一种美洛昔康口溶膜剂及其制备方法和应用与流程

1.本发明涉及药物制剂技术领域，尤其是涉及一种美洛昔康口溶膜剂及其制备方法和应用。


背景技术：

2.口溶膜剂指药物与适宜的成膜材料经加工制成的膜状制剂，供口服或黏膜使用。口腔速 溶膜剂具有以下优点：1)体积小、重量轻、方便携带、贮存和运输:2)剂量准确，制备工艺简 单、成本较低和性质稳定：3)无需用水送服，置于舌尖即可溶解，可随时随地服用：4)在服 用后可快速溶解，释药迅速，且一部分药物可通过黏膜直接进入血液系统，避免首过效应： 5)具有良好的顺应性，尤其适合儿童、老年人和具有呕吐症状的吞咽困难患者服用，且放入 口中立即溶解，可防止儿童吐药。
3.美洛昔康是一种非甾体类解热镇痛药物，通过抑制前列腺素的合成发挥镇痛、抗炎的作 用，其副作用较轻，可用于骨关节炎及类风湿性关节炎的治疗。目前已上市的含有美洛昔康 的剂型包括片剂、胶囊、混悬液、注射剂等。但是对于7.5mg规格的膜剂来讲，若美洛昔康 原料药含量高于40％时，制备口溶膜剂时表面容易出现颗粒，外观不易接受，且这种情况导 致美洛昔康主药含量均匀度较差，影响临床的有效性和安全性；若美洛昔康原料药低于40％ 时，7.5mg规格的膜剂单片重量会超过50mg，膜厚度较大，口腔内不易快速溶解，患者顺 应性较差。
4.因此，有必要研发一种美洛昔康口溶膜剂，具有高的药效负载量且膜剂表面不会出现颗 粒。


技术实现要素：

5.本发明旨在至少解决现有技术中存在的技术问题之一。为此，本发明第一方面提出一种 美洛昔康口溶膜剂。
6.本发明第二方面还提供一种美洛昔康口溶膜剂的制备方法。
7.本发明的第三方面还提供一种美洛昔康口溶膜剂的应用。
8.根据本发明的第一方面实施例的口溶膜剂，包括如下质量百分比的组份：
[0009][0010][0011]
所述高分子成膜剂为羟丙基纤维和聚氧化乙烯的混合。
[0012]
根据本发明实施例的美洛昔康口溶膜剂，至少具有如下有益效果：
[0013]
本发明选择羟丙基纤维和聚氧化乙烯作为高分子成膜剂用于美洛昔康的成膜；能
够大幅 度提高口溶膜剂的载药量，这是因为聚氧化乙烯具有较强的增稠及成型作用，而羟丙基纤维 素具有较强的吸附作用，二者功能互补且相容性良好；另一方面，选择羟丙基纤维和聚氧化 乙烯作为高分子成膜剂还能促进美洛昔康的溶出度。
[0014]
根据本发明的一些实施例，所述羟丙基纤维和所述聚氧化乙烯的质量比为1：(4～10)。 由此，美洛昔康的溶出度进一步被提升。
[0015]
根据本发明的一些实施例，所述美洛昔康的d50粒径为5μm～50μm。粒径太大则会导致 所形成的膜剂表明太粗糙，而粒径太细则会改变原料的药动学过程。
[0016]
所述消泡剂选自二甲基硅油、丙三醇、gpe10、gpe20、gpe50、吐温20、吐温60或 吐温80中的至少一种。
[0017]
根据本发明的一些实施例，所述增塑剂包括甘油、丙二醇、peg、山梨酸、枸橼酸、山 梨醇或柠檬酸三乙酯中的至少一种。
[0018]
根据本发明的一些实施例，所述矫味剂包括葡萄糖、三氯蔗糖、甜蜜素、糖精、阿斯巴 甜、薄荷香精、甜橙香精、橘子香精或草莓香精中的至少一种。
[0019]
根据本发明的一些实施例，所述美洛昔康口溶膜剂还包括着色剂、遮光剂或稳定剂中的 至少一种。
[0020]
根据本发明的一些实施例，所述着色剂，没有特别限制，可以是本领域中常规的着色剂 药用辅料，例如蓝色色素等。
[0021]
根据本发明的一些实施例，所述稳定剂包括依地酸、茶多酚、生育酚或丁基羟基茴香醚 中的至少一种。
[0022]
根据本发明的一些实施例，所述遮光剂包括二氧化钛、二氧化硅或氧化锌中的至少一种。
[0023]
本发明的第二方面实施例提供一种美洛昔康口溶膜剂的制备方法，包括如下步骤：
[0024]
s1、将美洛昔康、矫味剂和溶剂搅拌得到第一混合物；
[0025]
s2、将第一混合物、高分子成膜剂、消泡剂和增塑剂混合搅拌脱泡，得到第二混合物；
[0026]
s3、将第二混合物涂布在背衬材料上，干燥、剥离、切割即得美洛昔康口溶膜剂；
[0027]
所述溶剂为乙醇和水的混合溶液。
[0028]
根据本发明实施例的口溶膜剂的制备方法，至少具有如下有益效果：
[0029]
发明人在研究过程中发现，美洛昔康原料药属于难溶性药物，当原料药含量高于40％时， 在制备药物溶液过程中原料药不易分散开，且药物溶液中含有较多气泡，即使加了消泡剂， 依然有很多气泡；在干燥过程中原料药随水分的减少而迁移聚集，形成团聚现象，由此所制 备得到的膜剂表面有气泡孔和明显颗粒，外观不易被接受；且这种情况导致美洛昔康主药含 量均匀度较差，影响临床的有效性和安全性。
[0030]
而本发明研究发现若选择以乙醇和水作为溶剂，不仅能够避免在干燥过程中出现团聚导 致的膜剂表面的颗粒；且还能够辅助降低制备过程中出现的气泡问题。使得制备得到的美洛 昔康口溶膜剂具有较好的均匀度和有效性。
[0031]
根据本发明的一些实施例，所述乙醇和水的质量比1：(1～2)。
[0032]
根据本发明的一些实施例，所述背衬材料包括pet、pp中的至少一种。
[0033]
根据本发明的一些实施例，步骤s1中，所述搅拌的速度为50～100r/min；搅拌的时间为 20～40min。
[0034]
本发明第三方面提供上述所述的美洛昔康口溶膜剂在制备骨关节炎或类风湿性关节炎药 物中的应用。
[0035]
本发明的其它特征和优点将在随后的说明书中阐述，并且，部分地从说明书中变得显而 易见，或者通过实施本发明而了解。
附图说明
[0036]
本发明的上述和/或附加的方面和优点从结合下面附图对实施例的描述中将变得明显和 容易理解，其中：
[0037]
图1是对比例3制备的美洛昔康口溶膜剂的外观图。
具体实施方式
[0038]
以下是本发明的具体实施例，并结合实施例对本发明的技术方案作进一步的描述，但本 发明并不限于这些实施例。
[0039]
本发明所采用的试剂、方法和设备，如无特殊说明，均为本技术领域常规试剂、方法和 设备。
[0040]
实施例和对比例用到的原料如下：
[0041]
美洛昔康原料药：江苏飞马药业有限公司；
[0042]
美洛昔康片剂：市售；
[0043]
高分子成膜剂：卡乐康制药有限公司；
[0044]
消泡剂：甘露醇；法国罗盖特；
[0045]
增塑剂：甘油；湖南新绿方药业有限公司；
[0046]
矫味剂：三氯蔗糖；江西阿尔法高科有限公司。
[0047]
实施例1
[0048]
实施例1提供一种美洛昔康口溶膜剂，组分含量见表1，制备方法如下：
[0049]
s1、将美洛昔康、矫味剂、乙醇和水搅拌得到第一混合物；
[0050]
s2、将第一混合物、高分子成膜剂、消泡剂和增塑剂混合搅拌真空脱泡2h，得到第二混 合物；
[0051]
s3、将第二混合物涂布在背衬材料上，50℃下干燥、剥离、切割即得美洛昔康口溶膜剂；
[0052]
乙醇和水的质量比为1:1.5。
[0053]
实施例2
[0054]
实施例2提供一种美洛昔康口溶膜剂，组分含量见表1，制备方法如下：
[0055]
s1、将美洛昔康、矫味剂、乙醇和水搅拌得到第一混合物；
[0056]
s2、将第一混合物、高分子成膜剂、消泡剂和增塑剂混合搅拌真空脱泡2h，得到第二混 合物；
[0057]
s3、将第二混合物涂布在背衬材料上，50℃下干燥、剥离、切割即得美洛昔康口溶膜剂；
[0058]
乙醇和水的质量比为1:1.5。
[0059]
实施例3
[0060]
实施例3提供一种美洛昔康口溶膜剂，组分含量见表1，制备方法如下：
[0061]
s1、将美洛昔康、矫味剂、乙醇和水搅拌得到第一混合物；
[0062]
s2、将第一混合物、高分子成膜剂、消泡剂和增塑剂混合搅拌真空脱泡2h，得到第二混 合物；
[0063]
s3、将第二混合物涂布在背衬材料上，50℃下干燥、剥离、切割即得美洛昔康口溶膜剂；
[0064]
乙醇和水的质量比为1:1.5。
[0065]
实施例4
[0066]
实施例4提供一种美洛昔康口溶膜剂，组分含量见表1，制备方法如下：
[0067]
s1、将美洛昔康、矫味剂、乙醇和水搅拌得到第一混合物；
[0068]
s2、将第一混合物、高分子成膜剂、消泡剂和增塑剂混合搅拌真空脱泡2h，得到第二混 合物；
[0069]
s3、将第二混合物涂布在背衬材料上，50℃下干燥、剥离、切割即得美洛昔康口溶膜剂；
[0070]
乙醇和水的质量比为1:1.5。
[0071]
实施例5
[0072]
实施例5提供一种美洛昔康口溶膜剂，组分含量见表1，制备方法如下：
[0073]
s1、将美洛昔康、矫味剂、乙醇和水搅拌得到第一混合物；
[0074]
s2、将第一混合物、高分子成膜剂、消泡剂和增塑剂混合搅拌真空脱泡2h，得到第二混 合物；
[0075]
s3、将第二混合物涂布在背衬材料上，50℃下干燥、剥离、切割即得美洛昔康口溶膜剂； 乙醇和水的质量比为1:1.5。
[0076]
表1实施例1～5的组分含量
[0077][0078]
实施例6～9
[0079]
实施例6～9提供一系列美洛昔康口溶膜剂，其组分含量和制备方法同实施例3，其区别 在于溶剂的体积，具体见表2。
[0080]
表2实施例6～9
[0081][0082]
对比例1
[0083]
对比例1提供一种美洛昔康口溶膜剂，其组分含量和制备方法同实施例1，其区别在于， 高分子成膜剂为56％的羟丙基纤维，美洛昔康用量为27％。
[0084]
对比例2
[0085]
对比例2提供一种美洛昔康口溶膜剂，其组分含量和制备方法同实施例1，其区别在于， 高分子成膜剂为49％的聚氧化乙烯，美洛昔康用量为34％。
[0086]
对比例3
[0087]
对比例3提供一系列美洛昔康口溶膜剂，其组分含量和制备方法同实施例3，其区别在 于溶剂为水。
[0088]
图1是对比例3的美洛昔康口溶膜剂的外观，其表面有气泡孔、明显颗粒和褶皱，外观 不满足要求。
[0089]
性能测试
[0090]
溶出度测试：取(实施例1～9和对比例1～3)本品6片，市售美洛昔康片剂6片(7.5mg 规格)按照《中国药典(2020年版)》规定，参照通则0931第一法进行口溶膜剂和市售片 剂的溶出曲线检查。具体方法为：桨法50转，溶出介质为100ml的ph1.0脱气纯化水，采 用高效液相色谱法对溶出样品进行检测，检测波长为320nm。结果如表3所示。
[0091]
表3实施例1～9和对比例1～3的溶出度数据
[0092] 5min10min15min30min60min90min实施例153％69％79％85％90％97％实施例275％86％91％96％99％100％实施例379％89％96％99％99％99％实施例480％91％100％1005100％100％实施例570％78％85％95％95％100％实施例679％80％92％100％100％100％实施例765％80％90％95％98％100％实施例861％66％79％90％95％100％实施例954％61％72％89％96％99％对比例143％51％62％70％86％91％对比例239％48％71％79％90％95％对比例348％59％68％81％90％96％
[0093]
从表3的数据分析，实施例1～5中；随着高分子材料羟丙甲基纤维素用量减少，其膜剂 在水溶出度加快，但当羟丙甲基纤维素用量减少到一定值时溶出反而变慢，说明羟丙基纤维 和聚氧化乙烯的质量比为1：(4～10)，更有利于原料的溶出。
[0094]
实施例3和6～9中，随着水用量的增加导致膜剂溶出减少，其可能是由于采用水作
为溶 剂时制备膜剂过程中原料容易发送迁移导致含量不均一，从而导致溶出减少。
[0095]
对比例1～3中，各膜剂的溶出均较少，说明采用混合高分子材料，及采用混合溶剂对加 快膜剂溶出具有一定的有利作用。
[0096]
均匀度测试：取本品1片(实施例1～9和对比例1～3)，置100ml量瓶中，加流动相溶 解、稀释至刻度，摇匀，放置，取上清液过滤，取续滤液作为供试品溶液，平行配制十份， 用hplc方法测定含量，并按中国药典2020年版四部测定含量均匀度(a+2.2s应≤20.0)。结 果见表4。
[0097]
表4实施例1～9和对比例1～3的均匀度数据
[0098]
[0099][0100]
从表3的数据分析，实施例6-9及对比例3中乙醇用量依次减少，结果发现所制得样品 含量均一性依次变差，分析其原因为水的表面张力较大，当溶剂中水太多时容易产生气泡且 水溶液粘度较乙醇溶液粘度大造成气泡不容易除去，当干燥时气泡破裂，造成膜剂表面不平， 含量不均一，若乙醇含量过高工业化生产时需另外加装防爆装置，安全性略差，经济成本相 应提高。
[0101]
体内药代动力学试验：对比美洛昔康口溶膜剂(实施例3)与美洛昔康片(上海勃林格 殷格翰)的药代动力学：试验采用三周期交叉试验设计，对受试者先分别给药实施例3的口 溶膜剂(餐前给药7.5mg)，周期间清洗期为5天，经5天洗脱期后再给药市售片剂(餐前 给药7.5mg)。期间收集给药后不同时间点血浆样本，经das软件计算药动学参数，结果见 表5。
[0102]
表5实施例3和市售片剂的药动数据
[0103][0104]
结果显示自制口溶膜制剂tmax较市售片剂快，说明服用口溶膜剂能更快起效。同时口 溶膜剂的cmax和auc和市售制剂相似，说明口溶膜剂不会改变药物的安全性。综上，自制 口溶膜剂可替代市售制剂使用且不影响其安全性而起效更快。
[0105]
上面结合本发明实施例作了详细说明，但本发明不限于上述实施例，在所属技术领域普 通技术人员所具备的知识范围内，还可以在不脱离本发明宗旨的前提下作出各种变化。