一种治疗骨转移瘤的中药配方颗粒的制作方法

1.本发明涉及一种治疗骨转移瘤的中药配方颗粒，属于中药领域。


背景技术：

2.骨血运丰富，是恶性肿瘤常见转移部位之一，原发于身体其他部位的肿瘤通过各种途径转移到骨骼内继续生长，即形成骨转移瘤。骨转移瘤的出现提示肿瘤已进入晚期，患者会并发骨相关事件(skeletal related events，sre)，如骨痛、病理性骨折、脊髓压迫、高钙血症等，严重影响患者的生活质量，约70％以上患者的骨转移患者存在疼痛症状。骨转移可呈现溶骨性和成骨性骨转移两种类型，主要是破骨细胞导致的骨吸收，故以溶骨性最为多见，其发生发展与癌细胞的脱落、迁移、黏附，以及rank-rankl-opg系统等促进破骨细胞(osteoclast，oc)激活关系密切。
3.而在上述过程中，mapk/erk信号通路起到了不可或缺的作用，与癌细胞增殖、侵袭和转移、rank-rankl-opg系统的调控密切相关。
4.骨转移的出现标志肿瘤患者分期已属ⅳ期，即为全身性疾病，2019年肺癌骨转移专家共识指出，肺癌骨转移治疗应采取以全身治疗为主的综合治疗方式，包括：肺癌(原发病)的系统治疗(化疗、分子靶向治疗或免疫治疗)、放疗、手术、止痛、双膦酸盐和心理支持治疗，除少数孤立骨转移灶可行手术外，放射治疗是非常有效的局部治疗手段。
5.祖国医学并无骨转移病名，根据其骨转移疼痛临床表现可将骨转移癌痛归纳到“骨痹”“骨瘤”等范畴之中，在《外科枢要》中有阐述到“若劳伤肾水，不能荣骨而为肿瘤
……
名为骨瘤
……”
，病变位置在骨。
6.目前尚无大规模病因病机及中医证型研究，《黄帝内经》曰：“肾主骨生髓”，肾虚是引发骨转移癌痛的主要根本，先天肾虚及后天肾虚均可导致骨瘤的发生。《证治要诀》云“通则不通，通则不痛”。肾虚会使得体内瘀血深入到骨髓内部，从而出现骨痛症状，肾虚血瘀为骨转移瘤的主要中医病机，补肾活血化瘀为主要治法，目前中医药在骨转移治疗方面获得了一定的临床研究成果。
7.现有技术专利申请号为201811276433.4；名称为一种治疗恶性肿瘤骨转移的中药，其技术方案是,该中药是由以下重量计的原料药物制成：菟丝子10-20g、桑寄生10-20g、盐杜仲8-16g、川续断8-16g、肉苁蓉10-20g、熟地黄8-16g、透骨草10-20g、补骨脂10-20g、骨碎补10-20g、土牛膝6-12g、白芥子6-12g和独活10-20g，共奏补肾填精、解毒护骨之效,有效用于治疗恶性肿瘤骨转移,是治疗恶性肿瘤骨转移药物上的创新，但该技术未提及对癌痛控制效果。
8.现有技术专利申请号为cn201510130068.6，名称为一种治疗骨肉瘤骨痛及骨转移瘤骨痛的中药组方、制备方法及其应用的发明专利公开了以下内容，所述中药组方由以下重量份配比的中药原料制备而成：党参10-15份、云苓10-15份、生白术15-20份、熟地15-30份、杜仲10-15份、女贞子15-20份、丹参15-30份、乳香10-12份、蒲黄10-15份、五灵脂10-15份、土元8-10份、白芍15-30份、延胡索15-30份、炙甘草5-15份，该专利内容指出使用本发明
的药物制剂治疗骨肉瘤骨痛或骨转移骨痛有效率达95％以上，轻者一周，重者一个月明显缓解。
9.现有技术中存在的缺陷，第一，中药组方方面，多以补肾填精药物为主，镇痛效果欠佳。如一种治疗恶性肿瘤骨转移的中药(公开号：cn109078079a)所涉及的中药，镇痛效果不明显。第二，剂型方面：现有专利，口服仍多为汤剂。随着科学技术的进步和现代生活习惯的改变，汤剂这一使用了千百年的古老剂型已不能适应一部分人需要快速简便的要求，多年来汤剂剂型一直在改进和发展变化中。汤剂不如配方颗粒方便。第三，与现代医疗手段联合不足。目前骨转移相关中药专利，未见与西医治疗手段，如放疗联合观察临床疗效，及对放疗等的减毒增效情况。


技术实现要素：

10.针对现有技术中的缺陷，本发明提供一种治疗骨转移瘤的中药配方颗粒，该治疗骨转移瘤的中药配方颗粒镇痛效果明显，而且颗粒方便使用，与现代医疗手段联合的效果好。
11.为解决上述问题，本发明提供如下技术方案：
12.一种治疗骨转移瘤的中药配方颗粒，由以下重量的原料药制成，其特征在于：生地6-24g，熟地6-24g，山茱萸3-18g，茯苓6-24g，泽泻3-18g，丹皮3-18g，川芎3-12g，桃仁6-18g，红花6-18g，甘草3-12g，没药3-12g，当归3-18g，五灵脂3-12g，香附1-6g，牛膝6-18g，地龙3-12g。
13.以下是对上述技术方案的进一步改进：
14.一种治疗骨转移瘤的中药配方颗粒，由以下重量的原料药制成，其特征在于：生地6g，熟地6g，山茱萸3g，茯苓6g，泽泻3g，丹皮3g，川芎3g，桃仁6g，红花6g，甘草3g，没药3g，当归3g，五灵脂3g，香附1g，牛膝6g，地龙3g。
15.以下是对上述技术方案的进一步改进：
16.一种治疗骨转移瘤的中药配方颗粒，由以下重量的原料药制成，其特征在于：生地24g，熟地24g，山茱萸18g，茯苓24g，泽泻18g，丹皮18g，川芎12g，桃仁18g，红花18g，甘草12g，没药12g，当归18g，五灵脂12g，香附6g，牛膝18g，地龙12g。
17.以下是对上述技术方案的进一步改进：
18.一种治疗骨转移瘤的中药配方颗粒，由以下重量的原料药制成，其特征在于：生地12g，熟地12g，山茱萸9g，茯苓12g，泽泻9g，丹皮9g，川芎6g，桃仁9g，红花9g，甘草6g，没药6g，当归9g，五灵脂6g，香附3g，牛膝9g，地龙6g。
19.以下是对上述技术方案的进一步改进：
20.所述五灵脂为炒五灵脂，将上述重量的五灵脂用文火炒至焦斑，或微黑色，放冷即可。
21.以下是对上述技术方案的进一步改进：
22.所述五灵脂为炭制五灵脂，取净五灵脂所成小块，置锅内用中火炒至黑色存性为度，取出，放凉。
23.以下是对上述技术方案的进一步改进：
24.所述五灵脂为醋制五灵脂，取净五灵脂，炒热，喷醋，再炒干，每五灵脂100kg，用醋
10kg。
25.以下是对上述技术方案的进一步改进：
26.所述红花为炒红花，取上述重量的净红花置锅内,用文火炒至略有焦斑时,取出放凉。
27.以下是对上述技术方案的进一步改进：
28.所述桃仁为上述重量的桃仁去皮后，研磨成泥状，用吸油纸包好，除去油脂后的桃仁霜。
29.以下是对上述技术方案的进一步改进：
30.所述地龙为酒地龙，将上述重量的地龙洗净，加入定量黄酒拌匀，稍闷润，待酒被吸尽后，置炒制容器内，用文火加热，炒至表面呈棕色时，取出晾凉。
31.所有药物组方剂量制成配方颗粒，每剂制备成2袋，口服，日一剂，分两次服，温水200ml溶解后服用。
32.熟地滋补肾阴、填精生髓；山茱萸补肾益阴，固精缩尿，上述两药补肾固本，为君药；桃仁、红花、当归、川芎可共奏活血祛瘀之功用，能很大程度上缓解患者的临床疼痛、肿胀等症状，为臣药；五灵脂、地龙、没药同用能化瘀止痛、祛风通络，香附散结止痛，牛膝补肝肾、益筋骨、强腰膝，以上中药既可辅助君药固本培元，又可佐助臣药缓解临床症状，为佐药；甘草能缓急止痛，调和诸药之性，单为使药，诸药配合，能起到补肾活血、祛瘀通络止痛的疗效。
33.使用本发明药物有以下优点：第一，药物配伍合理，补肾与活血止痛并重，在控制骨转移瘤的同时，能明显环节患者的疼痛症状。
34.第二，剂型采用中药配方颗粒，中药配方颗粒是在祖国医学理论指导下,把中医的中药材通过现代制药技术处理，选取其治疗疾病提取物，再加以辅料加工制成颗粒状产品，其剂量准确、携带重量轻、服用方便、易于储存，且中药配方颗粒是提取对疾病的有效成分，较传统中药饮片副作用小，且药量准确，不会出现中药饮片的因称量误差、煎药方法等原因引起的剂量差异。同时可以增加患者的依从性。
35.第三，服药时间，可与放疗同时进行，可以起到放疗减毒增效的作用。
具体实施方式
36.下面将结合附图对本发明技术方案的实施例进行详细的描述，以下实施例仅用于更加清楚地说明本发明的技术方案，因此只作为示例，而不能以此来限制本发明的保护范围。
37.实施例1，一种治疗骨转移瘤的中药配方颗粒，由以下重量的原料药制成，生地12g，熟地12g，山茱萸9g，茯苓12g，泽泻9g，丹皮9g，川芎6g，桃仁9g，红花9g，甘草6g，没药6g，当归9g，五灵脂6g，香附3g，牛膝9g，地龙6g。
38.所述五灵脂为炒五灵脂，将上述重量的五灵脂用文火炒至焦斑，或微黑色，放冷即可。
39.所有药物组方剂量制成配方颗粒，每剂制备成2袋，口服，日一剂，分两次服，温水200ml溶解后服用。
40.熟地滋补肾阴、填精生髓；山茱萸补肾益阴，固精缩尿，上述两药补肾固本，为君
药；桃仁、红花、当归、川芎可共奏活血祛瘀之功用，能很大程度上缓解患者的临床疼痛、肿胀等症状，为臣药；五灵脂、地龙、没药同用能化瘀止痛、祛风通络，香附散结止痛，牛膝补肝肾、益筋骨、强腰膝，以上中药既可辅助君药固本培元，又可佐助臣药缓解临床症状，为佐药；甘草能缓急止痛，调和诸药之性，单为使药，诸药配合，能起到补肾活血、祛瘀通络止痛的疗效。
41.使用本发明药物有以下优点：第一，药物配伍合理，补肾与活血止痛并重，在控制骨转移瘤的同时，能明显环节患者的疼痛症状。
42.剂型采用中药配方颗粒，中药配方颗粒是在祖国医学理论指导下,把中医的中药材通过现代制药技术处理，选取其治疗疾病提取物，再加以辅料加工制成颗粒状产品，其剂量准确、携带重量轻、服用方便、易于储存，且中药配方颗粒是提取对疾病的有效成分，较传统中药饮片副作用小，且药量准确，不会出现中药饮片的因称量误差、煎药方法等原因引起的剂量差异。同时可以增加患者的依从性。
43.服药时间，可与放疗同时进行，可以起到放疗减毒增效的作用。
44.本发明已做了相关临床研究，培养硕士研究生1名，研究发现复骨逐瘀颗粒服用方便，患者依从性好，且安全性高，服用患者均未出现不良反应。复骨逐瘀颗粒联合西医基础治疗较单纯的西医基础治疗能更有效地降低患者疼痛情况，改善患者中医症状及体力状况，还能更有效的降低血清骨破坏相关血清学指标srankl、pthrp、pinp、ctx
‑ⅰ
水平，从而更好地抑制肾虚血瘀型骨转移瘤患者的骨质破坏，且安全性良好，能有效提高骨转移瘤患者生活质量。
45.实施例2，一种治疗骨转移瘤的中药配方颗粒，由以下重量的原料药制成，其特征在于：生地6g，熟地6g，山茱萸3g，茯苓6g，泽泻3g，丹皮3g，川芎3g，桃仁6g，红花6g，甘草3g，没药3g，当归3g，五灵脂3g，香附1g，牛膝6g，地龙3g。
46.所述五灵脂为炒五灵脂，将上述重量的五灵脂用文火炒至焦斑，或微黑色，放冷即可。
47.所有药物组方剂量制成配方颗粒，每剂制备成2袋，口服，日一剂，分两次服，温水200ml溶解后服用。
48.实施例3，一种治疗骨转移瘤的中药配方颗粒，由以下重量的原料药制成，生地24g，熟地24g，山茱萸18g，茯苓24g，泽泻18g，丹皮18g，川芎12g，桃仁18g，红花18g，甘草12g，没药12g，当归18g，五灵脂12g，香附6g，牛膝18g，地龙12g。
49.所述五灵脂为炒五灵脂，将上述重量的五灵脂用文火炒至焦斑，或微黑色，放冷即可。
50.所有药物组方剂量制成配方颗粒，每剂制备成2袋，口服，日一剂，分两次服，温水200ml溶解后服用。
51.实施例4，一种治疗骨转移瘤的中药配方颗粒，由以下重量的原料药制成，生地12g，熟地12g，山茱萸9g，茯苓12g，泽泻9g，丹皮9g，川芎6g，桃仁9g，红花9g，甘草6g，没药6g，当归9g，五灵脂6g，香附3g，牛膝9g，地龙6g。
52.所述五灵脂为炭制五灵脂，取净五灵脂所成小块，置锅内用中火炒至黑色存性为度，取出，放凉。
53.所有药物组方剂量制成配方颗粒，每剂制备成2袋，口服，日一剂，分两次服，温水
200ml溶解后服用。
54.实施例5，一种治疗骨转移瘤的中药配方颗粒，由以下重量的原料药制成，生地12g，熟地12g，山茱萸9g，茯苓12g，泽泻9g，丹皮9g，川芎6g，桃仁9g，红花9g，甘草6g，没药6g，当归9g，五灵脂6g，香附3g，牛膝9g，地龙6g。
55.所述五灵脂为醋制五灵脂，取净五灵脂，炒热，喷醋，再炒干，每五灵脂100kg，用醋10kg。
56.所有药物组方剂量制成配方颗粒，每剂制备成2袋，口服，日一剂，分两次服，温水200ml溶解后服用。
57.实施例6，一种治疗骨转移瘤的中药配方颗粒，由以下重量的原料药制成，生地12g，熟地12g，山茱萸9g，茯苓12g，泽泻9g，丹皮9g，川芎6g，桃仁9g，红花9g，甘草6g，没药6g，当归9g，五灵脂6g，香附3g，牛膝9g，地龙6g。
58.所述五灵脂为炒五灵脂，将上述重量的五灵脂用文火炒至焦斑，或微黑色，放冷即可。
59.所述红花为炒红花，取上述重量的净红花置锅内,用文火炒至略有焦斑时,取出放凉。
60.所述桃仁为上述重量的桃仁去皮后，研磨成泥状，用吸油纸包好，除去油脂后的桃仁霜。
61.所述地龙为酒地龙，将上述重量的地龙洗净，加入定量黄酒拌匀，稍闷润，待酒被吸尽后，置炒制容器内，用文火加热，炒至表面呈棕色时，取出晾凉。所有药物组方剂量制成配方颗粒，每剂制备成2袋，口服，日一剂，分两次服，温水200ml溶解后服用。
62.实施例7，一种治疗骨转移瘤的中药配方颗粒，由以下重量的原料药制成，其特征在于：生地6g，熟地6g，山茱萸3g，茯苓6g，泽泻3g，丹皮3g，川芎3g，桃仁6g，红花6g，甘草3g，没药3g，当归3g，五灵脂3g，香附1g，牛膝6g，地龙3g。
63.所述五灵脂为炒五灵脂，将上述重量的五灵脂用文火炒至焦斑，或微黑色，放冷即可。
64.所述红花为炒红花，取上述重量的净红花置锅内,用文火炒至略有焦斑时,取出放凉。
65.所述桃仁为上述重量的桃仁去皮后，研磨成泥状，用吸油纸包好，除去油脂后的桃仁霜。
66.所述地龙为酒地龙，将上述重量的地龙洗净，加入定量黄酒拌匀，稍闷润，待酒被吸尽后，置炒制容器内，用文火加热，炒至表面呈棕色时，取出晾凉。所有药物组方剂量制成配方颗粒，每剂制备成2袋，口服，日一剂，分两次服，温水200ml溶解后服用。
67.实施例8，一种治疗骨转移瘤的中药配方颗粒，由以下重量的原料药制成，生地24g，熟地24g，山茱萸18g，茯苓24g，泽泻18g，丹皮18g，川芎12g，桃仁18g，红花18g，甘草12g，没药12g，当归18g，五灵脂12g，香附6g，牛膝18g，地龙12g。
68.所述五灵脂为炒五灵脂，将上述重量的五灵脂用文火炒至焦斑，或微黑色，放冷即可。
69.所述红花为炒红花，取上述重量的净红花置锅内,用文火炒至略有焦斑时,取出放凉。
70.所述桃仁为上述重量的桃仁去皮后，研磨成泥状，用吸油纸包好，除去油脂后的桃仁霜。
71.所述地龙为酒地龙，将上述重量的地龙洗净，加入定量黄酒拌匀，稍闷润，待酒被吸尽后，置炒制容器内，用文火加热，炒至表面呈棕色时，取出晾凉。所有药物组方剂量制成配方颗粒，每剂制备成2袋，口服，日一剂，分两次服，温水200ml溶解后服用。
72.本发明进行临床试验的实验数据如下，本发明实施例1为最优实施例；收集2020年6月-2022年1月在青岛市中医医院肿瘤科住院治疗骨转移瘤并证属肾虚血瘀证的患者共纳入80名，随机分成观察组和对照组，每组各40人，治疗过程中脱落7例，完成治疗73名患者，观察组36人，对照组37人。
73.对照组：采用西医基础治疗：接受骨转移灶局部放疗，总剂量40gy，2gy/次，每周5次，唑来膦酸唑来膦酸盐4mg，静脉注射＞15min，每3-4周重复一次，应用1年。
74.观察组：西医治疗方案同对照组，加用实施例1中的复骨逐瘀颗粒。
75.完成试验73例患者，对照组男性23人，女性14人，观察组男性21人，女性15人，经检验p＞0.05，两组无显著差异，可进行比较，具体数据见表1。
76.表1两组患者性别比较
[0077][0078][0079]
所入组的73例患者，对照组平均年龄为(66.03
±
4.25)岁，观察组平均年龄为(67.30
±
7.67)岁。经统计学分析，两组患者在年龄方面无明显差异(p＞0.05)，所以存在可比性(见表2)。
[0080]
表2两组患者年龄比较(岁，)
[0081][0082]
病种
[0083]
入组共73例患者，观察组包含肺癌18例、肝癌3例、前列腺癌3例、乳腺癌6例、直肠癌2例以及其他类型癌症4例；对照组包含肺癌23例、肝癌1例、前列腺癌2例、乳腺癌4例、直肠癌3例以及其他类型癌症4例。经卡方检验，p＞0.05，两组患者的病种差异无统计学意义。(见表3)
[0084]
表3两组患者病种比较
[0085][0086]
注：经检验，x2＝2.397，p＝0.792
[0087]
疗效性指标：nrs评分：
[0088]
治疗后两组患者nrs评分均较治疗前下降，且治疗前后均存在统计学差异(p＜0.05)；治疗前两组患者nrs评分无统计学差异(p＞0.05)，治疗后nrs评分两组间亦未发现统计学差异(p＞0.05)(见表4)。
[0089]
表4两组患者nrs评分比较
[0090][0091][0092]
镇痛药物用量：治疗后两组患者单日奥施康定用量均较治疗前降低，且治疗前后均存在显著统计学差异(p＜0.05)；治疗前两组患者单日奥施康定用量无统计学差异(p＞0.05)，治疗后单日奥施康定用量两组间存在显著差异(p＜0.05)(见表5)。
[0093]
表5两组患者单日奥施康定用量(mg，)
[0094][0095]
kps评分：组内比较，治疗后两组患者kps评分均较前升高，且差异具有统计学意义(p＜0.05)；组间比较，两组患者治疗前kps评分无明显差异(p＞0.05)。治疗后观察组kps评分显著高于对照组，且存在明显统计学差异(p＜0.05)(见表6)。
[0096]
表6两组患者kps评分比较
[0097][0098]
中医证候评分：组内比较，治疗后两组患者中医证候评分较前降低，且差异具有统计学意义(p＜0.05)；组间比较，两组患者治疗前中医症状积分无明显差异(p＞0.05)。治疗后观察组中医症状评分显著低于对照组，且具有显著统计学差异(p＜0.05)(见表7)。
[0099]
表7两组患者中医证候评分比较
[0100][0101]
血清srankl水平：治疗后两组患者的血清srankl水平均较治疗前明显下降(p＜
0.05)；治疗前两组患者血清srankl水平差异无统计学意义(p＞0.05)，治疗后观察组血清srankl水平显著低于对照组，且差异存在统计学意义(p＜0.05)(见表8)。
[0102]
表8两组患者血清srankl水平比较(pg/ml，)
[0103][0104]
血清pthrp水平：与治疗前比较，治疗后对照组及观察组血清pthrp水平均明显下降(p＜0.05)；治疗前两组患者血清pthrp水平均无明显差异(p＞0.05)，治疗后观察组血清pthrp水平显著低于对照组，且均存在统计学差异(p＜0.05)(见表9)。
[0105]
表9两组患者血清pthrp水平组内比较(pg/ml，)
[0106][0107]
血清ctx
‑ⅰ
水平：组内比较，治疗后两组患者的血清ctx
‑ⅰ
水平均较治疗前明显下降(p＜0.05)；组间比较，治疗前两组患者血清ctx
‑ⅰ
水平差异无统计学意义(p＞0.05)，治疗后观察组血清ctx
‑ⅰ
水平显著低于对照组，且差异存在统计学意义(p＜0.05)(见表10)。
[0108]
表10两组患者血清ctx
‑ⅰ
水平组内比较(ng/ml，)
[0109][0110]
血清pinp水平
[0111]
治疗后两组患者的血清pinpl水平均较治疗前明显下降(p＜0.05)；治疗前两组患者血清pinp水平均无明显差异(p＞0.05)，治疗后观察组血清pinp水平显著低于对照组，且均存在统计学差异(p＜0.05)(见表11)。
[0112]
表11两组患者血清pinp水平组内比较(pg/ml，)
[0113][0114]
安全性指标
[0115]
本研究过程中患者未出现不良反应，研究前后对患者谷丙转氨酶、谷草转氨酶、肌
酐、尿素氮水平进行比较，以判断患者肝肾功能，统计测量后采用卡方检验发现入组患者研究前后各指标p均大于0.05(见表12)，说明本课题中药颗粒安全无毒副作用，对患者肝肾功能无损害。
[0116]
表12安全性评价
[0117][0118]