一种降低血尿酸的中药组合物及其制备方法与应用

1.本发明属于中药技术领域，具体涉及一种降低血尿酸的中药组合物及其制备方法与应用。


背景技术：

2.痛风(gout)是由于体内嘌呤代谢紊乱或尿酸排泄减少，导致尿酸在体内关节等处沉积而引起的一组临床综合证，持续的血中高尿酸值是引发痛风的必要条件。尿酸是嘌呤代谢的产物，其在体液中溶解度有限，当嘌呤代谢紊乱或摄入嘌呤过多时，导致体内产生尿酸过多或尿酸排泄减少，体液中蓄积的尿酸浓度超过其饱和浓度，易在组织中析出结晶，引发高尿酸血症(hyperuricemia)，约有5-12％的高尿酸血症患者最终发展为痛风。高尿酸血症是痛风最重要的生化基础，是诱发痛风最危险的因素，因此控制尿酸水平是预防和降低血尿酸的关键，通过药物降低血尿酸浓度是预防痛风发生的有效方法。
3.现有的降尿酸药物包括促尿酸排泄药物和抑制尿酸合成药物两大类，促尿酸排泄药以苯溴马隆(benzbromarone)为代表，但常伴随有皮疹、发热、肾脏损害等副作用；抑制尿酸合成药物则通过作用于尿酸产生过程中的关键酶—黄嘌呤氧化酶(xanthineoxidase)而发挥作用，临床上最常用的黄嘌呤氧化酶抑制剂为别嘌醇(allopurinol)；别嘌醇疗效确切，然而约2％的病人对其过敏，约3-10％的病人在治疗过程中出现不良反应，可诱发中毒性肝炎，并伴有胃肠道反应，白细胞及血小板减少等不良反应。因此研究高效抗痛风药物已经迫在眉睫。


技术实现要素：

4.本发明公开了一种降低血尿酸的中药组合物及其制备方法与应用。
5.为了实现上述目的，本发明采用如下技术方案：
6.一种降低血尿酸的中药组合物，以重量份数计，包括如下原料：
7.夏枯草600-900份，黄连10-50份，白术10-50份，薏苡仁5-30份，牛膝5-30份，甘草5-30份。
8.本发明中药组合物重用夏枯草，其有效成分为迷迭香酸。现代研究表明，人体摄入嘌呤类物质后，需要在“黄嘌呤氧化酶”的作用下生成尿酸，而迷迭香酸对“黄嘌呤氧化酶”有抑制作用，进而抑制尿酸的生成。中国药典规定夏枯草中迷迭香酸含量不得低于0.2％，研究表明不同产地夏枯草中迷迭香酸的含量可达0.2％-2.3％。本发明以含有迷迭香酸的夏枯草为方中君药；配以黄连、白术、薏苡仁为方中臣药；黄连苦寒，寒以清热，苦以燥湿；白术健脾益气，燥湿利水，主治脾虚食少，水肿；薏苡仁渗湿健脾，舒筋除痹；三药合用，能够配合夏枯草有效降低血尿酸浓度，缓解经络关节疼痛。牛膝活血通经，强筋骨，为方中佐药。使以甘草调和诸药，兼有缓急止痛之功。本发明诸药相伍，清热泻火，利水渗湿，强筋骨，利关节，可用于湿热蕴结所致关节红肿、热痛、活动受限等症状的痛风病的治疗。
9.上述降低血尿酸的中药组合物的制备方法，包括如下步骤：
10.(1)取夏枯草，加乙醇溶液回流提取，获得夏枯草乙醇提取液；
11.(2)夏枯草乙醇提取液回收乙醇、浓缩后使用大孔树脂纯化；
12.(3)纯化的提取物喷雾干燥，获得含迷迭香酸的粉1；
13.(4)取部分白术、薏苡仁，粉碎，得到粉2；
14.(5)取黄连、牛膝、甘草以及剩余的白术、薏苡仁，加水煎煮，煎液过滤，滤液浓缩成膏，干燥后粉碎，得到粉3；
15.(6)将粉1、粉2、粉3混合。
16.本发明采取乙醇溶液提取结合大孔树脂吸附方式对富含迷迭香酸的中药夏枯草进行提取纯化，可使提取物中迷迭香酸的含量达到10-20％，配以黄连、薏苡仁、白术等药材，可有效地抑制黄嘌呤氧化酶活性，降低血尿酸浓度，从而达到抑制痛风发生、发展的功效。
17.本发明中取部分白术、薏苡仁直接粉碎入药，其中，白术含有苍术酮等挥发性成分，粉碎入药使得部分挥发性有效成分得以保留；薏苡仁药材粉性较强，粉碎入药可以减少制剂中辅料的加入。
18.黄连、牛膝、甘草等药物采用水煎煮法提取入药，其有效成分大多在水中有较好的溶解度，能够保证有效成分的充分提取。
19.优选地，步骤(1)中，使用质量分数40-95％的乙醇溶液回流提取1-3次，每次0.5-2.5小时，每次回流提取乙醇溶液用量为夏枯草重量的4-10倍。
20.优选地，步骤(2)中，夏枯草乙醇提取液回收乙醇至无醇味，浓缩；过d101大孔树脂，水洗，弃去水洗液，用质量分数20-80％乙醇溶液洗脱，收集乙醇洗脱液，回收乙醇，得到纯化的提取物。
21.优选地，水与质量分数20-80％乙醇溶液用量均为4倍柱体积。
22.优选地，步骤(3)中，纯化的提取物加入淀粉、β环糊精，喷雾干燥，干燥进风温度为150-160℃，排风温度为80-90℃，进液体积流量15ml/min，雾化气流压力220pa。
23.优选地，淀粉用量为纯化的提取物质量的10％，β环糊精用量为纯化的提取物质量的10-15％。
24.优选地，步骤(4)中，白术、薏苡仁用量为处方量的三分之一；粉碎后过80目筛。
25.优选地，步骤(5)中，加水煎煮2次，每次1.5小时，加水量为药材重量的6-8倍；合并煎液，过滤，滤液浓缩为80℃下相对密度1.25-1.30的稠膏，控制真空度≤0.08mpa，温度70-80℃，减压干燥得干膏，粉碎，过80目筛。
26.上述中药组合物或上述方法制备的中药组合物在制备降低血尿酸、预防或治疗痛风药物中的应用。
27.综上所述，本发明以夏枯草为君药，黄连、白术、薏苡仁为臣药，牛膝为佐药，甘草为使药，相互配合，有效降低血尿酸浓度，在痛风的预防及治疗方面具有广阔应用前景。
具体实施方式
28.下面对本发明实施例中的技术方案进行清楚、完整地描述，显然，所描述的实施例仅仅是本发明一部分实施例，而不是全部的实施例。基于本发明中的实施例，本领域普通技术人员在没有做出创造性劳动前提下所获得的所有其他实施例，都属于本发明保护的范
围。
29.实施例1
30.一种降低血尿酸的中药组合物，包括如下原料：
31.夏枯草750g，黄连30g，白术30g，薏苡仁15g，牛膝15g，甘草15g。
32.上述降低血尿酸的中药组合物的制备方法，包括如下步骤：
33.(1)取夏枯草，质量分数为70％的乙醇溶液，回流提取2次，每次1小时，每次提取乙醇溶液用量为夏枯草重量的6倍；提取后过滤，合并滤液，获得夏枯草乙醇提取液。
34.(2)夏枯草乙醇提取液回收乙醇至无醇味，浓缩至药液质量比1:1；过d101大孔树脂，4倍柱体积水洗，弃去水洗液，用4倍柱体积质量分数50％乙醇溶液洗脱，收集乙醇洗脱液，回收乙醇，得到纯化的提取物。
35.(3)纯化的提取物加入淀粉、β环糊精，喷雾干燥，获得含迷迭香酸的粉1；
36.干燥进风温度控制在150-160℃，排风温度控制在80-90℃，进液体积流量15ml/min，雾化气流压力220pa。淀粉用量为纯化的提取物质量的10％，β环糊精用量为纯化的提取物质量的10％。
37.(4)取处方量三分之一重量的白术、薏苡仁，粉碎过80目筛，得到粉2。
38.(5)取黄连、牛膝、甘草以及剩余的白术、薏苡仁，加水煎煮2次，每次1.5小时，加水量分别为药材重量的8、6倍；合并煎液，过滤，滤液浓缩至相对密度1.25-1.30(80℃下测)，得到的稠膏在真空度≤0.08mpa、温度70-80℃条件下减压干燥得干膏，粉碎，过80目筛，得到粉3。
39.(6)将粉1、粉2、粉3混合。
40.上述中药组合物可制成丸剂、灌入胶囊或压片，用于降低血尿酸、预防及治疗痛风。
41.实施例2
42.一种降低血尿酸的中药组合物，包括如下原料：
43.夏枯草800g，黄连20g，白术40g，薏苡仁10g，牛膝10g，甘草25g。
44.上述降低血尿酸的中药组合物的制备方法，包括如下步骤：
45.(1)取夏枯草，质量分数为75％的乙醇溶液，回流提取3次，每次0.5小时，每次提取乙醇溶液用量为夏枯草重量的4倍；提取后过滤，合并滤液，获得夏枯草乙醇提取液。
46.(2)夏枯草乙醇提取液回收乙醇至无醇味，浓缩至药液质量比1:1；过d101大孔树脂，4倍柱体积水洗，弃去水洗液，用4倍柱体积质量分数70％乙醇溶液洗脱，收集乙醇洗脱液，回收乙醇，得到纯化的提取物。
47.(3)纯化的提取物加入淀粉、β环糊精，喷雾干燥，获得含迷迭香酸的粉1；
48.干燥进风温度控制在150-160℃，排风温度控制在80-90℃，进液体积流量15ml/min，雾化气流压力220pa。淀粉用量为纯化的提取物质量的10％，β环糊精用量为纯化的提取物质量的15％。
49.(4)取处方量三分之一重量的白术、薏苡仁，粉碎过80目筛，得到粉2。
50.(5)取黄连、牛膝、甘草以及剩余的白术、薏苡仁，加水煎煮2次，每次1.5小时，加水量分别为药材重量的8、6倍；合并煎液，过滤，滤液浓缩至相对密度1.25-1.30(80℃下测)，得到的稠膏在真空度≤0.08mpa、温度70-80℃条件下减压干燥得干膏，粉碎，过80目筛，得
到粉3。
51.(6)将粉1、粉2、粉3混合。
52.上述中药组合物可制成丸剂、灌入胶囊或压片，用于降低血尿酸、预防及治疗痛风。
53.实施例3
54.一种降低血尿酸的中药组合物，包括如下原料：
55.夏枯草700g，黄连40g，白术20g，薏苡仁20g，牛膝20g，甘草20g。
56.上述降低血尿酸的中药组合物的制备方法，包括如下步骤：
57.(1)取夏枯草，质量分数为80％的乙醇溶液，回流提取2次，每次2小时，每次提取乙醇溶液用量为夏枯草重量的8倍；提取后过滤，合并滤液，获得夏枯草乙醇提取液。
58.(2)夏枯草乙醇提取液回收乙醇至无醇味，浓缩至药液质量比1:1；过d101大孔树脂，4倍柱体积水洗，弃去水洗液，用4倍柱体积质量分数60％乙醇溶液洗脱，收集乙醇洗脱液，回收乙醇，得到纯化的提取物。
59.(3)纯化的提取物加入淀粉、β环糊精，喷雾干燥，获得含迷迭香酸的粉1；
60.干燥进风温度控制在150-160℃，排风温度控制在80-90℃，进液体积流量15ml/min，雾化气流压力220pa。淀粉用量为纯化的提取物质量的10％，β环糊精用量为纯化的提取物质量的10％。
61.(4)取处方量三分之一重量的白术、薏苡仁，粉碎过80目筛，得到粉2。
62.(5)取黄连、牛膝、甘草以及剩余的白术、薏苡仁，加水煎煮2次，每次1.5小时，加水量分别为药材重量的8、6倍；合并煎液，过滤，滤液浓缩至相对密度1.25-1.30(80℃下测)，得到的稠膏在真空度≤0.08mpa、温度70-80℃条件下减压干燥得干膏，粉碎，过80目筛，得到粉3。
63.(6)将粉1、粉2、粉3混合。
64.上述中药组合物可制成丸剂、灌入胶囊或压片，用于降低血尿酸、预防及治疗痛风。
65.实施例4
66.实验动物：昆明种小鼠，spf级，雄性，辽宁长生生物技术股份有限公司提供，实验动物生产许可证号：scxk(辽)2020-0001。
67.实验动物使用许可证号：syxk(吉)2022-0004。饲养环境为屏蔽环境，自由摄食、饮水；饲料由北京科澳协力饲料有限公司提供，生产许可证号：scxk(津)2020-0004，批号：22013211。
68.取雄性昆明种小鼠体重20～22g，随机分为7组，分别为正常对照组，模型对照组，别嘌呤醇(合肥久联制药有限公司提供，批号：20180502)5mg/kg组，四妙丸(苍术、牛膝、黄柏、薏苡仁)4g/kg组、实施例1中药组合物4g/kg组、实施例1中药组合物2g/kg组、实施例1中药组合物1g/kg组，每组10只。
69.每天于8:00(am)各组分别灌胃给药，各给药组使用0.25％羧甲基纤维素钠(cmc)水溶液配成药液灌胃，灌胃体积均为20ml/kg，连续6天；正常对照组和模型对照组灌胃给予等量0.25％cmc溶液。
70.每天给药1h后，模型对照组和各给药组分别腹腔注射给予氧嗪酸钾(由大连美仑
生物技术有限公司提供，批号：a0925a，临用前用蒸馏水制成所需浓度，以1nkoh溶液调至ph7.5)250mg/kg，正常对照组腹腔注射等量生理盐水。末次给予氧嗪酸钾后1h小鼠眼球后静脉丛取血，在3000rpm/min条件下离心10min，取血清，按照尿酸测定试剂盒(由南京建成生物工程研究所提供，批号：20212225)说明书采用磷钨酸还原法测定血清尿酸水平。
71.统计学分析数据以
±
s，组间比较采用单因素方差分析。
72.实验结果见表1。模型对照组动物的血尿酸水平与正常对照组比较，差异具有统计学意义(p《0.01)，表明模型成功。阳性药别嘌呤醇5mg/kg对高尿酸血症小鼠模型血清尿酸水平影响具有极显著的抑制效果(p《0.001)，四妙丸4g/kg组对高尿酸血症小鼠模型血清尿酸水平影响具有明显的抑制效果(p《0.05)、实施例1组合物4g/kg组及2g/kg组对高尿酸血症小鼠模型血清尿酸水平影响具有显著的抑制效果(p《0.01)。1g/kg对高尿酸血症小鼠模型血清尿酸水平影响具有明显的抑制效果(p《0.05)。
73.表1
[0074][0075]
同正常对照组比较：：###p《0.001，同模型对照组比较：*p《0.05，**p《0.01，***p《0.001。
[0076]
本研究采用氧嗪酸钾诱导的小鼠高尿酸血症模型，以别嘌呤醇为阳性对照，研究灌胃给予不同给予浓度实施例1中药组合物对高尿酸血症小鼠模型血清尿酸水平的影响。结果表明，实施例1中药组合物4g/kg和2g/kg具有一定的降低血尿酸作用，其效果明显强于四妙丸组，抑制黄嘌呤氧化酶为其作用靶点之一。
[0077]
本说明书中各个实施例采用递进的方式描述，每个实施例重点说明的都是与其他实施例的不同之处，各个实施例之间相同相似部分互相参见即可。
[0078]
对所公开的实施例的上述说明，使本领域专业技术人员能够实现或使用本发明。对上述实施例的多种修改对本领域的专业技术人员来说将是显而易见的，本文中所定义的一般原理可以在不脱离本发明的精神或范围的情况下，在其它实施例中实现。因此，本发明将不会被限制于本文所示的这些实施例，而是要符合与本文所公开的原理和新颖特点相一致的最宽的范围。