一种固体乳化剂及其制备方法与应用

本发明涉及经动脉灌注化疗栓塞治疗领域，尤其涉及一种固体乳化剂及其制备方法与应用。

背景技术：

1、肿瘤介入治疗一般是在影像学方法的引导下，通过将药物直接递送到肿瘤部位，实现对肿瘤局部的治疗，具有疗效更强、毒副作用更低的优点。其中，肿瘤经动脉灌注栓塞术(transcatheter arterial embolization，tae)是控制性地将栓塞剂经导管注入肿瘤的靶血管内，使其发生闭塞，引起肿瘤组织缺血坏死。联合抗癌化疗药物的经动脉灌注化疗栓塞术(transcatheter arterial chemoembolization，简称tace)在临床被广泛应用于不易于进行手术切除的肝癌等肿瘤的介入治疗中。

2、碘油(碘化油)作为一种亲肿瘤性且不透射线的药物运输载体，其与化药的联合使用是目前临床上典型的介入治疗手段之一。但是水溶性化疗药物在与碘油混合时，极易因为油相和水相的分离导致化疗药物在栓塞部位的快速释放。高剂量化药短时间内进入血液循环系统，并被机体代谢，最终导致化药在肿瘤部位的作用时间短、作用效果不理想、引起全身毒副作用等问题。因此，如果可以获得化疗药物水溶液稳定分散在碘油中的乳液，可以有利于tace治疗后药物在肿瘤内的缓释。

3、此外，传统的肿瘤栓塞治疗阻断了肿瘤部位的养分供应，降低了肿瘤部位血液循环的效率，因此，在栓塞治疗后会引起肿瘤部位酸性环境的恶化，造成治疗耐受、肿瘤转移等问题，影响预后。如何发展具有肿瘤微环境调控功能的栓塞材料，持续中和肿瘤弱酸性微环境，也是tace治疗急需解决的一大问题。

技术实现思路

1、基于反复实验验证和理论分析，为解决相关技术问题，本发明提供了如下技术方案：

2、本发明的第一个目的在于提供一种固体乳化剂，所述固体乳化剂包括无机纳米颗粒和表面活性剂，所述表面活性剂包覆在所述无机纳米颗粒表面。

3、进一步地，所述无机纳米颗粒包括碳酸钙纳米颗粒、亲水性二氧化硅纳米颗粒中的一种或两种。

4、进一步地，所述无机纳米颗粒为碳酸钙纳米颗粒。

5、进一步地，所述无机纳米颗粒的粒径范围是1～200nm。

6、具体地，所述无机纳米颗粒的粒径范围是不小于1nm，1～5nm，5nm～10nm，10nm～15nm，15nm～20nm，20nm～25nm，25nm～30nm，30nm～35nm，35nm～40nm，40nm～45nm，45nm～50nm，50nm～55nm，55nm～60nm，60nm～65nm，65nm～70nm，70nm～75nm，75nm～80nm，80～85nm，85nm～90nm，90nm～95nm，95nm～100nm，100nm～105nm，105nm～110nm，110nm～115nm，115nm～120nm，120nm～125nm，125nm～130nm，130nm～135nm，135nm～140nm，140nm～145nm，145nm～150nm，150nm～155nm，155nm～160nm，160nm～165nm，165nm～170nm，170nm～175nm，175nm～180nm，180nm～185nm，185nm～190nm，190nm～195nm，195nm～200nm。

7、进一步地，所述表面活性剂为主链碳原子数为4～20个碳的脂肪酸盐。

8、进一步地，所述主链碳原子数为4～20个碳的脂肪酸盐选自丁酸盐、戊酸盐、己酸盐、庚酸盐、辛酸盐、壬酸盐、癸酸盐中的任一种。

9、进一步地，所述表面活性剂为正辛酸钠、癸酸钠。

10、进一步地，所述纳米颗粒和所述表面活性剂的质量比为1：0.2～1：1。

11、进一步地，所述纳米颗粒和表面活性剂的质量比为1：1。

12、具体地，所述无机纳米碳酸钙和正辛酸钠的质量比为1：0.2～1：1。

13、本发明的第二个目的在于提供一种医用皮克林乳液，包括油相、水相，以及固体乳化剂；所述水相以微米级水相球的方式分散在所述油相中；所述固体乳化剂分布在所述油相和所述微米级水相球的界面。

14、其中，所述油相选自碘油、罂粟籽油、大豆油、橄榄油。

15、具体地，所述水相还包括水溶性药物。

16、具体地，所述水溶性药物包括水溶性化药，选自盐酸多柔比星、奥沙利铂、盐酸表柔比星、吡柔比星中的一种或多种。

17、具体地，所述水溶性药物包括其他水溶性免疫治疗药物。

18、具体地，所述水溶性药物包括抗体。

19、具体地，所述水相中水溶性药物的剂量为该药物在临床上常规适用的剂量。

20、本发明的第三个目的在于提供一种固体乳化剂的制备方法，包括所述无机纳米颗粒与所述表面活性剂混合的步骤。

21、进一步地，所述固体乳化剂的制备方法还包括纳米颗粒与表面活性剂混合后冷冻干燥或喷雾干燥的步骤。

22、本发明的第四个目的在于提供上述医用皮克林乳液的制备方法，包括如下步骤：

23、s1：将固体乳化剂干粉与水相混合均匀，得到混合液备用；

24、或s1’：将固体乳化剂悬浊液与水相混合均匀，得到混合液备用；

25、s2：使用三通旋塞将油相与混合液进行混合，得到分散均匀的乳液。

26、具体地，所述油相与水相的体积比为1：1～5：1。

27、具体地，所述油相与水相的体积比为1:1～1.5:1，1.5:1～2:1，2:1～2.5:1，2.5:1～3:1，3:1～3.5:1，3.5:1～4:1，4:1～4.5:1，4.5:1～5:1。

28、具体地，所述固体乳化剂在医用皮克林乳液中的浓度为0.01g/ml～1g/ml。

29、具体地，所述固体乳化剂在医用皮克林乳液中的浓度为0.01g/ml～0.05g/ml，0.05g/ml～0.1g/ml，0.1g/ml～0.15g/ml，0.15g/ml～0.25g/ml，0.25g/ml～0.5g/ml，0.5g/ml～1g/ml。

30、本发明的第五个目的在于提供上述固体乳化剂在制备肿瘤治疗药物中的应用。

31、本发明的第六个目的在于提供上述医用皮克林乳液在制备肿瘤治疗药物中的应用。

32、进一步地，本发明还提供上述医用皮克林乳液在肿瘤栓塞中的应用。

33、本发明的第七个目的在于提供一种治疗肿瘤的药物，包括上述固体乳化剂。

34、进一步地，本发明还提供一种肿瘤介入栓塞治疗药物，包括上述的固体乳化剂。

35、本发明的第八个目的在于提供一种治疗肿瘤的药物，包括上述的医用皮克林乳液。

36、进一步地，本发明还提供一种肿瘤介入栓塞治疗药物，包括上述的医用皮克林乳液。

37、采用本技术的技术方案，相对于现有技术具有如下的有益技术效果：

38、本技术所述的固体乳化剂是由表面活性剂修饰后的无机纳米颗粒，能够帮助稳定乳液中的液滴形成稳定的医用皮克林乳液，从而改善一般油包水乳液的稳定性，尤其在肿瘤经动脉灌注化疗栓塞术中，由固体乳化剂稳定得到的医用皮克林乳液能够延长化药在乳液中的停留时间，从而增加疗效。一些具有酸响应型的无机纳米颗粒，例如碳酸钙纳米颗粒具有独特的ph调控功能，这使其能够有效消耗肿瘤微环境中的氢离子，改善肿瘤部位微酸环境，从而增敏各种肿瘤治疗方法的疗效。并且在碳酸钙纳米颗粒不断降解的过程中，逐步改变化药释放的速率，从而调控化药作用于肿瘤部位的浓度，提高化药和栓塞治疗联合的效果。

39、本技术所提供的医用皮克林乳液(pickering emulsion)是由表面活性剂修饰后的固体颗粒分布在油、水的两相界面而稳定的乳液，由固体乳化剂在水油两相的界面形成稳定的壳层，能够帮助提高分散相的稳定性，形成更加稳定的油包水乳液，用于经动脉灌注化疗栓塞术，通过阻塞肿瘤部位供血的靶动脉，阻碍肿瘤部位的养分及血液供应，导致肿瘤坏死；同时还可避免化药所在的水相与油相的快速分离导致化药从病灶部位逃逸，使得化药在肿瘤部位缓慢释放，从而保证化药在肿瘤部位的有效作用浓度和作用时间，改善肿瘤经动脉灌注化疗栓塞术治疗效果，降低全身毒性。具体的，与碘油与化疗药液混合乳液的栓塞剂相比，化药的滞留时间提高了4倍。

40、此外，相较于传统经动脉灌注化疗栓塞术中将碘油和化药水溶液混合得到的乳液，本技术中加入固体乳化剂所得乳液的黏度明显增加，能够有助于乳液在病灶部位的滞留，从而增强栓塞和化疗的联合治疗效果。

41、本技术所述固体乳化剂和皮克林乳液，一方面可以直接应用于经动脉灌注化疗栓塞术，另一方面还可以探究栓塞疗法与其他肿瘤治疗方法或缓解方法联合的潜力。