一种治疗慢性肾炎的药物及其组合物

本发明涉及医药，特别是涉及一种治疗慢性肾炎的药物及其组合物。

背景技术：

1、慢性肾炎是一组多病因的慢性肾小球病变为主的肾小球疾病，但多数患者病因不明，与链球菌感染并无明确关系，据统计仅15％～20％从急性肾小球肾炎转变而至。此外，大部分慢性肾炎患者无急性肾炎病史，故目前较多学者认为慢性肾小球肾炎与急性肾炎之间无肯定的关联，它可能是由于各种细菌、病毒或原虫等感染通过免疫机制、炎症介质因子及非免疫机制等引起的疾病，近年来，由于免疫荧光技术及电子显微镜的应用，现代医学对慢性肾炎的免疫发病机理、病理形态及功能改变都进行了系统而深入的研究，但在治疗方面，尚缺乏特效药物。

2、鲁索替尼((r)-3-环戊基-3-[4-(7h-吡格并[2,3-d]嘧啶-4-基)-1h-吡唑-1-基]丙腈)是一种口服jak1和jak2酪氨酸激酶抑制剂，用于中危或高危的原发性骨髓纤维化(primary myelofibrosis，pmf)(亦称为慢性特发性骨髓纤维化)、真性红细胞增多症继发的骨髓纤维化(myelofibrosis secondary to polycythemia vera，ppv-mf)或原发性血小板增多症继发的骨髓纤维化(myelofibrosis secondary to primary thrombocytosis，pet-mf)的成年患者，可以治疗与上述疾病相关的脾肿大或其他症状。

3、迄今为止，尚未见鲁索替尼及其药学上可以接受的盐与慢性肾炎的相关性报道。

技术实现思路

1、本发明的目的是提供一种治疗慢性肾炎的药物及其组合物，以解决上述现有技术存在的问题，(r)-3-环戊基-3-[4-(7h-吡格并[2,3-d]嘧啶-4-基)-1h-吡唑-1-基]丙腈和其药学上可接受的盐可以有效降低尿蛋白的含量，提高血液中bun(血尿素氮)、cre(肌酐)以及cho(总胆固醇)的含量，对慢性肾病机油较好的疗效。

2、为实现上述目的，本发明提供了如下方案：

3、本发明的技术方案之一：(r)-3-环戊基-3-[4-(7h-吡格并[2,3-d]嘧啶-4-基)-1h-吡唑-1-基]丙腈或其药学上可接受的盐在制备预防或治疗慢性肾炎药物中的应用。

4、进一步地，所述的药学上可接受的盐，包括药学上可接受的有机盐或无机盐；所述有机盐包括磺酸盐、羧酸盐、氨基酸盐以及脂肪酸盐；所述无机盐包括盐酸盐、溴酸盐、碘酸盐、硫酸盐、硫酸氢盐、磷酸盐、磷酸氢盐、磷酸二氢盐或硝酸盐。

5、本发明的技术方案之二：一种治疗慢性肾炎的药物组合物，包括以下任意一种组合方式：

6、(1)(r)-3-环戊基-3-[4-(7h-吡格并[2,3-d]嘧啶-4-基)-1h-吡唑-1-基]丙腈与任意一种天然提取物的组合；

7、(2)(r)-3-环戊基-3-[4-(7h-吡格并[2,3-d]嘧啶-4-基)-1h-吡唑-1-基]丙腈药学上可接受的盐与任意一种天然提取物的组合；

8、所述天然提取物包括槲皮素、香豆素6、儿茶素、水飞蓟素、积雪草酸、β-烟酰胺单核苷酸、葛根素和黄蜀葵花提取物。

9、进一步地，还包括药学上可接受的辅料。

10、更进一步地，通过以下途径治疗肾病：

11、(1)降低尿蛋白的含量；

12、(2)提高血液中血尿素氮水平；

13、(3)提高血液中肌酐水平；

14、(4)提高血液中总胆固醇含量。

15、更进一步地，所述慢性肾病包括由出生缺陷、遗传因素、肥胖、糖尿病、高血压、免疫系统疾病或衰老诱发的肾病。

16、出生缺陷：早产、低出生体重往往肾脏发育不全。

17、遗传因素：引起肾钙质沉着或囊性病变，降低上皮完整性，代谢物或糖蛋白异常。

18、肥胖，糖尿病：糖尿病是ckd的首要病因，高血糖可激活钠/葡萄糖协同转运蛋白2(sglt2)，促进近端肾小管钠重吸收，继而抑制管球反馈并激活ras系统，最终导致入球小动脉舒张，出球小动脉收缩，增加gfr。

19、高血压：导致进行性微血管损伤和损失，积极控制血压可以降低心血管事件甚至死亡的风险。

20、与免疫系统有关的疾病(例如肾小球肾炎，系统性狼疮)。

21、衰老：衰老不仅可引起的肾单位丢失，还与足细胞减少相关。

22、本发明公开了以下技术效果：

23、本发明中的鲁索替尼可以显著降低肾病大鼠尿蛋白、血清bun、cre含量及脾指数，具有降低血清cho水平的趋势，对多柔比星诱导的大鼠肾病具有较好的疗效，同时鲁索替尼或其药学上可接受的盐与槲皮素、香豆素6、儿茶素、水飞蓟素、积雪草酸、β-烟酰胺单核苷酸、葛根素和黄蜀葵花提取物具有协同增效的作用，对肾病具有较好的疗效。

技术特征：

1.(r)-3-环戊基-3-[4-(7h-吡格并[2,3-d]嘧啶-4-基)-1h-吡唑-1-基]丙腈或其药学上可接受的盐在制备预防或治疗慢性肾炎药物中的应用。

2.根据权利要求1的应用，其特征在于，所述的药学上可接受的盐，包括药学上可接受的有机盐或无机盐；所述有机盐包括磺酸盐、羧酸盐、氨基酸盐以及脂肪酸盐；所述无机盐包括盐酸盐、溴酸盐、碘酸盐、硫酸盐、硫酸氢盐、磷酸盐、磷酸氢盐、磷酸二氢盐或硝酸盐。

3.一种治疗慢性肾炎的药物组合物，其特征在于，包括以下任意一种组合方式：

4.根据权利要求3所述的药物组合物，其特征在于，还包括药学上可接受的辅料。

技术总结
本发明属于医药技术领域，公开了一种治疗慢性肾炎的药物及其组合物。(R)‑3‑环戊基‑3‑[4‑(7H‑吡格并[2,3‑d]嘧啶‑4‑基)‑1H‑吡唑‑1‑基]丙腈(鲁索替尼)可以显著降低肾病大鼠尿蛋白、血清BUN、CRE含量及脾指数，具有降低血清CHO水平的趋势，对多柔比星诱导的大鼠肾病具有较好的疗效，同时鲁索替尼或其药学上可接受的盐与槲皮素、香豆素6、儿茶素、水飞蓟素、积雪草酸、β‑烟酰胺单核苷酸、葛根素和黄蜀葵花提取物具有协同增效的作用，对肾病具有较好的疗效。

技术研发人员：郑稳生,李鹤,张秀立,张宇佳,谭晓川,孟雅,周楚楚,宋开超,张天乐
受保护的技术使用者：中国医学科学院药物研究所
技术研发日：
技术公布日：2024/1/15