一种用于治疗新型冠状病毒含有利托那韦微丸的复方双层片剂的制作方法

1.本发明属于药物制剂技术领域，具体涉及一种用于治疗新型冠状病毒含有利托那韦微丸的复方双层片剂及其制备方法。


背景技术：

2.paxlovid是美国辉瑞公司研发的一款口服抗病毒药物，可降低新冠病毒在体内的繁殖能力。该药由小分子药物pf-07321332(nirmatrelvir)和利托那韦组成，pf-07321332是针对新冠病毒主蛋白酶的抑制剂，利托那韦则是抗病毒药增效剂，曾用于抗艾滋病病毒。
4.nirmatrelvir结构式：
[0005][0006]
化学名称：
[0007]
(1r,2s,5s)-n-((1s)-1-cyano-2-((3s)-2-oxopyrrolidin-3-yl)ethyl)-3-((2s)-3,3
‑ꢀ
dimethyl-2-(2,2,2-trifluoroacetamido)butanoyl)-6,6-dimethyl-3
‑ꢀ
azabicyclo[3.1.0]hexane-2-carboxamide]
[0008]
分子式：c
23h32
f3n5o4[0009]
分子量：499.54
[0010]
nirmatrelvir可作为立即释放的薄膜包膜片。每片含有150毫克nirmatrelvir，含有以下非活性成分：胶体二氧化硅、交联羧甲基纤维素钠、一水乳糖、微晶纤维素和富马酸硬脂酸钠。薄膜涂层中的成分如下：羟基丙基甲基纤维素、氧化铁红、聚乙二醇和二氧化钛。
[0011]
利托那韦结构式：
[0012][0013]
化学名称：
[0014]
10-hydroxy-2-methyl-5-(1-methylethyl)-1-[2-(1methylethyl)-4-[0015]
thiazolyl]-3,6-dioxo-8,11-bis(phenylmethyl)-2,4,7,12-tetraazatridecan-13-oic acid,5-thiazolylmethyl ester,[5s-(5r*,8r*,10r*,11r*)]
[0016]
分子式：c
37h48
n6o5s2[0017]
分子量：720.95
[0018]
利托那韦是一种薄膜包衣片。每片含有100mg利托那韦，其非活性成分如下：无水磷酸氢钙、胶体二氧化硅、共聚维酮、富马酸硬脂酸钠、司盘20、薄膜包衣预混剂。
[0019]
nirmatrelvir是一种薄膜包衣片。每片含有150mgnirmatrelvir，其非活性成分如下：微晶纤维素、乳糖、交联羧甲基纤维素钠、胶态二氧化硅、硬质富马酸钠、薄膜包衣预混剂。
[0020]
辉瑞制药paxlovid为nirmatrelvir和利托那韦组合包装。用法用量：每日两次，每次nirmatrelvir片2片和利托那韦片1片，5天一个疗程。
[0021]
组合包装药物服药需依照知道说明服用，且生产工艺繁琐，工序耗时较长，生产成本较高。


技术实现要素：

[0022]
本发明的目的在于制备一种用于治疗新型冠状病毒含有利托那韦微丸的复方双层片剂及其制备方法。该复方片剂，克服paxlovid组合包装用药的不方便性，增加药物携带及服用方便性。更符合临床用药选择，提高患者用药顺应性，同时更适应商业化生产，节约生产成本，缩短生产周期。
[0023]
具体而言，本发明的目的是通过如下方案实现的：
[0024]
本发明首先提供了一种用于治疗新型冠状病毒含有利托那韦微丸的复方双层片剂，该复方双层片剂包括利托那韦层和nirmatrelvir层，其中利托那韦层为微丸压片，复方双层片剂为双层包衣片剂，由利托那韦层物料和nirmatrelvir层物料进行双层压片、再包薄膜衣层制得。优选的，薄膜衣层增重1-3％。
[0025]
作为本发明的优选方案，所述利托那韦层中的微丸采用固体分散体的制备方式制粒，制备所得的颗粒进行包衣得到微丸。
[0026]
作为本发明的优选方案，所述固体分散体的制备方式为热熔挤出、溶剂蒸发、喷雾干燥其中一种。
[0027]
作为本发明的优选方案，固体分散体制备所得的颗粒中，利托那韦晶型为无定形。
[0028]
作为本发明的优选方案，固体分散体颗粒制备后进行颗粒包衣制备微丸，微丸粒径范围0.5～1.5mm。
[0029]
作为本发明的优选方案，颗粒包衣使用的包衣粉为胃溶型薄膜包衣预混剂。
[0030]
作为本发明的优选方案，所述利托那韦层的处方组成如下：
[0031][0032]
所述利托那韦层物料的制备方法包括如下步骤：
[0033]
(5)利托那韦与载体聚合物、表面活性剂、助滑剂混合均匀后，调整合适温度后进行热熔挤出制粒，得到固体分散体颗粒；
[0034]
(6)制粒后颗粒经粉碎后均匀粒径；
[0035]
(7)粉碎后颗粒进行包衣，制备微丸，其中包衣使用胃溶型包衣粉；
[0036]
(8)微丸与填充剂、润滑剂混合均匀后即得到利托那韦层物料。
[0037]
作为本发明的优选方案，所述nirmatrelvir层处方组成如下：
[0038][0039][0040]
所述nirmatrelvir层物料的制备方法包括如下步骤：
[0041]
(1)nirmatrelvir与填充剂1、填充剂2、部分崩解剂、部分润滑剂混合均匀后，进行干法制粒；
[0042]
(2)干法制粒后颗粒与剩余崩解剂和润滑剂混合均匀即得到nirmatrelvir 层物料。
[0043]
作为本发明的优选方案，所述的利托纳韦层载体聚合物为共聚维酮、聚乙烯吡咯烷酮、聚乙二醇中的一种或多种，表面活性剂为司盘20、十二烷基硫酸钠中的一种或多种，助滑剂为胶态二氧化硅、滑石粉中的一种或多种，填充剂为微晶纤维素、乳糖中的一种或多种，润滑剂为硬脂酸镁、硬脂酸锌、硬脂酸、硬脂酸钙中的一种或多种。
[0044]
作为本发明的优选方案，所述的nirmatrelvir层填充剂1中的一种微晶纤维素、玉米淀粉、糊精，填充剂2为乳糖、山梨醇、麦芽糖醇中的一种，崩解剂为交联羧甲基纤维素钠、低取代羟丙纤维素、交联聚维酮中的一种或多种，润滑剂为硬脂酸富马酸钠、硬脂酸镁、滑石粉中的一种或多种。
[0045]
本发明相对于现有技术而言，具有以下有益效果：
[0046]
本发明所提供的一种用于治疗新冠病毒2019-ncov(sars-cov-2)的含有利托那韦微丸的双层复方片剂，该片剂由利托那韦层、nirmatrelvir、薄膜衣层组成。薄膜衣层包覆在片芯表面，薄膜衣层增重1-3％，双层片芯依次为第一片层，第二片层。第一片层活性成分
为利托那韦，还包括载体聚合物、助滑剂、增溶剂、薄膜包衣预混剂、填充剂等药用辅料，该层主药与载体聚合物、助滑剂等制备固体分散体后需进行包衣制备微丸，微丸与填充剂、润滑剂混合后压片；第二片层为nirmatrelvir层，活性成分为nirmatrelvir，还包括填充剂、润滑剂、崩解剂等药用辅料。药品溶出趋势与辉瑞paxlovid一致，药品质量剂稳定性与辉瑞paxlovid基本一致。相较于paxlovid患者服药方便，用药顺应性好，且生产工艺较简单，生产成本较低。
[0047]
该复方片剂paxlovid对比经1个月的测试，该片剂在40相对湿度75％的环境下仍具有良好的稳定性。
[0048]
双层复方片剂经其中一层活性成分微丸化处理提高片剂稳定性，同时大量缩减辅料用量节约辅料成本，两种药剂组合复方制剂，缩短生产周期。复方一疗程用药仅需20片，相较于辉瑞paxlovid每疗程30片节约包装成本。复方片剂，适于工业大规模生产，生产过程可缩减辅料应用，缩短生产周期，降低生产成本。
具体实施方式
[0049]
下面结合具体实施方式对本发明做进一步阐述和说明。本发明中各个实施方式的技术特征在没有相互冲突的前提下，均可进行相应组合。
[0050]
实施例1：
[0051]
利托那韦层：
[0052][0053]
其制备方法为:
[0054]
(1)将处方量的利托那韦与处方量的共聚维酮、司盘20、胶态二氧化硅混合后加入热熔挤出机。热熔挤出温度100～120℃进行热熔挤出，制备固体分散体；
[0055]
(2)固体分散体经高效粉碎机粉碎后，控制粒径范围0.5～1mm；
[0056]
(3)粉碎后颗粒进行包衣，配制浓度15％的包衣液，将颗粒放入流化床制粒锅，预热，物料温度达40℃时，喷浆，控制物料温度约为40℃，包衣液流速为50g/min，在颗粒表面包覆胃溶型包衣膜。最终得到含有利托那韦得微丸。
[0057]
(4)将微丸与微晶纤维素、硬脂酸镁在混合机中混合均匀，即得总混后颗粒。
[0058]
需要说明的是，作为本实施例的可替换实现方式，所述载体聚合物共聚维酮还可替换为聚乙烯吡咯烷酮、聚乙二醇；所述助滑剂胶态二氧化硅还可替代为滑石粉；所述增溶剂司盘20还可替代为十二烷基硫酸钠；所述润滑剂硬脂酸镁还可替换为硬脂酸锌、硬脂酸、
硬脂酸钙；所述填充剂微晶纤维素还可替代为乳糖。上述替换技术方案与本实施例的技术效果并无明显差异。
[0059]
nirmatrelvir层总混颗粒:
[0060][0061]
其制备方法为
[0062]
(1)将处方量的nirmatrelvir与微晶纤维素、乳糖、内加交联羧甲基纤维素钠混合均匀后，进行干法制粒，制粒后18目筛网整粒；
[0063]
(2)将干法制粒后颗粒与外加交联羧甲基纤维素钠、硬脂酸富马酸钠混合均匀，即得总混后颗粒。
[0064]
需要说明的是，作为本实施例的可替换实现方式，所述填充剂1微晶纤维素可替换为玉米淀粉、糊精的一种；所述填充剂2乳糖可替换为山梨醇、麦芽糖醇中的一种；所述崩解剂的交联羧甲基纤维素钠还可替换为交联聚维酮、低取代羟丙纤维素的一种或多种；所述润滑剂硬脂酸富马酸钠还可替换为硬脂酸镁、滑石粉的一种或多种。上述替换技术方案与本实施例的技术效果并无明显差异。
[0065]
双层片制备工艺：
[0066]
(1)将利托那韦层颗粒加入双层压片机1号加料口，nirmatrelvir层总混后颗粒加入2号加料口，进行双层片压片；
[0067]
(2)配制浓度12％的包衣液(85f640098-cn)，将双层片素片放入包衣锅，预热，片床温度达40℃时，喷浆，控制片床温度40
±
3℃，包衣液流速为 30～80g/min，在素片表面包覆胃溶型包衣膜。最终得到复方双层包衣的片剂。
[0068]
实施例2：
[0069]
利托那韦层：
[0070][0071]
其制备方法为
[0072]
(1)将处方量的利托那韦与处方量的聚乙烯吡咯烷酮、十二烷基硫酸钠、滑石粉混合后加入热熔挤出机。热熔挤出温度100～120℃进行热熔挤出，制备固体分散体；
[0073]
(2)固体分散体经高效粉碎机粉碎后，控制粒径范围0.5～1mm；
[0074]
(3)粉碎后颗粒进行包衣，配制浓度15％的包衣液，将颗粒放入流化床制粒锅，预热，物料温度达40℃时，喷浆，控制物料温度约为40℃，包衣液流速为50g/min，在颗粒表面包覆胃溶型包衣膜。最终得到含有利托那韦得微丸。
[0075]
(4)将微丸与乳糖、硬脂酸在混合机中混合均匀，即得总混后颗粒。
[0076]
nirmatrelvir层总混颗粒：
[0077][0078]
其制备方法为：
[0079]
(1)将处方量的nirmatrelvir与微晶纤维素、乳糖、内加低取代羟丙纤维素混合均匀后，进行干法制粒，制粒后18目筛网整粒；
[0080]
(2)将干法制粒后颗粒与外加低取代羟丙纤维素、滑石粉混合均匀，即得总混后颗粒。
[0081]
需要说明的是，作为本实施例的可替换实现方式，所述填充剂1微晶纤维素可替换为玉米淀粉、糊精的一种；所述填充剂2乳糖可替换为山梨醇、麦芽糖醇中的一种；所述崩解剂的低取代羟丙纤维素还可替换为交联聚维酮、交联羧甲基纤维素钠的一种或多种；所述润滑剂滑石粉还可替换为硬脂酸镁、硬脂酸富马酸钠的一种或多种。上述替换技术方案与本实施例的技术效果并无明显差异。
[0082]
双层片制备工艺：
[0083]
(1)将利托那韦层颗粒加入双层压片机1号加料口，nirmatrelvir层总混后颗粒加入2号加料口，进行双层片压片；
[0084]
(2)配制浓度12％的包衣液(85f640098-cn)，将双层片素片放入包衣锅，预热，片床温度达40℃时，喷浆，控制片床温度40
±
3℃，包衣液流速为 30～80g/min，在素片表面包覆胃溶型包衣膜。最终得到复方双层包衣的片剂。
[0085]
实施例3：
[0086]
利托那韦层：
[0087][0088]
其制备方法为:
[0089]
(1)将处方量的利托那韦与处方量的共聚维酮、十二烷基硫酸钠、胶态二氧化硅混合后溶解于二氯甲烷中，流化床制粒机开启热风80℃，喷雾干燥制备颗粒；
[0090]
(2)喷雾干燥颗粒经提升干整粒机进行过筛，筛网孔径0.6mm；
[0091]
(3)整粒颗粒进行包衣，配制浓度15％的包衣液，将颗粒放入流化床制粒锅，预热，物料温度达40℃时，喷浆，控制物料温度约为40℃，包衣液流速为50g/min，在颗粒表面包覆胃溶型包衣膜。最终得到含有利托那韦得微丸。
[0092]
(4)将微丸与乳糖、硬脂酸在混合机中混合均匀，即得总混后颗粒。
[0093]
nirmatrelvir层总混颗粒：
[0094][0095]
其制备方法为:
[0096]
(1)将处方量的nirmatrelvir与玉米淀粉、山梨醇、内加交联羧甲基纤维素钠混合均匀后，进行干法制粒，制粒后18目筛网整粒；
[0097]
(2)将干法制粒后颗粒与外加交联羧甲基纤维素钠、硬脂酸镁混合均匀，即得总混后颗粒。
[0098]
需要说明的是，作为本实施例的可替换实现方式，所述填充剂1微晶纤维素可替换为玉米淀粉、糊精的一种；所述填充剂2乳糖可替换为山梨醇、麦芽糖醇中的一种；所述崩解剂的低取代羟丙纤维素还可替换为交联聚维酮、交联羧甲基纤维素钠的一种或多种；所述润滑剂硬脂酸富马酸钠还可替换为硬脂酸镁、滑石粉的一种或多种。上述替换技术方案与本实施例的技术效果并无明显差异。
[0099]
双层片制备工艺：
[0100]
(1)将利托那韦层颗粒加入双层压片机1号加料口，nirmatrelvir层总混后颗粒加入2号加料口，进行双层片压片；
[0101]
(2)配制浓度12％的包衣液(85f640098-cn)，将双层片素片放入包衣锅，预热，片床温度达40℃时，喷浆，控制片床温度40
±
3℃，包衣液流速为 30～80g/min，在素片表面包覆胃溶型包衣膜。最终得到复方双层包衣的片剂。
[0102]
以下为利用实施例1～3与辉瑞paxlovid组合包装片剂的溶出曲线和稳定性测试。
[0103]
实施例4：溶出检测
[0104]
测试样品的溶液配制方法为：按照溶出度与释放度测定法通则(《中国药典》通则0931第二法)，以纯化水900ml为溶出介质并加入溶出仪中。达到温度后，再将样品放入溶出介质中，并控制溶出仪转数每分钟75转。经5min、10min、 15min、30min、45min、60min时，取溶液适量，0.45μm滤膜滤过，取续滤液作为供试品，紫外检测溶出。
[0105]
结果如下表所示：
[0106][0107][0108]
实施例1～3与辉瑞paxlovid(nirmatrelvir片)溶出趋势一致，体内释放趋势相近。
[0109]
【溶出度】取本品，照溶出度测定法(中国药典2010年版二部附录x c 第二法)，以0.06mol/l聚氧乙烯10十二烷基醚溶液(取聚氧乙烯10十二烷基醚37.54g至900ml水中，加
热，搅拌至溶解完全后，放冷至室温，加水至 1000ml)900ml为溶出介质，转速为每分钟75转，依法操作，经120分钟时，取溶液10ml，滤过，取续滤液作为供试品溶液。另取利托那韦对照品适量，精密称定，用甲醇溶解并稀释制成每1ml中约含利托那韦1.1mg的溶液，摇匀，精密量取1ml，置10ml量瓶中，用溶出介质稀释至刻度，摇匀，作为对照品溶液。
[0110]
照高效液相色谱法(中国药典2010年版二部附录v d)测定。
[0111]
色谱条件与系统适用性试验用十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂(nucleosil 100-5c18，5μm，150
×
4.6mm或与之相当的色谱柱)，以0.03mol/l磷酸二氢钾溶液-乙腈(45：55，用磷酸调节ph值至4.0
±
0.1)为流动相；柱温25℃,检测波长215nm；流速1.5ml/min。对照品溶液重复测定6次，利托那韦峰面积的相对标准偏差应不大于2.0％，利托那韦峰的拖尾因子应为0.9～1.5。
[0112]
测定法精密量取对照品溶液和供试品溶液各25μl，分别注入液相色谱仪，记录色谱图，
[0113]
按外标法以峰面积计算每片的溶出量，限度为标示量的80％，应符合规定。
[0114]
样品来源溶出度rsdpaxlovid(利托那韦片)94.65.7实施例192.36.1实施例294.93.2实施例396.76.9
[0115]
溶出曲线检测数据对比：
[0116][0117][0118]
从上述的实验结果中可知，本发明实施例1～3制备的复方片剂在水介质中溶出曲线与辉瑞paxlovid(nirmatrelvir片)趋势一致，溶出释放相近，体内左右相近。基本能保证药物快速、完全释放溶出。利托那韦片作为nirmatrelvir 片疗效促进剂，实施例1中利托那
韦溶出度与辉瑞paxlovid(nirmatrelvir片) 溶出度一致，溶出曲线一致，体外释放效果一致。
[0119]
实施例5：样品稳定性数据对比：
[0120]
降解产物照高效液相色谱法(中国药典2010年版二部附录v d)测定。
[0121]
色谱条件与系统适用性试验：用丁烷基硅烷键合硅胶为填充剂(ymc packc4,3μm，150
×
4.6mm或与之相当的色谱柱)；以磷酸盐缓冲液(将0.056mol/l 磷酸二氢钾溶液与0.003mol/l磷酸氢二钾溶液等量混合，摇匀)-乙腈-四氢呋喃-丁醇(690：180：80：50，用1mol/l磷酸溶液或1mol/l氢氧化钾溶液调节 ph值至6.3
±
0.1)为液动相a；以0.03mol/l磷酸氢二钾溶液-乙腈-四氢呋喃-丁醇(490：300：130：80)为流动相b，按下表中程序进行梯度洗脱，流速为 1.0ml/min，柱温60℃，检测波长为240nm。称取定位用利托那韦混合杂质对照品适量，用混合溶液1(乙腈-丁醇-0.03mol/l磷酸氢二钾溶液-水(65：15：10： 10))溶解并稀释制成每1ml中约含1mg的溶液，取该溶液适量与等量的混合溶液2(0.03mol/l磷酸氢二钾溶液-乙腈-丁醇(80：15：5))混合，摇匀。取定位用利托那韦混合杂质对照品溶液50μl注入液相色谱仪，调整色谱系统，使氧化杂质峰与酸水解产物峰之间的分离度不小于0.7；利托那韦对照品溶液重复测定6次，利托那韦峰面积的相对标准偏差应不大于5.0％；按利托那韦峰计算，理论板数应不低于5000，托尾因为应为0.8～1.2。
[0122]
时间(分钟)流动相a(％)流动相b(％)010008010008201001080100
[0123]
测定法精密量取含量测定项下离心处理后的上清液5ml，置10ml量瓶中，用混合溶液2稀释至刻度，摇匀，作为供试品溶液。取利托那韦对照品适量，精密称定，用混合溶液3(0.03mol/l磷酸二氢钾溶液-乙腈(1：1))溶解并稀释制成每1ml中约含利托那韦0.5mg的溶液，精密量取1ml，置200ml量瓶中，用混合溶液2稀释至刻度，摇匀，作为对照品溶液。精密量取1ml，置10ml量瓶中，用混合溶液2稀释至刻度，摇匀，作为灵敏度试验溶液。取灵敏度试验溶液50μl，注入液相色谱仪，确保利托那韦峰可以被准确积分，再精密量取供试品溶液和对照品溶液各50μl，分别注入液相色谱仪，记录色谱图至80分钟。供试品溶液色谱图中如有杂质峰，参考下表给出的相对保留时间及所附参考图进行色谱峰定位，扣除相对保留时间0.11(对应于单酰基缬氨酸峰)以前的溶剂峰及利托那韦生产杂质峰，各杂质峰的峰面积按下表除以校正因子，以对照品溶液中利托那韦的峰面积作为对照计算，各降解产物均应符合下表规定。
[0124][0125]
结果如下表所示：
[0126][0127][0128]
nirmatrelvir稳定性汇总数据见下表：
[0129][0130]
从上述的实验结果中可知，本发明实施例1制备的复方片剂稳定性复核药典符合规定，与paxlovid组合包装中各单方药物比较稳定性基本一致，且优于 paxlovid，说明本发明实施实例能保证药物溶出与paxlovid一致，又可保证药物稳定性。
[0131]
实施例6：样品制备成本对比：
[0132]
物料成本对比：
[0133][0134]
生产成本对比：
[0135][0136][0137]
从上述的对比结果中可知，本发明实施例1～3制备的复方片剂成本与 paxlovid组合包装相比辅料、包材成本大幅度缩减。生产工序更简单，质控检测更少，商业化大生产可降低成本，提高生产效率。
[0138]
以上所述实施例仅表达了本发明的几种实施方式，其描述较为具体和详细，但并不能因此而理解为对本发明专利范围的限制。应当指出的是，对于本领域的普通技术人员来说，在不脱离本发明构思的前提下，还可以做出若干变形和改进，这些都属于本发明的保护范围。因此，本发明的保护范围应以所附权利要求为准。