一种用于经鼻给药的格列本脲的药物组合物及其制备方法与流程

本发明涉及药物组合物领域，具体而言，涉及一种用于经鼻给药的格列本脲的药物组合物及其制备方法。

背景技术：

1、格列本脲，又名优降糖、达安疗、达安宁，化学名为n-(2-(4-((((环己氨基)羰基)氨基)磺酰基)苯基)乙基)-2-甲氧基-5-氯苯甲酰胺，是一种磺酰脲类降糖药，通过抑制胰岛细胞的atp 敏感钾通道，使细胞膜去极化、打开压敏钙离子通道，导致细胞内的钙离子渗透到胰岛细胞，刺激胰岛素的释放。

2、脑卒中，俗称中风，一种急性脑血管疾病，是由于脑部血管突然破裂或因血管阻塞导致血液不能流入大脑而引起脑组织损伤的一组疾病，分为缺血性卒中和出血性卒中。其中，缺血性脑卒中占到脑卒中的80％以上。目前对于脑卒中的药物治疗主要通过溶栓，但是具有严格的时间限制。

3、近些年研究发现，sur1-trpm4和sur1-kir6.2(katp)两条通路在脑卒中、脑挫伤等动物模型中的表达均有上调，格列本脲能够通过靶向抑制这两条通路，从而对脑内神经细胞产生保护与修复作用，有效减轻脑水肿。

4、目前，biogen公司正在研究通过静脉滴注的方式治疗脑卒中。但是，格列本脲具有较强的降血糖的作用，在通过静注的方式治疗脑卒中的过程中，外周血中格列本脲含量升高极容易引起低血糖的严重不良反应，因此需长时间低流速滴注来将血药浓度控制在较低水平，总的给药剂量和血药浓度均显著小于在糖尿病人中对应的剂量和浓度；同时由于血脑屏障的存在，药物很难透过血脑屏障进入脑内，靶器官中药物浓度更低，以上原因均导致静脉给药方式下格列本脲远未达到治疗卒中的最佳药效浓度，并且静脉长期滴注的方式患者依从性也较差。因此，提高格列本脲脑靶向性，实现药物脑内浓度增加的同时不显著增加血药浓度和低血糖风险，将具有显著的临床价值。

5、近年来随着对经鼻给药的不断研究，发现部分药物可以通过此给药途径绕过血脑屏障 (blood brain barrier，bbb)直接进入中枢神经(central nervous system，cns)，具有良好的脑靶向性，并且该途径还具有生物利度较高、损伤性小、使用方便、避免肝脏首过效应、药物吸收迅速等优点。王矩等上海交通大学的研究团队发现经鼻给予格列本脲可以到达脑部，并在脑损伤模型中表现出一定的神经保护作用，但对于鼻腔给予格列本脲是否可以提高脑靶向未作研究，同时该文章中采用的是dmso溶解格列本脲，并不是一种可行的制剂处方。

6、因此，开发一种格列本脲药物组合物，采用经鼻给药能显著提高格列本脲的脑靶向性，在不增加其低血糖不良反应的同时达到更高的脑内浓度，将会有着显著的临床价值。

技术实现思路

1、针对目前格列本脲的透脑率差，口服和静脉注射给药后药物需要通过血脑屏障才能入脑，从而导致脑内药物浓度低且外周循环系统中的格列本脲易引起严重低血糖的副作用的技术问题，本发明提供了一种用于经鼻给药的格列本脲的药物组合物及其制备方法。

2、一方面，本发明涉及一种用于经鼻给药的格列本脲的药物组合物，包含格列本脲、稳定剂、黏膜粘附剂、溶剂。

3、在一些实施方案中，所述的药物组合物，以重量份数计，包含格列本脲0.01-15份、稳定剂0.01-10份、黏膜粘附剂0.01-5份、溶剂10-1000份。

4、在一些实施方案中，以重量份数计，所述的药物组合物中，格列本脲含量为0.01-10份。

5、在一些实施方案中，以重量份数计，所述的药物组合物中，格列本脲含量为0.03-5份。

6、在一些实施方案中，所述的稳定剂选自羟丙甲纤维素、羟乙基纤维素、羟丙纤维素、甲基纤维素、聚乙烯吡咯烷酮、泊洛沙姆、聚氧乙烯山梨醇脂肪酸酯、聚氧乙烯脱水山梨醇脂肪酸酯、聚乙二醇、聚乙二醇(15)-羟基硬脂酸酯、尤特奇中的一种或几种。

7、在一些实施方案中，所述的稳定剂选自羟丙甲纤维素、羟乙基纤维素、羟丙纤维素、聚乙烯吡咯烷酮、泊洛沙姆、聚乙二醇中的一种或几种。

8、在一些实施方案中，所述的稳定剂选自羟丙甲纤维素、聚乙二醇、聚乙烯吡咯烷酮、泊洛沙姆中的一种或几种。

9、在一些实施方案中，所述的稳定剂为羟丙甲纤维素和泊洛沙姆的组合。

10、在一些实施方案中，以重量份数计，所述的药物组合物中，所述的稳定剂含量为0.3-6 份。

11、在一些实施方案中，以重量份数计，所述的药物组合物中，所述的稳定剂含量为0.5-5 份。

12、在一些实施方案中，所述的黏膜粘附剂选自壳聚糖或其盐类、果胶、海藻酸盐、结冷胶中的一种或几种。

13、在一些实施方案中，所述的黏膜粘附剂选自壳聚糖、盐酸壳聚糖、结冷胶中的一种或几种。

14、在一些实施方案中，所述的黏膜粘附剂选自壳聚糖或盐酸壳聚糖。

15、在一些实施方案中，以重量份数计，所述的药物组合物中，所述的黏膜粘附剂含量为 0.03-2份。

16、在一些实施方案中，以重量份数计，所述的药物组合物中，所述的黏膜粘附剂含量为 0.05-1.5份。

17、在一些实施方案中，所述的溶剂是水。

18、在一些实施方案中，以重量份数计，所述的药物组合物中，所述的溶剂含量为20-500份。

19、在一些实施方案中，以重量份数计，所述的药物组合物中，所述的溶剂含量为50-250份。

20、在一些实施方案中，所述的药物组合物还包括渗透压调节剂、抑菌剂、消泡剂、促渗剂、 ph调节剂中的一种或多种的组合。

21、在一些实施方案中，所述的渗透压调节剂选自甘露醇、山梨醇、葡萄糖、氯化钠、氯化钾、蔗糖中的一种或几种。

22、在一些实施方案中，所述的渗透压调节剂选自甘露醇、葡萄糖、蔗糖中的一种或几种。

23、在一些实施方案中，所述的渗透压调节剂为甘露醇。

24、在一些实施方案中，以重量份数计，所述的药物组合物中，渗透压调节剂含量为0.05-20 份。

25、在一些实施方案中，以重量份数计，所述的药物组合物中，渗透压调节剂含量为1.5-20 份。

26、在一些实施方案中，所述的抑菌剂选自苯甲酸或其盐、苯扎溴铵、苯扎氯铵、醋酸氯已啶、中的一种或多种的组合。

27、在一些实施方案中，所述的抑菌剂选自苯甲酸或其盐中的一种或几种。

28、在一些实施方案中，所述的抑菌剂选自苯甲酸钠。

29、在一些实施方案中，以重量份数计，所述的药物组合物中，所述的抑菌剂含量为0.05-5 份。

30、在一些实施方案中，以重量份数计，所述的药物组合物中，所述的抑菌剂含量为0.2-3 份。

31、在一些实施方案中，以重量份数计，所述的药物组合物中，所述的抑菌剂含量为0.6-1.5 份。

32、在一些实施方案中，所述的消泡剂是二甲硅油、西甲硅油中的一种或其组合。

33、在一些实施方案中，所述的消泡剂是西甲硅油。

34、在一些实施方案中，以重量份数计，所述的药物组合物中，所述的消泡剂含量为0.1-1 份。

35、在一些实施方案中，所述的促渗剂选自十二烷基-β-麦芽糖苷、8-(2-羟基苯甲酰胺基)辛酸钠、癸酸钠、辛酸钠、胆酸钠、脱氧胆酸、蔗糖单月桂酸酯、edta、十二烷基硫酸钠、月桂酰基肉碱、棕榈酰肉碱中的一种或多种的组合。

36、在一些实施方案中，所述的ph调节剂选自氢氧化钠、盐酸、甘氨酸、氢氟酸、三乙胺、醋酸、磷酸、苹果酸、枸橼酸、醋酸缓冲盐、磷酸缓冲盐或者它们的水溶液中的一种或多种的组合。

37、在一些实施方案中，所述的药物组合物的ph值为4.0-8.0。

38、在一些实施方案中，所述的药物组合物的ph值为4.0-5.0。

39、另一方面，本发明还提供了一种所述的药物组合物的制备方法，包括以下步骤：

40、(1)将部分稳定剂和黏膜粘附剂混合配制溶液；

41、(2)将上述溶液、其余的稳定剂和格列本脲混合，均一化处理。

42、另一方面，本发明还提供了一种所述的药物组合物的制备方法，包括以下步骤：

43、(1)制备部分稳定剂溶液i；

44、(2)另一部分稳定剂和黏膜粘附剂混合配制溶液ii；

45、(3)将溶液i、其余稳定剂、格列本脲混合均一化处理后得到均质部分，将所述的均质部分和溶液ii混合。

46、在一些实施方案中，所述的制备方法还包括加入渗透液压调节剂、抑菌剂、促渗剂、ph 调节剂、消泡剂的一种或多种的组合的步骤。

47、在一些实施方案中，所述的稳定剂采用加热溶解的方法制成稳定剂溶液，所述的加热温度为50-90℃，优选50-80℃，更优选为60-75℃。

48、在一些实施方案中，所述的制备方法中，还包括ph调节的步骤。

49、在一些实施方案中，所述的混合选自磁力搅拌、机械搅拌、超声方式中的一种或多种的组合。

50、在一些实施方案中，所述的均一化处理选自高压均质、球磨、微射流、高速剪切方法中的一种或多种的组合。

51、另一方面，本发明还提供了所述的药物组合物在治疗神经系统疾病中的用途。

52、在一些实施方案中，所述的药物组合物在治疗中风、脑挫伤中的用途。

53、综上所述，本发明的有益效果为：

54、(1)本发明的药物组合物与现有技术相比，显著提高了药物的浓度，使得组合物适合用于鼻腔给药；与静脉长期滴注相比，具有更好的依从性，不破坏机体屏障，有着更好的安全性。

55、(2)与现有的静脉给药技术相比，本发明所述的药物组合物通过经鼻给药可显著提高药物的脑内含量、增加入脑率和脑血比，具有明确的脑靶向性，并延长药物在脑中的作用时间，且不增加低血糖风险，有效避免了静脉注射在治疗中风、脑挫伤等神经系统疾病时因低血糖风险而导致的脑内药物浓度低的技术问题。