一种注射用氨苄西林钠的制备方法与流程

1.本发明涉及制药技术领域，具体而言，涉及一种注射用氨苄西林钠的制备方法。


背景技术：

2.氨苄西林钠属于β-内酰胺类抗生素广谱青霉素，主要用于青霉素敏感的革兰氏阳性球菌、大肠杆菌、变形杆菌、产气杆菌及流感杆菌等感染，用于泌尿系统、呼吸系统、胆道、肠道等感染的治疗。由于其具有毒性小，作用强，药物体内吸收快，分布均匀，不易产生耐药性，理化性质较好，有效期长等优点，因此在临床方面得到了广泛的应用。氨苄西林钠盐是由氨苄西林与氢氧化钠发生酸碱中和反应而成。
3.目前，工业化生产氨苄西林钠盐的方法主要有两种：冷冻干燥法和溶媒结晶法。其中，现有的冷冻干燥法制备氨苄西林钠采用氨苄西林、氢氧化钠、注射用水来制备，氨苄西林与氢氧化钠溶液中和反应生成氨苄西林钠溶液。其中氨苄西林钠水溶液极不稳定容易形成聚合物二聚物是氨苄西林钠过敏反应的主体过敏源之一。因此需要快速进行低温冷冻，放置时间或冻结时间稍长便会造成制品杂质急剧增长。传统工艺氨苄西林钠水溶液的共晶点温度在
ꢀ‑
30～-32℃，所以完全冻结氨苄西林钠水溶液冻干机冷冻箱温度至少需要-35℃～-40℃，降温冻结时间较长，大约需要30-60分钟；同时氨苄西林钠水溶液在制备完成后还需要经过活性炭除杂过滤灭菌等工序之后再投入冻干设备中，这些工序过程也必然会耗费一定的时间才能完成，从而也会导致杂质的生成。
4.有鉴于此，特提出本技术。


技术实现要素：

5.本发明要解决的技术问题是现有冷冻干燥法制备氨苄西林钠存在冻结前工序及冻结时间长，溶液导致氨苄西林钠水溶液中杂质增多，目的在于提供一种注射用氨苄西林钠的制备方法，通过改变碱溶过程中的原料，加入甘露醇，提高了冻结温度，缩短了溶液达到共晶点的冻结时间，同时加入干冰，降低了冻结前除杂、过滤工序溶液温度，提高溶液稳定性，减少了冻结过程中产生的聚合物，保证产品质量。。
6.本发明通过下述技术方案实现：
7.一种注射用氨苄西林钠的制备方法，采用冷冻干燥法制备，步骤包括采用氢氧化钠溶液碱溶氨苄西林、溶液冻结和升华干燥，所述碱溶过程包括如下质量份数原料：氨苄西林60～80 份，10％氢氧化钠溶液60～70份，注射用水95～105份，干冰10～12份，甘露醇14～16份。
8.另一种具体实施方式，所述碱溶过程包括如下质量份数原料：氨苄西林70份，10％氢氧化钠溶液70份，注射用水100份，干冰10份，甘露醇15份。
9.另一种具体实施方式，所述碱溶过程具体如下：向反应容器中加入注射用水、甘露醇，搅拌均匀后，再加入氨苄西林搅拌得到悬浮液，然后加入10％氢氧化钠溶液，控制溶液ph 值为7.8～8.2，反应完成后调节ph值至7.1～7.3后立即加入干冰和磁性吸附剂搅拌去
除杂质。
10.本发明在碱溶过程中加入甘露醇，首先，甘露醇溶液的共晶点在-2～-3℃左右，能够降低氨苄西林钠溶液的共晶点温度，在先氨苄西林钠溶液中加入甘露醇溶液后共晶点温度由原来的-30～-32℃，提高到-23～-20℃，溶液冻结的温度大幅度得到了提高，一方便缩短了溶液冻结的时间，能够在短短几分钟达到共晶点温度，实现溶液快速冻结，大大降低了杂质在溶液冻结阶段的生成，另一方面，冻结时间减短也能够降低生产的能耗和成本；
11.其次，甘露醇溶液自身在冻结时的结晶过程，在冻结过程中形成结晶具有较大的表面积，使得冰晶升华后，能够在内部留下大量管状通道，使水蒸气流动阻力大大减小，升华速率显著提高。
12.最后，甘露醇本身经常用与冻干药品的保护剂和赋形剂，同时甘露醇完全没有吸湿性，因此能够提高氨苄西林钠的生产稳定性和储存稳定性。
13.本发明在碱溶反应完成后加入干冰，首先，干冰固体升华吸收溶液中热量使得溶液温度急剧下降保持在较低温度，这样在吸附剂除杂和过滤工序能够提高水溶液的稳定性，同时溶液在较低温度下放入冻干设备，也能够进一步的促进溶液冻结时间的缩短，而且产品放入冻干设备的初温较低，溶液上下部分的温度梯度较小，冰晶生长速度会较快，这样能够形成小冰晶，提高后续干燥效率；其次，干冰固体升华产生co2，部分co2从溶液中溢出，部分co2能够溶于水中形成碳酸或者游离分子，并随之冻结起来，当进入升华干燥过程，在水蒸气挥发的同时，游离co2或者碳酸加热生成的co2也能够随之挥发，从而在结晶的内部留下大量的气体孔隙，进一步的增加了水蒸气的流动空隙，可以促进吸附于固体晶格间隙中的结合水挥发，同时提供一定水蒸气逸出产品的推动力，实现充分干燥，大大的提高升华速率；最后， co2的挥发使得干燥过程的热传递方式不再靠热传导来主导，同时间接增加了热对流的方式，能够加快水分解析的速度。
14.另一种具体实施方式，所述溶液冻结过程具体如下：将碱溶生成的氨苄西林钠溶液利用磁场分离磁性吸附剂、并精密过滤后，灌入冻干设备内，首先降温至-35～-30℃快速冻结保持 25～30min，然后降温至～50℃继续快速冻结30min后，升温至-25～-20℃退火处理15min，然后再降温至～50℃冻结30～45min。
15.本发明采用的冻结处理方法，先在-35～-30℃保持25～30min，该温度稍低于初始冻结温度，在该温度下保持，能够使产品内部温度自动平衡，消除其内的温度梯度，然后再降温至～50℃，这样产品在冻结过程中内部温度梯度会相对较小，冰晶生长速度相对较快，从而形成细小晶体，有利于升华；在产品完全冻结之后升温至-25～-20℃退火，能够改变冰晶的形态，消除冰晶大小分布不均匀的情况，提高干燥速度。
16.另一种具体实施方式，所述升华干燥过程具体如下：1)冻干设备抽真空处理，直至真空度达到50％以上，先升温至0℃保持60-90min，继续升温至40～45℃保持120～150min，最后升温至60～65℃保持6～7h，完成一次干燥；2)然后将冻干设备真空度调节至35～40％，温度升温至70～75℃保持45～60min，完成二次干燥；3)将二次干燥后的氨苄西林钠磨粉后再装入冻干设备中抽真空至真空度达到18～22％，然后温度控制在55～60℃保持1～1.5h
17.本发明的干燥过程分为了三个步骤，一次干燥主要是为了去除冰晶形式的水，二次干燥则是进一步去除吸附于固体晶格间隙中的结合水，当二次干燥后，本发明采用将产
不一定都指同一实施例或示例。此外，可以以任何适当的组合和、或子组合将特定的特征、结构或特性组合在一个或多个实施例或示例中。这里使用的术语“和/或”包括一个或多个相关列出的项目的任何和所有组合。
29.在本发明的描述中，术语“前”、“后”、“左”、“右”、“上”、“下”、“竖直”、“水平”、“高”、“低”“内”、“外”等指示的方位或位置关系为基于所示的方位或位置关系，仅是为了便于描述本发明和简化描述，而不是指示或暗示所指的装置或元件必须具有特定的方位、以特定的方位构造和操作，因此不能理解为对本发明保护范围的限制。
30.实施例1
31.本发明实施例提供的一种注射用氨苄西林钠的制备方法，包括如下步骤：
32.1)称取原料：氨苄西林70g，10％氢氧化钠溶液(密度1.1g/cm3)63.5ml，注射用水100ml，干冰10g，甘露醇15g；
33.2)碱溶：向反应容器中加入注射用水、甘露醇，搅拌均匀后，再加入氨苄西林搅拌得到悬浮液，然后加入10％氢氧化钠溶液，控制溶液ph值为7.8，反应完成后调节ph值至7.1 后立即加入干冰和介孔二氧化硅包覆fe3o4粒子的磁性材料去除杂质；
34.3)冻结：将碱溶生成的氨苄西林钠溶液利用磁场分离磁性吸附剂、并精密过滤后，灌入冻干设备内，首先降温至-35～-30℃快速冻结保持25～30min，然后降温至～50℃继续快速冻结 30min后，升温至-25～-20℃退火处理15min，然后再降温至～50℃冻结30～45min；
35.4)升华干燥：
36.4.1冻干设备抽真空处理，直至真空度达到50％以上，先升温至0℃保持60-90min，继续升温至40～45℃保持120～150min，最后升温至60～65℃保持6～7h，完成一次干燥；
37.4.2然后将冻干设备真空度调节至35～40％，温度升温至70～75℃保持45～60min，完成二次干燥；
38.4.3将氨苄西林钠取出磨粉后再装入冻干设备中抽真空至真空度达到18～22％，然后温度控制在55～60℃保持1～1.5h，完成干燥，得到氨苄西林钠产品。对制得的氨苄西林钠产品进行检测，结果如下表1：
39.表1
[0040][0041]
实施例2
[0042]
本发明实施例提供的一种注射用氨苄西林钠的制备方法，包括如下步骤：
[0043]
1)称取原料：氨苄西林60g，10％氢氧化钠溶液(密度1.1g/cm3)54.5ml，注射用水
95ml，干冰10g，甘露醇14g；
[0044]
2)碱溶：向反应容器中加入注射用水、甘露醇，搅拌均匀后，再加入氨苄西林搅拌得到悬浮液，然后加入10％氢氧化钠溶液，控制溶液ph值为7.7，反应完成后调节ph值至7.1 后立即加入干冰和介孔二氧化硅包覆fe3o4粒子的磁性材料去除杂质；
[0045]
3)冻结：将碱溶生成的氨苄西林钠溶液利用磁场分离磁性吸附剂、并精密过滤后，灌入冻干设备内，首先降温至-35～-30℃快速冻结保持25～30min，然后降温至～50℃继续快速冻结 30min后，升温至-25～-20℃退火处理15min，然后再降温至～50℃冻结30～45min；
[0046]
4)升华干燥：
[0047]
4.1冻干设备抽真空处理，直至真空度达到50％以上，先升温至0℃保持60-90min，继续升温至40～45℃保持120～150min，最后升温至60～65℃保持6～7h，完成一次干燥；
[0048]
4.2然后将冻干设备真空度调节至35～40％，温度升温至70～75℃保持45～60min，完成二次干燥；
[0049]
4.3将氨苄西林钠取出磨粉后再装入冻干设备中抽真空至真空度达到18～22％，然后温度控制在55～60℃保持1～1.5h，完成干燥，得到氨苄西林钠产品。对制得的氨苄西林钠产品进行检测，结果如下表2：
[0050]
表2
[0051][0052]
实施例3
[0053]
本发明实施例提供的一种注射用氨苄西林钠的制备方法，包括如下步骤：
[0054]
1)称取原料：氨苄西林80g，10％氢氧化钠溶液(密度1.1g/cm3)63.5ml，注射用水105ml，干冰10g，甘露醇15g；
[0055]
2)碱溶：向反应容器中加入注射用水、甘露醇，搅拌均匀后，再加入氨苄西林搅拌得到悬浮液，然后加入10％氢氧化钠溶液，控制溶液ph值为7.8，反应完成后调节ph值至7.1 后立即加入干冰和介孔二氧化硅包覆fe3o4粒子的磁性材料去除杂质；
[0056]
3)冻结：将碱溶生成的氨苄西林钠溶液利用磁场分离磁性吸附剂、并精密过滤后，灌入冻干设备内，首先降温至-35～-30℃快速冻结保持25～30min，然后降温至～50℃继续快速冻结30min后，升温至-25～-20℃退火处理15min，然后再降温至～50℃冻结30～45min；
[0057]
4)升华干燥：
[0058]
4.1冻干设备抽真空处理，直至真空度达到50％以上，先升温至0℃保持60-90min，
继续升温至40～45℃保持120～150min，最后升温至60～65℃保持6～7h，完成一次干燥；
[0059]
4.2然后将冻干设备真空度调节至35～40％，温度升温至70～75℃保持45～60min，完成二次干燥；
[0060]
4.3将氨苄西林钠取出磨粉后再装入冻干设备中抽真空至真空度达到18～22％，然后温度控制在55～60℃保持1～1.5h，完成干燥，得到氨苄西林钠产品。对制得的氨苄西林钠产品进行检测，结果如下表3：
[0061]
表3
[0062][0063]
对比例1
[0064]
本发明对比例提供的一种注射用氨苄西林钠的制备方法，包括如下步骤：
[0065]
1)1)称取原料：氨苄西林70g，10％氢氧化钠溶液(密度1.1g/cm3)63.5ml，注射用水 100ml；
[0066]
2)碱溶：向反应容器中加入注射用水、氨苄西林搅拌得到悬浮液，然后加入10％氢氧化钠溶液，控制溶液ph值为7.8，加入活性炭去除杂质；
[0067]
3)冻结：将碱溶生成的氨苄西林钠溶液脱炭、并精密过滤后，灌入冻干设备内，降温至～50℃冻结2.5h；
[0068]
4)升华干燥：
[0069]
4.1冻干设备抽真空处理，直至真空度达到50％以上，先升温至0℃保持60-90min，继续升温至40～45℃保持120～150min，最后升温至60～65℃保持6～7h，完成一次干燥；
[0070]
4.2然后将冻干设备真空度调节至35～40％，温度升温至70～75℃保持45～60min，完成二次干燥，得到氨苄西林钠产品。对制得的氨苄西林钠产品进行检测，结果如下表4：
[0071]
表4
[0072][0073]
对比例2
[0074]
本发明对比例提供的一种注射用氨苄西林钠的制备方法，包括如下步骤：
[0075]
1)称取原料：氨苄西林70g，10％氢氧化钠溶液(密度1.1g/cm3)63.5ml，注射用水100ml，甘露醇15g；
[0076]
2)碱溶：向反应容器中加入注射用水、甘露醇，搅拌均匀后，再加入氨苄西林搅拌得到悬浮液，然后加入10％氢氧化钠溶液，控制溶液ph值为7.7，反应完成后调节ph值至7.1 后加入活性炭去除杂质；
[0077]
3)冻结：将碱溶生成的氨苄西林钠溶液脱炭、并精密过滤后，灌入冻干设备内，降温至～50℃冻结3h；
[0078]
4)升华干燥：
[0079]
4.1冻干设备抽真空处理，直至真空度达到50％以上，先升温至0℃保持60-90min，继续升温至40～45℃保持120～150min，最后升温至60～65℃保持6～7h，完成一次干燥；
[0080]
4.2然后将冻干设备真空度调节至35～40％，温度升温至70～75℃保持45～60min，完成二次干燥；得到氨苄西林钠产品。对制得的氨苄西林钠产品进行检测，结果如下表4：
[0081]
表4
[0082][0083][0084]
以上所述的具体实施方式，对本发明的目的、技术方案和有益效果进行了进一步详细说明，所应理解的是，以上所述仅为本发明的具体实施方式而已，并不用于限定本发明的保护范围，凡在本发明的精神和原则之内，所做的任何修改、等同替换、改进等，均应包含在本发明的保护范围之内。