技术特征：
1.一种非活性全细胞细菌在肿瘤治疗上的应用。2.根据权利要求1所述的应用，所述非活性全细胞细菌通过先对细菌进行培养扩增，然后通过各种方式将其灭活得到。3.根据权利要求2所述的应用，所述细菌的灭活方式选自高温和/或高压灭活、紫外线灭活、辐射灭活或化学剂如甲醛、丙酮、酚灭活中的任意一种。4.根据权利要求1所述的应用，其特征在于，所述非活性全细胞细菌的细菌菌株属于别样杆菌细菌菌属(alistipes)，即，所述非活性全细胞细菌的细菌菌株的16s rdna序列与别样杆菌属(alistipes)的16s rdna序列具有至少85％，至少90％，至少95％，至少96％，至少97％，至少98％，至少99％，至少99.5％或100％的一致性。5.根据权利要求4所述的应用，其特征在于，所述非活性全细胞细菌的细菌菌株属于别样杆菌属(alistipes)的细菌，其为一个或多个属于别样杆菌属(alistipes)的细菌的菌株或菌株的组合。6.根据权利要求5所述的应用，其特征在于，所述非活性全细胞细菌的细菌菌种为芬氏别样杆菌(alistipes finegoldii)。7.根据权利要求6所述的应用，其特征在于，所述非活性全细胞细菌的细菌菌种为芬氏别样杆菌(alistipes finegoldii)，即其包含的16s rdna序列，其与芬氏别样杆菌(alistipes finegoldii)的16s rdna序列具有至少99％的一致性。8.根据权利要求7所述的应用，其特征在于，所述非活性全细胞细菌的细菌菌种芬氏别样杆菌(alistipes finegoldii)，其包含的16s rdna序列，与芬氏别样杆菌菌株dsm17242(alistipes finegoldii dsm17242)的16s rdna序列具有至少99.5％或100％的一致性。9.根据权利要求6或7所述的应用，其特征在于，所述非活性全细胞细菌的细菌菌种芬氏别样杆菌(alistipes finegoldii)为一个或多个芬氏别样杆菌(alistipes finegoldii)菌株的组合。10.根据权利要求6所述的应用，其特征在于，所述非活性全细胞细菌的细菌菌种芬氏别样杆菌(alistipes finegoldii)为亚分类菌株名称为：alistipes finegoldii dsm 17242、alistipes finegoldii d53t1_180928_d3、alistipes finegoldii 2789stdy5834947、alistipes finegoldii 1001713b170207_170306_h2、alistipes finegoldii dfi.2.31、alistipes finegoldii bioml-a1、alistipes finegoldii dfi.2.16、alistipes finegoldii dfi.2.10、alistipes finegoldii aa_0143、alistipes finegoldii 2789stdy5608890、alistipes finegoldii mgbc116453、alistipes finegoldii copd076、或alistipes finegoldii ubg195中的一个或几个的组合。11.根据权利要求7所述的应用，其特征在于，所述非活性全细胞细菌菌株为以下菌株的中的一个或几个的组合：保藏于德国dsm微生物和细胞培养物保藏中心，保藏号为dsm 17242的芬氏别样杆菌；保藏于日本jcm菌种保藏中心，保藏号为jcm16770的芬氏别样杆菌；保藏于韩国kctc菌种保藏中心，保藏号为kctc 15236的芬氏别样杆菌；保藏于芬兰赫尔辛基厌氧菌参考实验室，保藏号为ahn 2437的芬氏别样杆菌；保藏于瑞典ccug菌种保藏中心，保藏号为ccug46020的芬氏别样杆菌；保藏于法国cip菌种保藏中心，保藏号为cip107999的芬氏别样杆菌；
444、medi9447、pbf509、利瑞路单抗或其中任意几种的组合；优选地，其中所述阻断剂选自纳武利尤单抗、帕博利珠单抗、特瑞普利单抗、信迪利单抗、西米普利单抗或其中任意几种的组合。24.根据权利要求16所述的应用，其特征在于，所述免疫检查点抑制剂为作用于pd-1/pd-l1信号通路和/或pd-1/pd-l2信号通路的抑制剂。25.根据权利要求24所述的应用，其特征在于，所述pd-1/pd-l1信号通路或pd-1/pd-l2信号通路的抑制剂选自纳武利尤单抗、帕博利珠单抗、阿托珠单抗、阿特朱单抗、卡瑞珠丽单抗、替雷丽珠单抗、度伐利尤单抗、斯巴达珠单抗、阿维鲁单抗、信迪利单抗、特瑞普利单抗、西米普利单抗、mga012、mgd013、mgd019(pd-1/ctla-4双抗)、medi0680、pdr001、faz053或其中任意几种的组合。26.根据权利要求25所述的应用，其特征在于，所述pd-1/pd-l1信号通路或pd-1/pd-l2信号通路的抑制剂选自选自伊匹单抗、曲美木单抗、mgd019或其中任意几种的组合。27.根据权利要求16到26任一所述的应用，其特征在于，所述免疫检查点抑制剂为作用于pd-1/pd-l1信号通路和/或pd-1/pd-l2信号通路的抑制剂和/或作用于ctla-4/b7-1信号通路和/或ctla-4/b7-2信号通路的抑制剂。28.根据权利要求1所述的应用，其特征在于，在与所述非活性全细胞细菌的施用同时、分别或顺序进行免疫治疗，化学治疗或放射治疗。29.根据权利要求1所述的应用，其特征在于，所述应用的施用的对象是人类，所述人类是婴幼儿，儿童，青少年，成年人或老人。30.根据权利要求1所述的应用，其特征在于，其中所述应用施用的对象是非人类灵长类动物，所述非人类灵长类动物是哺乳动物。31.根据权利要求1所述的应用，其特征在于，将所述非活性全细胞细菌以细菌的105至10
12
个cfu之间，或以107至10
11
cfu之间、或108至10
11
cfu之间、或109至10
11
cfu之间、或10
10
至10
11
cfu之间的剂量施用，更优选地，以包含所述细菌的109至10
11
cfu之间的剂量施用。32.一种用于肿瘤治疗的试剂盒，其特征在于，其包含权利要求16、21到28中任一项所述的免疫检查点抑制剂的一种或多种，以及权利要求1到15中任一项所述的细菌，并且任选地包含容器；或由权利要求16、21到28中任一项所述的免疫检查点抑制剂的一种或多种，以及权利要求1到15中任一项所述的非活性全细胞细菌组成，并且任选地包含容器。33.一种非活性全细胞细菌，其特征在于，所述非活性全细胞细菌的菌株包含的16s rdna序列，与别样杆菌菌属(alistipes)的16s rdna序列具有至少85％，至少90％，至少95％，至少96％，至少97％，至少98％，至少99％，至少99.5％或100％的一致性。34.一种非活性全细胞细菌，其特征在于，所述非活性全细胞细菌的菌株包含的16s rdna序列，与芬氏别样杆菌菌种(alistipes finegoldii)的16s rdna序列具有至少99％的一致性。35.一种非活性全细胞细菌，其特征在于，所述非活性全细胞细菌的菌株包含的16s rdna序列，其16s rdna序列与以下菌株的中的任意一个的16s rdna序列具有至少99.5％或100％的一致性：保藏于德国dsm微生物和细胞培养物保藏中心，保藏号为dsm 17242的芬氏别样杆菌；
保藏于日本jcm菌种保藏中心，保藏号为jcm16770的芬氏别样杆菌；保藏于韩国kctc菌种保藏中心，保藏号为kctc 15236的芬氏别样杆菌；保藏于芬兰赫尔辛基厌氧菌参考实验室，保藏号为ahn 2437的芬氏别样杆菌；保藏于瑞典ccug菌种保藏中心，保藏号为ccug46020的芬氏别样杆菌；保藏于法国cip菌种保藏中心，保藏号为cip107999的芬氏别样杆菌；保藏于中国广东省微生物菌种保藏中心，保藏号为gdmcc 1.2324的芬氏别样杆菌。36.一种制剂，其特征在于，将有效量的用于治疗肿瘤的权利要求34到36中任一项所述的非活性全细胞细菌中的一种或多种的组合物，加入药学上可接受的载体和辅料制备成冻干粉，片剂、胶囊剂、颗粒剂或针剂；其中“药学上可接受的载体”是指对有机体不引起明显刺激性和不干扰所给予化合物的生物活性和性质的载体，其中“辅料”是指溶剂、稀释剂或其它赋形剂、分散剂、表面活性剂。37.一种组合物，其特征在于，其包含权利要求34到36中任一项的非活性全细胞细菌和药学上可接受的载体。38.一种组合物，其特征在于，其包含配制成用作药物的权利要求34到36中任一项的非活性全细胞细菌。39.一种组合物，其特征在于，其包含配制为用作医疗食品的权利要求34到36中任一项的非活性全细胞细菌。40.一种组合物，其特征在于，其包含两种或更多种权利要求34到36中任一项所述的非活性全细胞细菌的混合物，并且任选地还包含药学上可接受的载体。41.一种组合物，其特征在于，其包含有效量的用于肿瘤治疗的两种或更多种权利要求33到35中任一项所述的非活性全细胞细菌全细胞的混合物，并且还任选地包含药学上可接受的载体。42.一种组合物，其特征在于，其包含有效量的用于肿瘤治疗的两种或更多种权利要求33到35中任一项所述的非活性全细胞细菌全细胞的细菌成分、细菌衍生物、或细菌代谢产物中的一种或几种组合物，并且还任选地包含药学上可接受的载体。43.一种食品、饮料、食品补充剂、益生菌或保健食品，其包含权利要求33到35中任一项所述的非活性全细胞细菌，被配制成制剂用于肠内营养。44.一种食品、饮料、食品补充剂、益生菌或保健食品，其包含两种或更多种权利要求33到35中任一项所述的非活性全细胞细菌的混合物，被配制成制剂用于肠内营养。45.权利要求33到42中任一项细菌、制剂或组合物，其中所述非活性全细胞细菌或组合物被制备成冻干粉，片剂、胶囊剂、颗粒剂或针剂。46.权利要求33至44任一项所述的非活性全细胞细菌、制剂、组合物、食品、饮料、食品补充剂、益生菌或保健食品，其特征在于，其施用对象为人类。47.根据权利要求33至44中任一项所述的非活性全细胞细菌、制剂、组合物、食品、饮料、食品补充剂、益生菌或保健食品，其特征在于，其中所述人类是婴幼儿、儿童、青少年、成年人或老人。48.权利要求33至44中任一项所述的非活性全细胞细菌、组合物、食品、饮料、食品补充剂、益生菌或保健食品，施用于非人类灵长类动物，所述非人类灵长类动物是哺乳动物；鸟类；爬行动物；鱼；两栖动物；节肢动物或家畜动物。
49.权利要求33至44中任一项所述的非活性全细胞细菌、制剂、组合物、食品、饮料、食品补充剂、益生菌或保健食品，在肿瘤治疗中的应用。50.权利要求33至44中任一项所述的非活性全细胞细菌、制剂、组合物、食品、饮料、食品补充剂、益生菌或保健食品，包含有效量的所述细菌，在肿瘤治疗上中的应用。51.权利要求33至44中任一项所述的非活性全细胞细菌、制剂、组合物、食品、饮料、食品补充剂、益生菌或保健食品，包含有效量的所述非活性全细胞细菌，在肿瘤治疗中的应用，其特征在于，所述肿瘤治疗施用权利要求33至44中任一项所述的细菌、制剂、组合物、食品、饮料、食品补充剂、益生菌或保健食品。52.一种组合物，其包含用于治疗癌症的有效量的权利要求33到35中任一项非活性全细胞细菌或组合物，并且任选地还包含药学上可接受的载体。53.一种组合物，其包含有效量的用于治疗癌症的两种或更多种权利要求33到35中任一项非活性全细胞细菌或组合物，并且还任选地包含药学上可接受的载体。54.属于别样杆菌属(alistipes)的细菌的非活性全细胞细菌全细胞的细菌成分、细菌衍生物、或细菌代谢产物中的一种或几种在制备免疫检查点抑制剂治疗肿瘤的增效剂中的应用。
技术总结
本发明公开了一种非活性全细胞细菌在肿瘤治疗上的应用。本发明通过使用非活性全细胞别样杆菌的口服制剂，联合免疫检查点抑制剂，显著增强免疫检查点抑制剂对多种肿瘤的药效，增强抗肿瘤免疫功能，有利于提高癌症免疫治疗人群的响应率，扩大癌症免疫治疗(免疫治疗检查点抑制剂)的受益肿瘤患者人群，为治疗、减少、抑制或控制免疫检查点抑制剂难治性患者提供新的联合治疗方案和治疗药物。供新的联合治疗方案和治疗药物。供新的联合治疗方案和治疗药物。
技术研发人员：徐瑞华 赵霞
受保护的技术使用者：中山大学肿瘤防治中心（中山大学附属肿瘤医院、中山大学肿瘤研究所）
技术研发日：2022.02.16
技术公布日：2022/6/28