口腔速溶膜剂及其制备方法与流程

1.本发明涉及医药技术领域，涉及一种口腔速溶膜剂及其制备方法。


背景技术：

2.口腔速溶膜(oral dispersible film，odf)，遇唾液后即可快速崩解、溶出，随吞咽动作进入消化道，患者不需要用水就能服用；具有崩解时间短、溶出迅速、服用方便、生物利用度高等优点，是一种可以很好地改善患者依从性的剂型；特别适合有吞咽困难的老人、小孩服用。
3.口腔膜剂没有常规口服制剂堵塞口腔或窒息的风险，提高了特殊患者例如儿童、老人、精神病患者和一些卧床患者的用药安全性；同时保留了传统口服固体制剂的优势，包装轻便易携带、剂量准确，并且给药无需饮水送服和二次容器，适合旅行和一些特殊情况，如晕车时、过敏性病发作、咳嗽或哮喘时，放入口中可被唾液润湿而迅速崩解溶解起效；口腔膜剂可通过口腔黏膜或舌下组织快速吸收进入血液循环，避免了常规口服制剂的首过效应，提高了生物利用度，适用于需要快速起效的一些急症。
4.但是对于口腔速溶膜，口腔可吸收黏膜的空间有限，一般口腔膜剂体积较小，其载药量不大(一般30～60mg)，只能选择一些高活性的药物；而且不是所有的物质都能通过口腔黏膜，其与药物的性质有很大的关系；在成膜过程中材料加热或者溶剂蒸发易出现发泡现象，在切割过程中易产生脱落现象，在裁剪过程中易出现破裂现象，制剂的稳定性差。


技术实现要素：

5.为了克服现有技术的缺陷，本发明提供制备过程简单、制剂稳定性高、崩解速度快的口腔膜剂；该膜剂在口腔中30s内崩解，5min内即可完全溶解，无需吞咽，增加了老人和婴幼儿患者用药的依从性和安全性。
6.为实现上述目的，本发明采取的技术方案是：
7.一种口腔速溶膜剂，包含以下组分：药物、成膜材料、增塑剂、矫味剂和色素，以加入的溶剂，即纯化水量计算制剂含量。
8.所述的药物、成膜材料、增塑剂、矫味剂、色素共同溶解于100ml纯化水中得到成膜溶液。
9.所述口腔速溶膜剂的成膜溶液中，每100ml纯化水中含有：药物0.07-0.3g，成膜材料13.6-25g，增塑剂0.9-9.4g，矫味剂0-0.4g，色素0-0.012g。
10.进一步地，所述口腔速溶膜剂的成膜溶液中，每100ml纯化水中含有药物0.07-0.3g，成膜材料17-22g，增塑剂5.7-9.4g，矫味剂0-0.4g，色素0-0.012g。
11.进一步地，所述口腔速溶膜剂的成膜溶液中，每100ml纯化水中含有：药物0.2-0.3g，成膜材料18-20g，增塑剂5.7-9.4g，矫味剂0-0.4g，色素0-0.012g。
12.更进一步地，所述口腔速溶膜剂的成膜溶液中，每100ml纯化水中含有矫味剂0.2-0.4g，色素0.008-0.012g。
13.所述的药物为盐酸雷莫司琼、盐酸昂丹司琼、苯海拉明、硫酸沙丁胺醇、硫酸特布西林、盐酸普拉克索、甲钴胺、枸橼酸西地那非、精氨酸布洛芬、盐酸丁苯诺啡、琥珀酸舒马普坦、阿伐斯汀、盐酸美金刚、盐酸多奈哌齐、盐酸氨溴索、盐酸克伦特罗及盐酸去氧肾上腺素中的一种或几种。
14.成膜材料是膜剂最主要的辅料，成膜材料可作用于黏膜，应无毒，具有良好的相容性，易与药物混合，利于药物释放等特点。另外，制得的口腔速溶膜应具备一定的韧性，避免在运输和携带过程中发生破损。
15.所述口腔速溶膜的成膜材料选自明胶，阿拉伯胶，黄原胶，琼脂，海藻酸钠，聚乙烯醇(pva)，聚乙烯醇-聚乙二醇共聚物，羧甲基纤维素钠(cmc-na)，羟丙甲纤维素(hpmc)，甲基纤维素(mc)，羟丙基纤维素(hpc)，聚氧乙烯(peo)，kollicoat,普鲁兰多糖，淀粉明胶，聚环氧乙烷，透明质酸，聚乙烯吡咯烷酮(pvp)，糊精，虫胶，阿拉伯胶中的一种或两种以上的混合物。
16.进一步地，所述的成膜材料优选羟丙甲基纤维素(hpmc)、聚乙烯醇(pva)中的一种或多种。
17.更进一步地，所述的成膜材料优选hpmc-e5、pva588或它们的组合。
18.所述成膜材料占纯化水的重量体积百分比为17％-22％，优选为18％-20％。
19.所述口腔速溶膜的增塑剂选自聚乙二醇400(peg400)、甘油、丙二醇、吐温80、硅油、聚丙二醇、己二醇、柠檬酸三乙酯、蓖麻油、丙烯醇、二甲基邻苯甲二酸二丁酯、二乙基邻苯甲二酸二丁酯、三丁基甘油酯、三乙基甘油酯、三乙酸甘油酯、山梨醇、柠檬酸三乙基乙二醇酯中的一种或两种以上的混合物。
20.进一步地，所述的增塑剂优选聚乙二醇400(peg400)、甘油或其组合。
21.成膜材料与增塑剂的质量比为15:1-15:7；
22.更进一步地，当增塑剂为peg400时，成膜材料与peg400的质量比为15:5-15:7。
23.当增塑剂为甘油时，成膜材料与甘油的质量比为15:3-15:5。
24.进一步地，所述口腔速溶膜剂的矫味剂为三氯蔗糖。
25.进一步地，所述口腔速溶膜剂的色素为胭脂红。
26.进一步地，本发明优选以下组分制备口腔速溶膜剂，包括药物、hpmc-e5或pva588或其组合、peg400或甘油或其组合、三氯蔗糖、胭脂红。其中，每100ml纯化水中含有：药物0.2-0.3g，hpmc-e5或pva588或其组合18-20g，peg400或甘油或其组合5.7-9.4g，三氯蔗糖0.2-0.4g，胭脂红0.008-0.012g。
27.当hpmc-e5和pva588组合使用时，hpmc-e5、pva588的质量比为：5:1-1:3，优选为3:1-4:1。
28.当peg400和甘油组合使用时，peg400、甘油的质量比为：4:1-1:4，优选为3:1-1:2，更优为3:1或1:2。
29.当成膜材料为hpmc-e5和pva588的组合，且两者质量比例为3:1-4:1；增塑剂为peg400和甘油组合，且两者比例为3:1-1:2时，药物的崩解时间最短，小于10s，5min内药物可以达到完全溶解。
30.进一步地，本发明提出了一种采用溶剂浇铸法制备口腔速溶膜剂的方法，步骤如下：
31.(1)称取处方量的hpmc-e5分散于纯化水中，60-70℃水浴加热，搅拌至溶解；或称取处方量的pva588分散于纯化水中溶胀，再将其水浴逐渐加热到80-85℃，搅拌至溶解；或将hpmc-e5的水溶液和pva588的水溶液按比例混合；
32.(2)将步骤(1)所得溶液冷却至室温后将其加入到增塑剂中，搅拌均匀；
33.(3)向步骤(2)所得溶液中加入处方量的药物、矫味剂和色素，搅拌均匀；
34.(4)将步骤(3)所得溶液静置消泡，将无气泡胶液在耐高温pet带上涂膜，40-60℃干燥，脱膜，切割即得。
35.本发明中的口腔速溶膜携带方便，可在口腔内快速崩解，并迅速释放药物，随着吞咽动作进入胃肠道而被吸收，无需用水吞服；该制剂服药顺应性好，特别适宜具有吞咽困难的患者服用，且该剂型质量稳定，剂量准确，起效迅速，解决了药物普通片剂起效慢，服用不方便等问题。本发明的口腔速溶膜中辅料用量小，制备工艺简单，成本较低，具有可观的经济和社会效益。
附图说明：
36.图1为成膜剂种类对药物溶出的影响；
37.图2为hpmc-e5：pva 588比例对药物溶出的影响；
38.图3为增塑剂种类对药物溶出的影响；
39.图4为peg400：甘油比例对药物溶出的影响；
40.图5为成膜材料：增塑剂比例对药物溶出的影响；
41.图6为三种成膜材料，增塑剂peg400：甘油＝3:1时的制剂的溶出曲线。
具体实施方式：
42.当药物为盐酸普拉克索时，考察不同成膜材料对于盐酸普拉克索口腔速溶膜剂的影响：
43.实施例1
44.成膜材料的种类筛选：
45.一种盐酸普拉克索口腔速溶膜制剂
[0046][0047]
制备方法如下：
[0048]
(1)称取处方量的成膜材料分散于25ml纯化水中，水浴加热，搅拌至溶解；
[0049]
(2)将步骤(1)所得溶液冷却至室温后将其加入到peg400中，搅拌均匀；
[0050]
(3)向步骤(2)所得溶液中加入处方量的盐酸普拉克索、三氯蔗糖和胭脂红，搅拌
均匀；
[0051]
(4)将步骤(3)所得溶液静置消泡，将无气泡胶液在耐高温pet带上涂膜，湿膜厚度为0.4mm，40℃干燥1.5h，脱膜，切割成2*3cm2大小，每片含盐酸普拉克索0.25mg，即得。
[0052]
表1：成膜材料的筛选
[0053][0054]
从表1可以看出，单用hpmc-e5或pva 588的成膜性均较其它成膜材料好，外观均匀光滑，且其崩解时间都在30s内，5min溶出度均大于95％，而将两者以1：1组合使用时，虽然溶出不能达到5min溶出度大于95％，但基本符合溶出的标准。而由于两种材料的性质不完全相同，通过组合使用可能会获得更好的成膜性、崩解时间和溶出度，因此我们尝试用hpmc-e5和pva 588作为混合成膜剂，以期得到一种相比于单一一种成膜材料制备的口腔速溶膜剂的成膜性、崩解时间和溶出度均更好的速溶膜剂。
[0055]
当hpmc-e5：pva588为1：1时，药物的成膜性、崩解时间和溶出均无法达到最佳，因此，我们考虑改变两者之间的比例关系，以确定最佳的条件。
[0056]
表2：hpmc-e5和pva 588比例的筛选
[0057]
[0058][0059]
从表2可以看出，hpmc-e5和pva 588混合使用时，其质量比为5:1-1:3时，其崩解时间均在25s以下，5min溶出大于85％，但成膜性有较大的差异。而当比例为3:1-4:1时，不仅成膜性良好，且外观均匀光滑，5min溶出度均大于90％，尤其当比例为4:1时，其崩解时间明显小于单用hpmc-e5或pva 588时制备的口腔膜剂，且5min溶出度大于95％。因此hpmc-e5和pva 588混合使用时最佳比例为4:1。
[0060]
实施例2
[0061]
一种盐酸普拉克索口腔速溶膜制剂
[0062][0063]
制备方法如下：
[0064]
(1)称取处方量的hpmc-e5分散于25ml纯化水中，60-70℃水浴加热，搅拌至溶解；
[0065]
(2)将步骤(1)所得溶液冷却至室温后将其加入到peg400中，搅拌均匀；
[0066]
(3)向步骤(2)所得溶液中加入处方量的盐酸普拉克索、三氯蔗糖和胭脂红，搅拌均匀；
[0067]
(4)将步骤(3)所得溶液静置消泡，将无气泡胶液在耐高温pet带上涂膜，湿膜厚度为0.4mm，40℃干燥1.5h，脱膜，切割成2*3cm2大小，每片含盐酸普拉克索0.25mg，即得。
[0068]
实施例3
[0069]
一种盐酸普拉克索口腔速溶膜制剂
[0070][0071]
制备方法如下：
[0072]
(1)称取处方量的pva588分散于25ml纯化水中溶胀20min，再将其水浴逐渐加热到85℃，搅拌1h至溶解；
[0073]
(2)将步骤(1)所得溶液冷却至室温后将其加入到peg400中，搅拌均匀；
[0074]
(3)向步骤(2)所得溶液中加入处方量的盐酸普拉克索、三氯蔗糖和胭脂红，搅拌均匀；
[0075]
(4)将步骤(3)所得溶液静置消泡，将无气泡胶液在耐高温pet带上涂膜，湿膜厚度为0.4mm，40℃干燥1.5h，脱膜，切割成2x3cm2大小，每片含盐酸普拉克索0.25mg，即得。
[0076]
实施例4
[0077]
一种盐酸普拉克索口腔速溶膜制剂
[0078][0079][0080]
制备方法如下：
[0081]
(1)称取处方量的成膜材料(hpmc-e5:pva588＝4:1)分散于25ml纯化水中溶胀20min，再将其水浴逐渐加热到85℃，搅拌1h至溶解；
[0082]
(2)将步骤(1)所得溶液冷却至室温后将其加入到peg400中，搅拌均匀；
[0083]
(3)向步骤(2)所得溶液中加入处方量的盐酸普拉克索、三氯蔗糖和胭脂红，搅拌均匀；
[0084]
(4)将步骤(3)所得溶液静置消泡，将无气泡胶液在耐高温pet带上涂膜，湿膜厚度为0.4mm，40℃干燥1.5h，脱膜，切割成2x3cm2大小，每片含盐酸普拉克索0.25mg，即得。
[0085]
表3：成膜材料的用量筛选
[0086][0087][0088]
hpmc-e5、pva588或二者按4:1混合时的含量为13.6％和17％时，其成膜溶液的粘度小，涂膜时溶液容易往外流，且在烘干后膜不完整有残缺。hpmc-e5的含量为25％时，其成膜溶液的粘度过大，气泡不容易消除，其膜中的小气泡较多，表面不平整，硬度很大，柔韧性
差，不易崩解。pva588的含量为25％时，其成膜溶液的粘度适中，烘干后膜较完整，且崩解时间在30s内。hpmc-e5、pva588或二者按4:1混合时的含量为18-20％时，成膜溶液粘度适中，较容易涂膜，且膜剂外观完整，膜厚均匀，但硬度较大；在崩解和溶出均较好的条件下，考虑到节约辅料成本等因素，选择含量为20％的hpmc-e5、pva588或二者按4:1混合做接下来的处方筛选。
[0089]
实施例5
[0090]
一种盐酸普拉克索口腔速溶膜制剂
[0091][0092]
制备方法如下：
[0093]
(1)称取处方量的成膜材料hpmc-e5分散于25ml纯化水中，水浴加热，搅拌至溶解；
[0094]
(2)将步骤(1)所得溶液冷却至室温后将其加入到增塑剂中，搅拌均匀；
[0095]
(3)向步骤(2)所得溶液中加入处方量的盐酸普拉克索、三氯蔗糖和胭脂红，搅拌均匀；
[0096]
(4)将步骤(3)所得溶液静置消泡，将无气泡胶液在耐高温pet带上涂膜，湿膜厚度为0.4mm，40℃干燥1.5h，脱膜，切割成2*3cm2大小，每片含盐酸普拉克索0.25mg，即得。
[0097]
表4：增塑剂的筛选
[0098][0099]
从表4可以看出，peg400和甘油作为增塑剂效果较好，外观均匀光滑，且其崩解时间都在20s内，5min溶出度大于95％，因此选择peg400和甘油做接下来的处方筛选，以期获得崩解更快、5min溶出完全的口腔速溶膜剂。
[0100]
选择peg400和甘油作为混合增塑剂，考察不同比例下成膜效果、崩解时间以及溶出情况。
[0101]
表5：peg400和甘油比例的筛选
[0102][0103]
从表5可以看出，peg400和甘油混合使用时，当比例为4:1-1:4范围内，外观均匀光滑，且其崩解时间都在15s内，5min溶出度大于85％，相比单一使用增塑剂来说，崩解时间更短，溶出效果更好，当peg400和甘油混合使用时比例为3:1或1:2时，其崩解最快，且5min溶出达95％以上。
[0104]
实施例6
[0105]
一种盐酸普拉克索口腔速溶膜制剂
[0106][0107]
制备方法如下：
[0108]
(1)称取处方量的hpmc-e5分散于25ml纯化水中，60-70℃水浴加热，搅拌至溶解；
[0109]
(2)将步骤(1)所得溶液冷却至室温后将其加入到peg400或甘油中，搅拌均匀；
[0110]
(3)向步骤(2)所得溶液中加入处方量的盐酸普拉克索、三氯蔗糖和胭脂红，搅拌均匀；
[0111]
(4)将步骤(3)所得溶液静置消泡，将无气泡胶液在耐高温pet带上涂膜，湿膜厚度为0.4mm，40℃干燥1.5h，脱膜，切割成2*3cm2大小，每片含盐酸普拉克索0.25mg，即得。
[0112]
实施例7
[0113]
一种盐酸普拉克索口腔速溶膜制剂
[0114][0115][0116]
制备方法如下：
[0117]
(1)称取处方量的成膜材料pva588分散于25ml纯净水中溶胀20min，再将其水浴逐渐加热到85℃，搅拌1h至溶解；
[0118]
(2)将步骤(1)所得溶液冷却至室温后将其加入到增塑剂peg400或甘油中，搅拌均匀；
[0119]
(3)向步骤(2)所得溶液中加入处方量的盐酸普拉克索、三氯蔗糖和胭脂红，搅拌均匀；
[0120]
(4)将步骤(3)所得溶液静置消泡，将无气泡胶液在耐高温pet带上涂膜，湿膜厚度为0.4mm，40℃干燥1.5h，脱膜，切割成2*3cm2大小，每片含盐酸普拉克索0.25mg，即得。
[0121]
表6：实施例6和7中成膜材料与增塑剂的比例筛选
[0122]
[0123][0124]
由表6可以看出，我们筛选了两种常用的增塑剂peg400和甘油；由于甘油量多时其膜剂易吸潮变形且会卷曲，量少时其膜剂较硬，口感不好，因此不选择甘油做增塑剂；peg400做增塑剂时，成膜材料和增塑剂的质量比为15:1和15:3时，其膜剂的柔韧性很差，硬度较大，口感不好，因此将该用量的处方舍弃；成膜材料和增塑剂的质量比为15:5-5:7时，都能完整脱膜，膜的柔韧性好，延伸性好，外观完整光滑，崩解时间在15s左右，因此选择peg400做增塑剂，其优选用量为成膜材料和增塑剂的质量比为15:5-15:7。由于pva588溶解时需85℃的高温加热0.5-1h，其温度过高容易产生危险且溶解时间长，因此将pva588作为成膜材料使用时，比较危险且效率低，不利于大批量的生产；而hpmc-e5能在相对较低的温度60℃的条件下溶解且溶解的时间较短，因此我们优选hpmc-e5做成膜材料。即成膜材料为
hpmc-e5，增塑剂为peg400时，成膜材料和增塑剂的质量比为15：5-15：7，其崩解和溶出效果最佳。
[0125]
实施例8
[0126]
一种盐酸普拉克索口腔速溶膜制剂
[0127][0128]
制备方法如下：
[0129]
(1)称取处方量的成膜材料(hpmc-e5:pva588＝4:1)分散于25ml纯化水中，60-70℃水浴加热，搅拌至溶解；
[0130]
(2)将步骤(1)所得溶液冷却至室温后将其加入到增塑剂(peg400：甘油＝3:1)中，搅拌均匀；
[0131]
(3)向步骤(2)所得溶液中加入处方量的盐酸普拉克索、三氯蔗糖和胭脂红，搅拌均匀；
[0132]
(4)将步骤(3)所得溶液静置消泡，将无气泡胶液在耐高温pet带上涂膜，湿膜厚度为0.4mm，40℃干燥1.5h，脱膜，切割成2*3cm2大小，每片含盐酸普拉克索0.25mg，即得。
[0133]
表7：成膜材料与增塑剂比例筛选
[0134][0135][0136]
由表7可以看出，当我们使用混合成膜剂和混合增塑剂时，成膜材料仍可在相对较低的温度60-70℃的条件下溶解且崩解的时间较短，成膜材料和增塑剂的质量比为15:3-15:7时制备的制剂均呈现出良好的成膜性，可以完整脱膜，且具有良好的柔韧性及延伸性，同时发现崩解时间明显缩短，10s内可完全崩解，5min溶出度可达到95％以上，当成膜材料和增塑剂的质量比为15:3-15:5时，崩解时间最短，且5min溶出度可达到95％以上。
[0137]
以上处方说明，成膜材料为hpmc-e5:pva588＝4:1，增塑剂为peg400：甘油＝3:1，
成膜材料和增塑剂的质量比为15:3-15:5时，药物在10s内完全崩解，且在5min时溶出度达95％以上，药物可以达到最佳的崩解和溶出。
[0138]
实施例9
[0139]
不同药物制备的口腔速溶膜制剂
[0140][0141]
制备方法如下：
[0142]
(1)称取处方量的成膜材料(hpmc-e5:pva588＝4:1)分散于25ml纯化水中，60-70℃水浴加热，搅拌至溶解；
[0143]
(2)将步骤(1)所得溶液冷却至室温后将其加入到增塑剂(peg400：甘油＝3:1)中，搅拌均匀；
[0144]
(3)向步骤(2)所得溶液中加入处方量的药物、矫味剂和色素，搅拌均匀；
[0145]
(4)将步骤(3)所得溶液静置消泡，将无气泡胶液在耐高温pet带上涂膜，湿膜厚度为0.4mm，40℃干燥1.5h，脱膜，切割成适宜大小，即得。
[0146]
表8：含不同药物的口腔速溶膜崩解时间及溶出度结果
[0147]
[0148][0149]
由表8可以看出，当我们使用混合成膜剂和混合增塑剂时，成膜材料仍可在相对较低的温度60-70℃的条件下溶解且崩解的时间较短，成膜材料和增塑剂的质量比为15:3-15:5时制备的制剂均呈现出良好的成膜性，可以完整脱膜，且具有良好的柔韧性及延伸性，同时发现崩解时间明显缩短，15s内可完全崩解，5min溶出度可达到90％以上。
[0150]
以上处方说明，成膜材料为hpmc-e5:pva588＝4:1，增塑剂为peg400：甘油＝3:1，成膜材料和增塑剂的质量比为15:3-15:5时，不同药物均可在15s内完全崩解，且在5min时溶出度达90％以上，药物可以达到最佳的崩解和溶出。