一种舌下片及其在脱敏治疗药物中的应用的制作方法

本发明涉及药物制剂领域，具体涉及一种舌下片及其在脱敏治疗药物中的应用。

背景技术：

1、过敏原特异性免疫治疗法是目前唯一一种通过免疫调节对过敏性疾病达到治疗目的的“对因治疗”方法。其通过使用逐渐增加剂量的过敏原，提高患者对该变应原的耐受性，减轻由暴露于该过敏原而引发的症状，最终达到耐受乃至免疫耐受的目的。

2、过敏原特异性免疫治疗法主要给药方式包括皮下特异性免疫疗法(scit)以及舌下特异性免疫疗法(slit)。过敏原特异性免疫治疗法疗程长(2-3年)，皮下注射需进行多次注射，病人的顺应性较差，且易造成多种不良反应，如严重的全身过敏性休克。相比皮下给药，舌下给药毒副作用小、安全性更高、依从性更好。

3、目前过敏原舌下给药主要包括舌下滴剂以及舌下片剂两种剂型。舌下片剂是指置于舌下能够迅速溶化或使用时在唾液中快速崩解，药物通过舌下口腔黏膜吸收，发挥全身作用的片剂。对比舌下滴剂，舌下片剂服用、携带方便，用量更易控制，可确保药剂用量的标准化，患者的依从性更高，且舌下片的稳定性更优。

4、相较普通舌下片，过敏原舌下片的处方研制难度更高。首先，过敏原舌下片的活性成分是蛋白质，湿热不稳定。目前普通舌下片剂的制备有制粒压片法(包括湿法制粒以及干法制粒)、泡罩冻干法以及直接压片法。其中湿法制粒压片法需进行造粒、干燥、整粒，并不适用于热敏性、湿敏性、极易溶解性的药物。干法制粒压片法需通过压缩力使粒子间产生结合力，而高压易引起晶型转变、活性降低等问题。已上市的过敏原舌下片如alk公司的采用泡罩冻干法，该方法对生产设备要求较高，需用到液氮冷冻管等专用生产线，设备成本较高，目前国内相关技术尚未成熟。总体来说，粉末直接压片法省去了湿法制粒的步骤，避免了烘干工序，更适用于对湿热不稳定的药物，且整体工序少，省时节能。但粉末直接压片工艺存在一些不足之处，如粉末的流动性差、片重差异大，易造成裂片、含量均匀度差等问题。尤其当片剂中活性成分含量较低时，更加凸显粉末直接压片工艺存在的含量均匀度差的问题。

5、其次，相较普通舌下片，过敏原舌下片的活性成分在片剂中含量极低，药物中活性成分仅占片重2％以下，甚至1％及以下。而极低的活性成分含量，存在含量均匀度和稳定性等方面的问题。中国专利cn108524454a公开了使用双螺杆技术设备进行低剂量药物组合物的制备；中国专利cn1531423a采用高剪切制粒法进行低剂量药物的制备。同样的，低剂量药物制剂对生产设备有额外要求。

技术实现思路

1、本发明针对现有技术的缺陷，提供一种适用于多种活性成分的低剂量舌下片及其在脱敏治疗药物中的应用，同时解决低剂量舌下片含量均匀度和稳定性不佳的问题，以及生产设备及工艺复杂等问题。

2、本发明提供了一种舌下片，所述舌下片包含蛋白原料、乳糖、甘露醇、低取代羟丙纤维素、低水分微晶纤维素、硬脂酸镁，各组分质量百分比为0％-13.3％、0％-83.4％、0-83.4％、4％-6％、10％-15％、0.4％-0.6％。

3、优选的，所述蛋白原料为过敏原蛋白原料。

4、优选的，蛋白原料、乳糖、甘露醇、低取代羟丙纤维素、低水分微晶纤维素、硬脂酸镁的各组分质量百分比为0％-13.3％、50％-83.4％、0％-33.4％、4％-6％、10％-15％、0.4％-0.6％。

5、优选的，蛋白原料、乳糖、甘露醇、低取代羟丙纤维素、低水分微晶纤维素、硬脂酸镁占片重质量百分比分别为0.28％-13.3％、61.3％-74.3％、5％-13.4％、4％～6％、10％-12.5％、0.4％-0.6％。

6、优选的，蛋白原料、乳糖、甘露醇、低取代羟丙纤维素、低水分微晶纤维素、硬脂酸镁占片重质量百分比分别为1.74％-13.3％、59.3％-72.9％、5％-8.3％、4％～6％、10％-12.5％、0.4％-0.6％。

7、过敏原种类繁多，主要有吸入性过敏原和食物过敏原两大类，常见的吸入性过敏原有户尘螨、粉尘螨、蟑螂、猫狗皮屑、霉菌、花粉等，常见的食物过敏原有牛奶、花生、鸡蛋等。所述过敏原蛋白可以是天然提取，也可以是重组表达。所述户尘螨(dermatophagoidespteronyssinus,der p)的主要致敏蛋白是der p1、der p2，粉尘螨(dermatophagoidesfarinae,der f)的主要致敏蛋白是der f1、der f2。由于本发明舌下片中活性成分含量极低，因此虽然不同活性成分的理化性质有别，但实验证明活性成分不同并不影响最终舌下片的硬度、片重差异、崩解时限、含量均匀度、稳定性等性能，因此本发明的舌下片处方适用于多种低剂量活性成分，并不仅仅适用于实施例列举的特定活性成分。

8、优选的，尘螨过敏原蛋白原料由der p1原料、der p2原料、der f1原料和der f2原料中的一种、两种或多种混合组成。

9、优选的，所述过敏原蛋白原料为过敏原蛋白冻干粉。

10、所述过敏原蛋白冻干粉可以添加明胶或不添加明胶。当所述过敏原蛋白稳定性不佳时，添加明胶更有利于保持过敏原蛋白舌下片的稳定性。

11、本发明的第二个方面涉及冷冻干燥工艺。蛋白冷冻干燥所用缓冲液组分、蛋白浓度可以依据常规使用的缓冲液组分、蛋白浓度等条件确定，具体实施例中选择的缓冲液组分仅用于例举而非限制过敏原蛋白冷冻干燥所用缓冲液组分。当活性成分为der p2、derf2时，可以选择pb及甘露醇；当活性成分为der p1、der f1时，缓冲液组分可以选择枸橼酸-枸橼酸钠及甘露醇。蛋白浓度可选为0.03-1.0mg/ml。优选地，在过敏原蛋白冷冻干燥溶液中添加明胶。

12、冷冻干燥的一般工艺为：将含有过敏原蛋白的溶液置换至适宜的缓冲体系及ph条件下，并定量至适宜浓度，经历预冻、一次干燥、解析干燥三个步骤，获得冻干品。可以按照常规方法进行筛选适合特定蛋白的冷冻干燥工艺，制备例12～15分别列举了不同变应原蛋白的冷冻干燥工艺，所列工艺仅用于例举而非限制过敏原蛋白的冷冻干燥工艺。所述预冻步骤分两阶段，第一阶段预冻温度设置为-12℃～-15℃，到达该温度后维持该温度60min～90min；第二阶段预冻温度设置为-45℃～-50℃，到达该温度后维持该温度120-800min。所述一次干燥温度设置为-10℃～-20℃，到达该温度后维持该温度840-960min，真空度0.18-0.2mbar。所述解析干燥温度设置为20℃～25℃，到达该温度后维持该温度480-1500min，真空度0.18-0.2mbar。

13、本发明的第三个方面涉及过敏原舌下片的粉末直接压片工艺，无需复杂工艺和设备。粉末直接压片法不经过制粒过程，直接将活性药物和辅料的混合物进行压片，获得成片。其工艺步骤主要包括主药及辅料的粉碎、过筛、混合、加润滑剂再混合、压片等。发明人经过长期摸索，得到的低剂量舌下片处方不仅具有理想的硬度、片重差异、崩解时限、含量均匀度及稳定性，而且十分适用于粉末直压工艺，克服了传统的粉末直压工艺存在的上述问题。

14、本发明过敏原舌下片的各个参数均较优，包括性状(表面光滑、色泽均匀的白色片剂)、硬度(硬度适中15～60n，对片剂包装、运输等无明显影响)、片重差异、崩解时限、口感、含量均匀度。尤其在崩解时限、含量均匀度、稳定性、制备工艺方面有突出优势：1、本发明的舌下片可在舌下快速崩解，并融化至无明显异物感。舌下片通过舌下口腔黏膜吸收活性成分，发挥全身作用，崩解时间过长，容易造成吞咽，部分活性成分未能完全经预期的舌下粘膜吸收，从而造成给药剂量不准确。2、本发明的舌下片过敏原含量均匀度好，避免了片剂中活性成分低时存在的过敏原含量不均的问题，适用于活性成分含量较低的过敏原舌下片剂。3、本发明的舌下片，不仅在室温下稳定，在较为严苛的环境下，稳定性也较高，且适用于多种生物类活性药物。3、本发明的低剂量舌下片达到上述优良的综合性能，但制备工艺简单，适用粉末直接压片法，步骤简单，对生产设备没有额外要求。