荆防颗粒在制备预防或治疗心肌梗死药物中的应用的制作方法

1.本发明属于医药技术领域，涉及荆防颗粒药物的新用途，具体涉及荆防颗粒在制备预防或治疗心肌梗死药物中的新用途。


背景技术：

2.心肌梗死，又称心肌梗塞，是指心肌的缺血性坏死，多发生在冠状动脉病变的基础上，冠状动脉的血流急剧减少或中断，使相应的心肌出现严重而持久地急性缺血，最终导致心肌的缺血性坏死。临床上多有剧烈而持久的胸骨后疼痛，休息及硝酸酯类药物不能完全缓解，伴有血清心肌酶活性增高及进行性心电图变化，可并发心律失常、休克或心力衰竭，常可危及生命。
3.目前，治疗心肌梗死的药物有：1)β-受体阻滞剂；2)血管紧张素受体拮抗剂(arb)和血管紧张素转换酶抑制剂(acei)；3)他汀类药物：其改善心室重构的作用机制可能为：
①
改善血管内皮功能，阻止结构改变，
②
降低血管紧张素转换酶的浓度和活性，减少血管紧张素ⅱ的生成，
③
调节血管紧张素ⅱ受体的表达，
④
抗氧化作用，
⑤
改善胰岛素抵抗；4)醛固酮拮抗剂；5)内皮素受体拮抗剂；6)中药：参麦注射液，葛根注射液，复方丹参滴丸，麝香保和丸、通心络胶囊、黄芪、丹参酮等。
4.荆防败毒散是由人参败毒散去人参加荆芥、防风而成。人参败毒散最早出自宋代官方成药医籍《太平惠民和剂局方》，药物组成为柴胡、甘草、桔梗、人参、川芎、茯苓、枳壳、前胡、羌活、独活，长于治疗疫病。1550年，明朝张时彻《摄生众妙方》亦载有荆防败毒散，即人参败毒散去人参，加荆芥、防风，即荆防败毒散组方为荆芥、防风、羌活、独活、柴胡、前胡、川芎、枳壳、茯苓、桔梗、甘草。后世所用的荆防败毒散多遵《摄生众妙方》而不用人参。
5.荆防颗粒是荆防败毒散的中成药制剂。荆防(冲剂)颗粒是《卫生部药品标准》中药成方制剂第二册收载的品种，标准编号为ws3-b-0328-90。王乖娟等(王乖娟，刘卫兵，荆鲁华.荆防颗粒治疗血虚风燥型皮肤瘙痒症临床观察[j].中国中西医结合皮肤性病学杂志，2009，8(05):315)自拟荆防颗粒治疗血虚风燥型皮肤瘙痒症，实验发现荆防颗粒治疗血虚风燥型皮肤瘙痒症远期临床疗效满意。周小花等(周小花，刘冬梅，兰燕琴，胡毅翔，俞文英，余陈欢.荆防颗粒治疗扁平疣的临床疗效及作用机制研究[j].中华中医药学刊，2015，33(10):2374-2377)研究发现荆防颗粒内服治疗扁平疣具有一定的临床疗效和安全性。陈文璐等(陈文璐，张怡萍，牟艳芳，等.基于生物信息技术的荆防颗粒治疗冠状病毒感染疾病机制探析[j].中草药，2020，51(15)：3937-3951)公开了荆防颗粒治疗冠状病毒感染性疾病的机制。专利cn201410174688.5公开了一种荆防颗粒的检测方法。专利cn202011009484.8公开了荆防制剂在制备胃溃疡药物中的应用。
[0006]
迄今为止，未见有关荆防颗粒防治心肌梗死或临床应用方面的研究。


技术实现要素：

[0007]
本发明的目的是提供一种荆防颗粒在制备预防或治疗心肌梗死药物中的新用途。
[0008]
本发明所述的荆防颗粒组方为：荆芥、防风、羌活、独活、柴胡、前胡、川芎、枳壳、茯苓、桔梗、甘草十一味原料药材制成，具有发汗解表，散风祛湿功效，临床上用于治疗风寒感冒、头痛身痛、恶寒无汗、鼻塞流涕、咳嗽白痰等症状。方中君药荆芥、防风辛温表散，能发汗解表散风邪，祛百病之首；臣药羌活、独活辛温发散，通治一身上下之风寒湿邪，川芎行血祛风，柴胡辛散解肌，助羌活，独活祛外邪，止疼痛；枳壳降气，桔梗开肺，前胡祛痰，茯苓渗湿，并为佐药，甘草调合诸药为使药。诸药合用，汗出而热退，血行而风消痛止，肺气利，痰湿除，咳止，感冒诸症状消除而病愈。
[0009]
本发明的发明目的是通过如下技术方案实现的：
[0010]
实施例1表明，荆防颗粒能显著降低由冠状动脉狭窄所致的心肌梗死大鼠的ck、ast、ldh水平，对心肌梗死模型大鼠有很好的治疗作用；
[0011]
实施例2表明，荆防颗粒能显著降低由高脂饲喂及异丙肾上腺素所致的心肌梗死大鼠的ck、ast、ldh水平，对心肌梗死模型大鼠有很好的治疗作用；
[0012]
实施例3表明，荆防颗粒能明显减少因结扎冠状动脉所致的小鼠心肌梗死面积，对心肌梗死模型小鼠有很好的治疗作用。且未发明小鼠脏器有毒性反应，安全性高。
[0013]
寒冷刺激、熬夜、紧张焦虑、喝酒抽烟都会导致急性心肌梗塞的诱发。寒冷刺激等可以作为诱发因素诱发心肌梗死。本发明的荆防颗粒还可以作为因寒冷刺激等诱发的心肌梗死患者的预防或治疗用药。本发明提供荆防颗粒在制备预防或治疗心肌梗死药物中的新用途。
[0014]
进一步地，所述的心肌梗死为急性心肌梗死或慢性心肌梗死。
[0015]
进一步地，所述的急性心肌梗死为冠状动脉堵塞所致的心肌梗死、突发心源性心肌梗死、经皮冠脉介入治疗引起的心肌梗死、冠脉搭桥引起的心肌梗死。更进一步地，所述的急性心肌梗死为冠状动脉堵塞所致的心肌梗死。进一步地，所述慢性心肌梗为动脉粥样硬化、冠状动脉狭窄、药物所致心肌梗死。
[0016]
更进一步地，所述的慢性心肌梗死为药物所致心肌梗死。
[0017]
更进一步地，所述的慢性心肌梗死为动脉粥样硬化所致的心肌梗死。进一步地，所述的心肌梗死为寒冷刺激、熬夜、紧张焦虑或喝酒抽烟诱发的心肌梗死。
[0018]
更进一步地，所述的心肌梗死为寒冷刺激诱发的心肌梗死。
[0019]
本发明所述荆防颗粒，人用剂量为0.02g/kg/d-3.0g/kg/d。
[0020]
进一步地，所述荆防颗粒的人用剂量为0.05g/kg/d-1.45g/kg/d。
[0021]
与现有技术相比，本发明的优势在于：
[0022]
1、荆防颗粒能显著降低由冠状动脉狭窄、高脂饲喂及异丙肾上腺素所致的心肌梗死大鼠的ck、ast、ldh水平，明显减少因结扎冠状动脉所致的小鼠心肌梗死面积，对心肌梗死有很好的治疗作用。
[0023]
2、小鼠连续给药30天后，解剖观察各脏器未发现毒性反应，体重亦无明显变化，说明荆防颗粒安全性高，临床推广价值好。
具体实施方式
[0024]
为了使本领域技术人员充分了解本发明，以下通过具体的实施例进一步说明本发明，但本领域技术人员应该知晓，本发明实施例并不以任何方式限制本发明。
[0025]
具体实施例
[0026]
实施例1荆防颗粒对冠状动脉狭窄所致心肌梗死模型大鼠的影响
[0027]
选用体重230-260g，健康雄性sd大鼠，腹腔注射30mg/kg戊巴比妥麻醉大鼠。背位固定，用大半个吸球(大小正好套在大鼠头上)，以alc-v8型动物呼吸机，潮气量10ml/kg，呼吸频率45-50次/min，呼吸比为1∶1。胸部去毛，消毒，沿左锁骨中线纵向切开皮肤20mm，在第4、5肋间钝性分离肌层，用弯止血钳撑开肋间肌和胸膜进入胸腔，剪开心包，用中指轻压右侧胸廊，拇指压剑突下部，挤出心脏，于左心耳与肺动脉圆锥间以左冠状静脉为标识，左心耳根部下2-3mm用6/0无创伤缝线穿过冠状动脉左前降支，进针深度约0.5mm，结扎左冠状动脉前降支。将心脏送回胸腔内，轻轻挤压胸腔，排除胸腔空气，逐层缝合胸部切口，关胸。术后肌注青霉素三天预防感染。
[0028]
造模成功后，灌胃给药2周，阳性药物给予卡维地洛。给药结束，大鼠麻醉，腹主静脉取血测定ck、ast及ldh。检测结果见表1。
[0029]
表1荆防颗粒对心肌梗死模型大鼠的影响(n＝6)
[0030][0031]
与正常组比较，
▲▲
p＜0.01；与模型组比较
*
p＜0.05，
**
p＜0.01。
[0032]
肌酸激酶(ck)、天门冬氨酸氨基转移酶(ast)和乳酸脱氢酶(ldh)是存在于心肌细胞内的蛋白酶，当细胞损伤或坏死时，ck、ast、ldh便可从细胞内释放到血液中，因此测定血清ck、ast、ldh可作为反映心肌坏死程度的指标。
[0033]
由表1知，与正常组比较，模型组大鼠的ck、ast、ldh水平较正常组显著增高(p＜0.01)。与模型组比较，给药后大鼠的ck、ast、ldh水平显著降低，荆防颗粒高、中、低三个剂量组有显著(p＜0.05)或非常显著性差异(p＜0.01)。这说明荆防颗粒对心肌梗死模型大鼠有很好的治疗作用。
[0034]
实施例2荆防颗粒对高脂饲喂及异丙肾上腺素致慢性心肌缺血模型大鼠的影响
[0035]
1、动物分组及给药
[0036]
健康spf级sd大鼠，36只，雌雄各半，体重180-220g。按体重随机分为6组，每组6只。正常组、模型组、阳性药物组、荆防颗粒高、中、低剂量组。
[0037]
2、实验方法
[0038]
动物适应5天后，正常组动物饲喂大鼠全价饲料，自由饮纯化水。其他动物每天上
午灌胃高脂乳剂1个月，10ml/kg，隔天下午-20℃冰柜冷冻刺激，每组15min。大鼠自由饮纯化水，从第31d开始，连续3d皮下注射异丙肾上腺素20mg/kg(上午)。造模第一天开始灌胃给药，共给药33天，阳性药物给予卡维地洛。给药结束后，大鼠麻醉，腹主静脉取血测定ast、ck、ldh。检测结果见表2。
[0039]
3、实验结果及结论
[0040]
表2荆防颗粒对高脂饲喂及iso致慢性心肌缺血模型的影响(n＝6)
[0041][0042]
与正常组比较，
▲▲
p＜0.01；与模型组比较
*
p＜0.05，
**
p＜0.01。
[0043]
由表2知，与正常组比较，模型组大鼠的ck、ast、ldh水平较正常组显著增高(p＜0.01)。与模型组比较，给药后大鼠的ck、ast、ldh水平显著降低，荆防颗粒高、中剂量组有非常显著性差异(p＜0.01)，低剂量组有显著差异(p＜0.05)。这说明荆防颗粒对心肌梗死模型大鼠有很好的治疗作用。
[0044]
实施例3荆防颗粒对结扎冠状动脉所致心肌梗死模型小鼠的影响研究
[0045]
1.实验动物：c57/b6小鼠，48只，体重为20-30g，雌雄不限。
[0046]
2.实验方法
[0047]
2.1造模：将其中40只小鼠于麻醉状态下在左侧第3、4肋间隙挤出心脏，结扎冠状动脉左前降支建立小鼠心肌梗死模型。另外8只小鼠不结扎冠状动脉，其余操作与前40只小鼠相同，设为假手术组。
[0048]
2.2.分组与给药：将建立好的心肌梗死小鼠模型随机分为5组，分别为荆防颗粒高、中、低剂量组、阳性对照组和模型组。灌胃给药，每天2次，连续用药30天，阳性对照组给予25mg/kg辛伐他汀片。末次给药后，1％戊巴比妥钠(80mg/kg)麻醉所有小鼠，开胸肉眼观察心脏形态，肝素钠生理盐水灌洗心脏，摘取心脏。在左冠状动脉结扎点以下取垂直于左室长轴横断片段切片，切片厚度4μm，行he染色，梗死面积(％)＝[(左心室梗死部位心内膜长/总心内膜周长)/2+(左心室梗死部位心外膜长/总心外膜周长)/2]
×
100％，应用专业图像分析软件ipp6.0进行计算。结果见表3。标本采集在试验期间，每周称量体重一次。
[0049]
数据以表示，采用spss15.0软件进行方差分析。
[0050]
表3荆防颗粒对心肌梗死小鼠模型心肌梗死面积的影响
[0051][0052]
与模型组比较
*
p＜0.05，
**
p＜0.01。
[0053]
由表3知，模型组小鼠心肌梗死面积较大，说明心肌梗死模型小鼠建立成功。与模型组相比，荆防颗粒高、中、低剂量组的心肌梗死面积明显减少，差异非常显著(p＜0.01)，说明其具有良好的治疗心肌梗死的效果。
[0054]
本实验用48只小鼠作试验动物，连续30天给药，小鼠无一死亡，处死小鼠解剖观察各脏器未发现毒性反应，小鼠体重亦无明显变化，给药组与假手术组小鼠无明显差异。可见，荆防颗粒三个剂量组均可大大降低小鼠心肌梗死面积，且其安全性高，临床推广价值高。