一种调节降解环境酸碱性的植入材料及其制备方法

1.本发明属于聚合物技术领域，尤其涉及一种调节降解环境酸碱性的植入材料及其制备方法。


背景技术：

2.以生物可吸收聚合物为基体材料的体内植入产品在医疗器械领域具有广泛的应用，特别是血管支架、椎间融合器、复合韧带固定钉、颅颌固定系统和手术缝合线等，采用生物可吸收材料可以在有效时间内支撑或固定局部韧带组织，恢复病变位点的生理功能，促进受损组织的愈合。同时，当组织功能完全恢复后，生物可吸收材料随之降解并随体内循环排出，真正实现“介入无植入”的临床理念。
3.目前生物可吸收材料包括高分子聚乳酸(plla)、聚乳苷酸(plga)、聚乙醇酸(pga)、镁合金、陶瓷、多糖等，应用相对较为普遍的是plla，以plla作为基体材料的血管支架主要用于治疗动脉粥样硬化造成的血管内腔狭窄，将plla支架输送至目标病变位点，球扩或自扩方式扩张狭窄管腔，使血管通畅，支架基体材料plla分子量在体内血管环境下以一定速率持续降解，首先长链转化为短链，其次短链分解为单体乳酸，最终分解为二氧化碳和水。在此过程中支架的分解产物如聚乳酸在相邻血液和血管组织形成积聚，在短时间内无法彻底清除，由于聚乳酸和最终产物二氧化碳都属于酸性分子，溶解于血液和组织液内将导致环境ph值下降，破坏生理所需的最佳ph范围(7.35-7.45)。当支架降解速率进入快速阶段，乳酸积聚浓度上升至峰值，甚至引发机体酸性中毒。因此，虽然高分子聚乳酸被fda和国家食品药品监督局定义为生物相容性良好的植入材料，其植入后的病理发生风险仍然受到质疑。如何在保证物理性能的前提下改善降解环境的酸碱条件，将有效提升可降解材料的临床应用价值。
4.生物可吸收植入材料不仅用于机械介入，而且还作为提供生物治疗的载体。生物活性药物如limus系列和阿司匹林、氯吡格雷等可以按照目前可行的工艺条件加载至植入材料基体表面或内部，共同发挥病变位点治疗和恢复的作用。
5.生物可吸收植入材料必须能够满足一些机械要求。支架必须能够承受结构负载，例如以该植入材料制备的血管支架，在植入血管时提供一定的径向支撑强度，帮助支撑扩张后的血管壁，防止血管回弹，如果植入材料的物理性能发生较大改变，其支撑强度变弱，仅对抗很小的压力就会屈曲甚至严重变形，难以发挥应有的临床治疗效果，因此，可植入材料的改造方式不能削弱甚至忽略其原有的物理性能。


技术实现要素：

6.为解决上述技术问题，本发明提供了一种调节降解环境酸碱性的植入材料及其制备方法。由生物降解高分子材料通过物理共混的方式加入可降解物质，能够有效减弱生物降解高分子材料降解产生的酸效应，制备方法简单快速，最终成分具有可控性，既保留主体材料生物降解高分子材料的支撑强度和弹性，具备ph调节功能。
7.本发明的第一个目的是提供一种调节降解环境酸碱性的植入材料的制备方法，包括以下步骤，将生物降解高分子材料和可降解物质混匀、预热，后经过物理共混处理，得到所述调节降解环境酸碱性的植入材料。
8.在本发明的一个实施例中，所述生物降解高分子材料的分子量为20000-800000。
9.在本发明的一个实施例中，所述生物降解高分子材料为左旋聚乳酸、聚丁二酸丁二醇酯、聚羟基脂肪酸酯、聚碳酸亚丙酯、聚乙醇酸和聚己内酯中的一种或多种。
10.在本发明的一个实施例中，所述可降解物质为聚丙烯酸钠、羟基磷灰石、晶体硅和聚酰胺类化合物中的一种或多种。
11.在本发明的一个实施例中，所述聚酰胺类化合物为聚酰亚胺。
12.在本发明的一个实施例中，所述预热的温度为40-80℃，预热的时间为10min-240min。预热温度越高，生物降解高分子材料和可降解物质的分子能量越高，分子运动加快，分子间距离增加，有利于熔融后不同类型的长链分子充分重组；预热时长增加，同样有利于大分子物质的解链和重组。
13.在本发明的一个实施例中，所述物理共混的方法为溶解干燥法或熔融冷却法。
14.在本发明的一个实施例中，所述溶解干燥法为：预热完成后，按照一定比例加入溶剂，开启超声18min-22min进行充分溶解和混合，后将溶液转移到玻璃皿或锥形瓶中，-18℃至-20℃冷冻干燥22h-26h，以抗溶剂进行结晶高分子共混物析出。所述溶剂为二氯甲烷、三氯甲烷、丙酮、乙腈、甲醇、乙醇、呋喃、乙酸乙酯、三氟乙酸、二甲基甲酰胺和二甲基乙酰胺中的一种或多种。m
溶剂
/m
固体原料
的质量比例选择1/1-10/1。溶剂量较少，不易于充分溶解和混合，溶剂量偏高则加大后续干燥的难度。
15.在本发明的一个实施例中，所述熔融冷却法为：预热完成后，将混合原料转移至马弗炉中，设定温度为180-300℃；保温时间为30min-300min。同样的，生物降解高分子材料分子量越大，设定温度值越高，保温时间延长。熔融结束后常温下冷却或设定温度梯度进行冷却，设定温度梯度的意义在于减缓冷却速率，使得大分子共聚物在冷却过程中分子排列更加规则，最终制备的材料结晶度更大，适用于不同功能的植入产品。
16.本发明的第二个目的是提供一种所述的方法制备的调节降解环境酸碱性的植入材料，所述植入材料中生物降解高分子材料的质量占比为60-99％。
17.在本发明的一个实施例中，所述的植入材料中可降解物质比例越高，材料的硬度越低，弹性越高，在释放过程中形成的ph值越大。
18.本发明的第三个目的是提供一种所述的调节降解环境酸碱性的植入材料在血管支撑、骨科固定和皮下缝合线中的应用。
19.在本发明的一个实施例中，所述的植入材料在体外模拟介质中能够有效减弱生物降解高分子材料降解产生的酸效应，在降解过程中的ph为7.35-7.45。
20.在本发明的一个实施例中，应用于血管支撑的植入材料，生物降解高分子材料的分子量为200000-600000，生物降解高分子材料的质量占比为85-99％。
21.在本发明的一个实施例中，应用于骨科固定的植入材料，生物降解高分子材料的分子量为500000-800000，生物降解高分子材料的质量占比为92-99％。
22.在本发明的一个实施例中，应用于皮下缝合线的植入材料，生物降解高分子材料的分子量为20000-200000，生物降解高分子材料的质量占比为60-99％。
23.本发明的技术方案相比现有技术具有以下优点：
24.(1)本发明所述的植入材料可经二次加工作为医疗器械的基体骨架，在植入后体内环境下降解为小分子物质，最终可随体内代谢循环被完全清除。植入材料可中和生物降解高分子材料降解导致的酸性环境，将ph控制在人体代谢所适宜的范围内，根据不同的成分配比和制备方式，最终达到降解ph可调节的目的。
25.(2)本发明所述的植入材料植入材料不会显著降低生物降解高分子材料初始的机械支撑强度，适用于制备血管支架、骨科假体和缝合线等临床常用器械。同时植入材料的结晶度同生物降解高分子材料相当或略高于生物降解高分子材料，意味着加入少量的碱性辅料后可帮助生物降解高分子材料在分子重排后更加规则有序，有效提升制备过程的工艺稳定性。
26.(3)本发明所述的植入材料的制备方法简单高效，成本低廉，适用于大规模的工业生产。
附图说明
27.为了使本发明的内容更容易被清楚地理解，下面根据本发明的具体实施例并结合附图，对本发明作进一步详细的说明，其中：
28.图1为本发明熔融冷却法和溶解干燥法的过程示意图。
29.图2为本发明实施例1的plla对照品的dcs热量变化曲线图。
30.图3为本发明实施例1的植入材料的dsc热量变化曲线图。
31.图4为本发明实施例3的植入材料的dsc热量变化曲线图。
32.图5为本发明实施例3的植入材料制成的血管支架示意图。
33.图6为本发明结晶度随成分占比的变化趋势图。
具体实施方式
34.下面结合附图和具体实施例对本发明作进一步说明，以使本领域的技术人员可以更好地理解本发明并能予以实施，但所举实施例不作为对本发明的限定。
35.实施例1
36.参照图1所示，一种调节降解环境酸碱性的植入材料及其制备方法，具体包括以下步骤：
37.精确称量9.0g左旋聚乳酸(plla的分子量为50000-60000)和1.0g聚丙烯酸钠转移至50ml洁净锥形瓶内，55℃恒温预热2h。加入20ml二氯甲烷和10ml丙酮，超声20min充分溶解后，将溶液静置6h，在溶液用磁力搅拌器以120rpm开启搅拌，一边搅拌一边加入甲醇溶剂，刚开始以1ml/s的速率共加入5ml，随后以1ml/5s的速率用注射器沿瓶底缓慢加入20ml甲醇，此时观察溶液底部有半透明沉淀析出。将溶液转移至圆底干燥瓶中-20℃冷冻干燥24h，得到节降解环境酸碱性的植入材料。
38.通过差示扫描量热法(dsc)来表征热分析，升降温速率10℃/min。对制备的植入材料和plla对照样品分别测定升降温过程的热能吸收释放变化，以此分析制备过程造成的结晶度差异。数据采用mettler toledo stare v9.2的mettler toledo dsc.1差示扫描量热计获得，根据产物结晶熔融热与完全结晶的plla熔融热之比计算结晶度。plla对照品dcs热
量变化曲线如图2所示，植入材料的dsc曲线如图3所示。可知plla的熔点tm为180.0℃；相比之下，植入材料熔点176.6℃，热血稳定性未发生显著降低，结晶度却由50.35％提高至65.93％，由于聚丙烯酸钠分子具有诱导与plla共晶的趋势，结晶度有利于改善材料的力学强度。
39.配制降解介质：pbs溶液，具体为pbs溶液+0.25％sds；初始ph值＝7.4
±
0.2，将0.1g的plla原料对照品和等重的制备材料置于盛有pbs的样品瓶内，样品瓶放在37
±
2℃的摇床内。缓冲溶液的体积(ml)与实验样品的质量(g)之比2500：1。分别在0d、1d、3d、7d、14d、28d时各取三个样本称重。样本取出后用去离子水清洗干净，充分干燥。烘干至恒重后记录质量损失率m
降解
/m0，m
降解
表示支架在时间点的质量丢失，m0表示支架初始质量。分别在0d、1d、3d、7d、14d、28d测定溶液ph值，记录降解过程的ph变化，结果如表1所示：
40.表1
[0041][0042]
从表1可以看出，同plla对照品相比，植入材料降解时长1d、3d、7d、14d、28d的溶液ph可以维持在稳定的7.35-7.45之间，有效抑制plla降解形成的酸性效应。此外，植入材料的降解性质与plla相当，质量减少的规律并未受到成分和制备方法的影响，可以保持与plla相似的体内降解行为。
[0043]
实施例2
[0044]
参照图1所示，一种调节降解环境酸碱性的植入材料及其制备方法，具体包括以下步骤：
[0045]
精确称量9.9g左旋聚乳酸(plla的分子量为50000-60000)和0.1g聚丙烯酸钠，相当于聚丙烯酸钠的成分占比为1％，混合80rpm搅拌均匀后，转移至洁净耐高温模具内，将原料55℃恒温预热2h，随后立即转入马弗炉中，设置温度230℃，高温条件下放置2h后自然条件冷却至室温，得到植入材料a；调整聚丙烯酸钠的成分配比为5％，按照相同制备方法制备得到植入材料b；调整聚丙烯酸钠的成分配比为10％，按照相同制备方法制备得到植入材料c。
[0046]
配制降解介质：pbs溶液，具体为pbs溶液+0.25％sds；初始ph值＝7.4
±
0.2，将0.1g的plla原料对照品和等重的植入材料a、b、c置于盛有pbs的样品瓶内，样品瓶放在37
±
2℃的摇床内。缓冲溶液的体积(ml)与实验样品的质量(g)之比2500：1。分别在0d、1d、3d、7d、14d、28d时各取一个样本称重。样本取出后用去离子水清洗干净，充分干燥。烘干至恒重后用梅特勒7位数天平记录质量损失率m
降解
/m0，m
降解
表示支架在时间点的质量丢失，m0表示支架初始质量。分别在0d、1d、3d、7d、14d、28d测定溶液ph值，记录降解过程的ph变化，结果如表2所示：
[0047]
表2
[0048][0049][0050]
从表2可以看出，随着聚丙烯酸钠分子的占比增加，共晶材料对降解环境的碱性作用增强，利用这一特点，可以适当调整成分的比例，满足植入材料在不同体内微环境下的ph需求。
[0051]
实施例3
[0052]
一种调节降解环境酸碱性的植入材料及其制备方法，具体包括以下步骤：
[0053]
精确称量9.9g左旋聚乳酸(plla的分子量为50000-60000)和0.1g羟基磷灰石，相当于羟基磷灰石的成分占比为1％，混合80rpm搅拌均匀后，转移至中空管模具内，将原料55℃恒温预热2h，随后立即转入马弗炉中，设置温度230℃，高温条件下放置2h后自然条件冷却至室温，得到调节降解环境酸碱性的植入材料。
[0054]
通过差示扫描量热法(dsc)来表征热分析，对植入材料和plla对照样品分别测定升降温过程的热能吸收释放变化，植入材料的dsc曲线如图4所示。dsc数据表明，改进后的植入材料在热学性质上更加稳定，耐热强度更好。分析这种热性能变化来源于小分子共晶物质的引入，从而排列方式发生变化，分子之间的结合力变得牢固。有益的地方在于，材料在极限条件的适用将更加出色。
[0055]
采用激光雕刻机按照规定图纸将植入材料和plla对照样雕刻为支架骨架，其中植入材料的制成的血管支架示意图如图5所示。使用描述的改进材料雕刻支架，支架结构和尺寸同样满足接受的允差条件，在精微雕刻的生产工艺中上具有可行性。
[0056]
利用三维测量仪测试支架的长度与直径，将血管支架置于径向抗压测试仪中，按照0.05mm/s的速度加压，测试加压过程中支架外径与径向压强的变化曲线，直至直径达到规定的变形量15％，根据测试曲线计算在达到15％直径压缩率时对应施加的径向压强，结果如表3所示：
[0057]
表3
[0058][0059]
从表3可以看出，以调节降解环境酸碱性的植入材料为基体制备的血管支架，其径向支撑力与plla支架相比无显著差异，在物理性能表现中未形成劣势。
[0060]
实施例4
[0061]
一种调节降解环境酸碱性的植入材料及其制备方法，具体包括以下步骤：
[0062]
按照羟基磷灰石占比0％、0.5％、1.0％、1.5％、2.0％、2.5％、3.0％的比例精确称量plla和聚丙烯酸钠混合原料10.0g，分为七组后按照以下方法制备：混合80rpm搅拌均匀后，转移至洁净耐高温模具内，将原料75℃恒温预热5h，随后立即转入马弗炉中，设置温度300℃，高温条件下放置3h后自然条件冷却至室温，得到调节降解环境酸碱性的植入材料。
[0063]
对调节降解环境酸碱性的植入材料和plla对照样品分别测定升降温过程的热能吸收释放变化，以此分析制备过程造成的结晶度差异。数据采用mettler toledo stare v9.2的mettler toledo dsc.1差示扫描量热计获得和计算，结晶度随成分占比的变化趋势，结果如图6所示。
[0064]
从图6可以看出，结晶度随聚丙烯酸钠的成分占比呈正向关系，结合实施例1可以证明，碱性分子一方面可以帮助中和plla的酸性效应，另一方面在熔融分子重组的过程中可以促使plla分子有序排列，增加材料的结晶度，提高化学耐腐蚀的能力，在植入产品临床应用中发挥更加可控稳定的物理性能优势。
[0065]
显然，上述实施例仅仅是为清楚地说明所作的举例，并非对实施方式的限定。对于所属领域的普通技术人员来说，在上述说明的基础上还可以做出其它不同形式变化或变动。这里无需也无法对所有的实施方式予以穷举。而由此所引申出的显而易见的变化或变动仍处于本发明创造的保护范围之中。