1.本发明涉及生物制药领域，特别是涉及一种含虾青素纳米粒子咀嚼片及制备方法。
背景技术：
2.虾青素是一种酮式类胡萝卜素，化学名为3,3
′‑
二羟基-4,4
′‑
二酮基-β,β
′‑
胡萝卜素，红色固体粉末，具脂溶性，不溶于水，可溶于有机溶剂。近年的研究表明，虾青素具有抗氧化、抗衰老、抗肿瘤和增强免疫力等许多重要的生理和生物学功能，更因其具有突出的抗氧化能力而备受关注，抗氧化能力是β-胡萝卜素的10倍、葡萄籽的17倍、硫辛酸的75倍、叶黄素的200倍、维生素e的1000倍。人体衰老是机体内自由基生成和抗氧化失衡引起的细胞变性坏死或是凋亡，细胞功能丧失，最后出现整个机体的衰老。因此大家对于抗衰老的研究都是从抗氧化着手，多年来对于有抗氧化功效的成分的研究从未停止过。经过坚持不懈的研究，抗氧化的成分一直都在进步：第一代抗氧化的成分是维生素类；第二代抗氧化是β-胡萝卜素、辅酶q10、sod之类；第三代抗氧化是花青素、葡萄籽、蓝莓提取物、绿茶素、硫辛酸、番茄红素之类；第四代抗氧化成分主要是天然虾青素、白藜芦醇等。
3.虾青素为结晶态，易溶于二氯甲烷，基本上不溶于水，在油脂中溶解度也极小，但二氯甲烷是为2a类致癌物，另据毛昕宇的硕士论文《虾青素微纳米载体的制备与评价》，虾青素在油脂中的溶解度也不超过0.03μg/ml，例如在橄榄油中的溶解度为0.0291
±
0.0033μg/ml，按虾青素国家推荐食用量服用量12mg计算，需要4000l橄榄油来溶解，这极大地限制了虾青素的生物利用度。
4.在常规的虾青素咀嚼片加工工艺中，一般是将虾青素晶体粉末与辅料混合，辅料包括但不限于糊精、淀粉、蔗糖或其它糖醇类，助流剂二氧化硅，脱模剂硬脂酸镁，粘合剂纤维素衍生物、聚维酮、淀粉衍生物等，必要时加入其它维生素或植物提取物，经片剂压制工艺后制成。
5.这些虾青素咀嚼片加工工艺所得到的产品由于虾青素是以晶体状态存在，水溶性极差，在人体中生物利用度很差，因此，非常有必要找到一种有效的方法提高虾青素在人体中生物利用度。
6.纳米技术近年来在医学领域被广泛应用，可以显著增加口服药物的吸收及生物利用度，提高药效。当药物粒径达到纳米级时，由于量子尺寸效应和表面效应的作用，纳米粒子呈现出新的物理化学与生物学特性，从而改善药物的生物活性与生物利用度。
技术实现要素：
7.本发明针对现有技术的缺陷，提供了一种含虾青素纳米粒子咀嚼片及制备方法，先在水中分散虾青素粉末，然后采用高速胶体磨将虾青素的水分散液粉碎至10
µ
m左右，然后经200目滤网过滤，滤液经均质机高压均质再加入可生物降解有机高分子作为软质载体，制备粒径为300nm左右的虾青素纳米粒子乳液，最后喷雾干燥得到虾青素纳米粒子干粉，干
粉与填充剂进行混合，经造粒后压片得到产品。
8.本发明是通过如下技术方案实现的：一种含虾青素纳米粒子咀嚼片，包括以下以重量分数计的原料：虾青素0.4份，辛烯基琥珀酸可得然胶酯0.2～0.4份，蔗糖脂肪酸酯0.008～0.016份，羟丙纤维素50份，麦芽糊精45.784～45.992份，微晶纤维素1份，乙基麦芽酚0.1份，硬脂酸镁0.2份，甜味剂2.1份。
9.所述甜味剂包括白砂糖和阿斯巴甜。
10.所述白砂糖为2份，阿斯巴甜为0.1份。
11.一种含虾青素纳米粒子咀嚼片的制备方法，包括以下步骤：步骤ⅰ,在配料罐中加入纯净水，开启搅拌，然后将虾青素投入配料罐中，继续搅拌并开启高速胶体磨对水中的虾青素进行粉碎；步骤ⅱ，将步骤ⅰ得到的物料过200筛，经均质机进行第一次均质后将蔗糖脂肪酸酯和份辛烯基琥珀酸可得然胶酯加入配料罐中，进行剪切分散乳化，最后再经均质机进行第二次均质，得乳化液；步骤ⅲ，将麦芽糊精加入步骤ⅱ中的乳液中，混合均匀，然后喷雾干燥制得固体粉末；步骤ⅳ，将步骤ⅲ中的固体粉末与份羟丙纤维素份麦芽糊精、微晶纤维素、乙基麦芽酚、硬脂酸镁、甜味剂混合均匀，然后经造粒、压片得成品。
12.所述步骤ⅰ利用高速胶体磨进行粉碎的过程中，控制物料温度为25℃。
13.所述步骤ⅱ中需要控制物料温度在25℃。
14.所述第一次均质时均质压力为130mpa，并至少连续均质8次。
15.所述第二次均质时均质压力为120mpa，并连续均质4次。
16.所述步骤1中加入纯净水的量按重量份计至少为虾青素的25倍。
17.本发明具有以下技术效果：本发明完全以水为介质，首先采用高速胶体磨将虾青素的水分散液粉碎至10
µ
m左右，然后再采用超高压均质的技术手段将虾青素的粒径降低到300nm左右，但是纳米颗粒由于粒度小，表面原子比例大，比表面积大，表面能大，处于能量不稳定状态，因而很容易凝并、团聚，形成二次粒子，使粒子粒径变大,使得虾青素晶体在水中很不稳定，极易发生团聚现象,因此加入表面活性剂和纳米载体——辛烯基琥珀酸可得然胶酯，使得纳米颗粒状态更加稳定；整个生产过程不使用任何有机溶剂，不仅加工成本低，而且绿色环保。
18.本发明制备的虾青素纳米粒子乳液浓度高，解决了由于虾青素在溶剂中溶解度极低的加工难题。
19.本发明生产的咀嚼片中虾青素纳米粒子的粒径为300nm左右，有利于提高虾青素的生物利用度。
具体实施方式
20.利用以上原料制备含虾青素纳米粒子咀嚼片的方法包括以下步骤：首先将虾青素分散在水中，用高速胶体磨进行超细粉碎，进而用高压均质机将虾青素粉碎至300nm左右，然后加入表面活性剂和纳米粒子载体对虾青素微粒进行包埋，再加入适量麦芽糊精，通过喷雾干燥得到富含虾青素纳米粒子的固体粉末，最后与其他辅料混
合，经造粒、压片得到含虾青素纳米粒子咀嚼片。
21.本发明中的辛烯基琥珀酸可得然胶酯是用辛烯基琥珀酸酐修饰可得然胶制得。可得然胶是以β-1，3糖苷键构成的水不溶性葡聚糖，其悬浊液加热后既能形成硬而有弹性的热不可逆性凝胶又能形成热可逆性凝胶。可得然胶具有极强的包油性，将3％可得然胶与各种浓度的玉米油混合液均质并在95℃，10min加热后，随含油量的增加，形成不可逆性凝胶的凝胶强度和脱水率均降低。当含油量达到24％时，凝胶在生成过程和生成后仍不发生油分离，将含油凝胶夹在两板间压榨，仅能除去部分水分，油仍然残留在干燥物中，含量可达85%。可得然胶加热形成的凝胶无法稀释，这极大地限制了其应用范围。本发明中采用辛烯基琥珀酸酐修饰可得然胶（取代度为0.015左右）后，形成的辛烯基琥珀酸可得然胶酯在高温下不会形成凝胶，并且仍具有很强的包油性。以辛烯基琥珀酸可得然胶酯为载体，以虾青素为芯材，在一定条件下可以制备成纳米粒子，粒径在300纳米左右，可以提高虾青素的生物利用度。
22.下面通过具体实施例对本发明的技术方案进行详细说明。
23.以下实施例中超高压纳米均质机型号为jzh2000-180，上海锦竹机械设备有限公司；蔗糖脂肪酸酯的hlb值为15；激光粒度分析仪购自英国马尔文仪器有限公司。
24.以下实施例中使用的辛烯基琥珀酸可得然胶酯的制备方法为：取100kg可得然胶，放入双锥干燥混合机中，取占可得然胶干重7%的辛烯基琥珀酸酐用10千克无水乙醇进行稀释后喷入可得然胶中；混合均匀,回收无水乙醇，待无水乙醇含量低于0.2%后，加入占可得然胶干重5%的无水碳酸钠，喷入适量的水使可得然胶的含水量达到25%，加热至60℃反应8h。反应产物用乙醇洗涤3次后50℃烘干，过80目筛得到辛烯基琥珀酸可得然胶酯，取代度为0.015左右。
25.实施例一本实施例的含虾青素纳米粒子咀嚼片，包括以下以重量分数计的原料：虾青素：0.4份，辛烯基琥珀酸可得然胶酯：0.2份，蔗糖脂肪酸酯:0.008份，羟丙纤维素：50份，麦芽糊精：45.992份，白砂糖：2份，微晶纤维素：1份，乙基麦芽酚：0.1份，硬脂酸镁：0.2份，阿斯巴甜：0.1份。
26.步骤ⅰ,在配料罐中加30份的纯净水，开启搅拌，称取0.4份的虾青素投入配料罐中，继续搅拌并开启高速胶体磨对水中的虾青素进行超细粉碎，期间控制物料温度为25℃。
27.步骤ⅱ，将步骤ⅰ中粉碎的物料经过200目滤网过滤，滤液经过均质机在130mpa下均质，均质至少8次后停止均质，然后将0.008份蔗糖脂肪酸酯和0.2份辛烯基琥珀酸可得然胶酯加入配料罐中，进行剪切分散乳化1h，最后再经过120mpa高压均质4次，得乳化液；期间物料温度控制在25℃，乳液经激光粒度分析仪测定粒子粒径为297nm。
28.步骤ⅲ，将9.392份的麦芽糊精加入步骤ⅱ中的虾青素纳米乳液中，混合均匀，然后喷雾干燥制得富含虾青素纳米粒子的固体粉末，其中虾青素含量为4wt%；步骤ⅳ，将步骤ⅲ中的富含虾青素纳米粒子的固体粉末与50份羟丙纤维素、36.616份麦芽糊精、2份白砂糖、1份微晶纤维素、0.1份乙基麦芽酚、0.2份硬脂酸镁和0.1份阿斯巴甜混合均匀，经过造粒、压片得到含虾青素纳米粒子咀嚼片。造粒后进行压片，可以获得更好的压片效果。
29.实施例二
本实施例的含虾青素纳米粒子咀嚼片，包括以下以重量分数计的原料：虾青素：0.4份，辛烯基琥珀酸可得然胶酯：0.3份，蔗糖脂肪酸酯:0.012份，羟丙纤维素：50份，麦芽糊精：45.888份，白砂糖：2份，微晶纤维素：1份，乙基麦芽酚：0.1份，硬脂酸镁：0.2份，阿斯巴甜：0.1份。
30.步骤ⅰ,在配料罐中加20份的纯净水，开启搅拌，称取0.4份的虾青素投入配料罐中，继续搅拌并开启高速胶体磨对水中的虾青素进行超细粉碎，期间控制物料温度为25℃。
31.步骤ⅱ，将步骤ⅰ中粉碎的物料经过200目滤网过滤，滤液经过均质机在130mpa下均质，均质至少8次后停止均质，然后将0.012份蔗糖脂肪酸酯和0.3份辛烯基琥珀酸可得然胶酯加入配料罐中，进行剪切分散乳化1h，最后再经过120mpa高压均质4次，得乳化液；期间物料温度控制在25℃，乳液经激光粒度分析仪测定粒子粒径为305nm。
32.步骤ⅲ，将6.288份的麦芽糊精加入步骤ⅱ中的虾青素纳米乳液中，混合均匀，然后喷雾干燥制得富含虾青素纳米粒子的固体粉末，其中虾青素含量为5.7wt%；步骤ⅳ，将步骤ⅲ中的富含虾青素纳米粒子的固体粉末与50份羟丙纤维素、39.6份麦芽糊精、2份白砂糖、1份微晶纤维素、0.1份乙基麦芽酚、0.2份硬脂酸镁和0.1份阿斯巴甜混合均匀，经过造粒、压片得到含虾青素纳米粒子咀嚼片。造粒后进行压片，可以获得更好的压片效果。
33.实施例三本实施例的含虾青素纳米粒子咀嚼片，包括以下以重量分数计的原料：虾青素：0.4份，辛烯基琥珀酸可得然胶酯：0.4份，蔗糖脂肪酸酯:0.016份，羟丙纤维素：50份，麦芽糊精：45.784份，白砂糖：2份，微晶纤维素：1份，乙基麦芽酚：0.1份，硬脂酸镁：0.2份，阿斯巴甜：0.1份。
34.步骤ⅰ,在配料罐中加10份的纯净水，开启搅拌，称取0.4份的虾青素投入配料罐中，继续搅拌并开启高速胶体磨对水中的虾青素进行超细粉碎，期间控制物料温度为25℃；步骤ⅱ，将步骤ⅰ中粉碎的物料经过200目滤网过滤，滤液经均质机在130mpa下均质至少8次后停止均质，然后加入将0.016份蔗糖脂肪酸酯和0.4份辛烯基琥珀酸可得然胶酯加入配料罐中，进行剪切分散乳化1h，最后再经均质机在120mpa下高压均质4次，得乳化液；期间物料温度控制在25℃，乳液经激光粒度分析仪测定粒子粒径为311nm。
35.步骤ⅲ，将1.684份的麦芽糊精加入步骤ⅱ中的虾青素纳米乳液中，混合均匀，然后喷雾干燥制得富含虾青素纳米粒子的固体粉末，其中虾青素含量为16wt%；步骤ⅳ，将步骤ⅲ中的富含虾青素纳米粒子的固体粉末与50份羟丙纤维素、44.1份麦芽糊精、2份白砂糖、1份微晶纤维素、0.1份乙基麦芽酚、0.2份硬脂酸镁和0.1份阿斯巴甜混合均匀，经过造粒、压片得到含虾青素纳米粒子咀嚼片。造粒后进行压片，可以获得更好的压片效果。
36.含虾青素纳米粒子咀嚼片溶解后粒径测定数据。
37.取1片咀嚼片在研钵中捣碎并研磨，然后将粉末加入100ml纯净水中，磁力搅拌溶解15min。用离心机以3000rpm的转速下离心10min，上清液经激光粒度分析仪测定粒子粒径为327nm。