盐酸青藤碱口服迟释脉冲包芯片及其制备方法与流程

作为迟释包衣膜，该包衣膜为不受ph影响的包衣材料，该片剂进入胃肠道之后，胃肠液能透过迟释包衣膜缓慢地向制剂内部渗透，通过改变迟释包衣膜的增重来控制时滞时间，本发明设计为延时2-3小时，保证在此期间内盐酸青藤碱极少释放(累积释放少于设定剂量的10％)，胃肠液最先接触到膨胀层，高分子材料经过水合、溶胀、崩解，产生一定溶胀压，当溶胀压和膨胀体积足够大时，迟释包衣膜破裂，内层药层扩散脉冲释放，并在3-4小时内迅速释药完全(累积释放大于设定剂量的90％)，达到治疗效果；另一种片剂外层用迟释材料ⅱ作为迟释包衣膜，包衣膜为肠溶型的包衣材料，通过改变迟释包衣膜的增重来控制时滞时间，本发明设计为延时3-4小时，该片剂进入胃之后，体积形态没有变化，药物基本不释放，随后进入肠道中，肠溶型迟释包衣膜开始溶解，水能透过迟释包衣膜缓慢地向制剂内部渗透，高分子材料经过水合、溶胀、崩解，产生一定溶胀压，当溶胀压和膨胀体积足够大时，迟释包衣膜破裂，内层药层扩散脉冲释放，并在3-4小时内迅速释药完全(累积释放大于设定剂量的90％)，达到治疗效果。本发明的盐酸青藤碱口服迟释脉冲包芯片口服之后不立即释放，迟释时间2-4小时后，迟释膜破裂，在3-4小时内主药快速释放，直至8h-9h累积溶出约90％及以上，到达脉冲效果，应用于ra患者，则可以避免普通制剂起效需要的加大剂量或者夜间给药问题，也能够避免缓释制剂给药与受体长时间作用造成受体敏感性降低及耐药性产生的问题，从而达到智能化、人性化合理用药的目的。
9.本技术中药物除了盐酸青藤碱，还可以是与风湿性病晨僵现象相似的其他疾病，如心房颤动、癫痫、脑血栓、2型糖尿病合并高血压、心肌梗塞等，也可以制备成口服迟释脉冲包芯片，具体的，药物包括盐酸青藤碱，非索他洛尔、非二氢吡啶类、美托洛尔、维拉帕米、胺碘酮、普罗帕酮、丙戊酸钠、卡马西平、苯妥英钠、苯巴比妥、左乙拉西坦、奥卡西平、异戊巴比妥、利多卡因、氯氨酮、硫喷妥钠、阿司匹林、噻氯匹定、氯吡格雷、华法林、卡托普利、依那普利、贝那普利、缬沙坦、氯沙坦、伊贝沙坦、氢氯噻嗪、吲达帕胺、特拉唑嗪、哌唑嗪、非洛地平、硝苯地平或氨地平。
10.更进一步的，内层片的药物为盐酸青藤碱，盐酸青藤碱的质量为内层片总质量的35％-50％，黏合剂的质量为内层片总质量的5％-20％，填充剂的质量为内层片总质量的30％-45％，崩解剂的质量为内层片总质量的5％-10％，润滑剂的质量为内层片总质量的0.5％-2％；优选的，盐酸青藤碱的质量为内层片总质量的40％-45％，黏合剂的质量为内层片总质量的8％-15％，填充剂的质量为内层片总质量的32％-38％，崩解剂的质量为内层片总质量的6％-8％，润滑剂的质量为内层片总质量的0.8％-1.5％。
11.进一步的，外层片中，崩解剂为外层片总质量的30％-40％，黏合剂为外层片总质量的5％-20％，填充剂为外层片总质量的40％-55％，润滑剂为外层片总质量的0.5％-2％；优选的，崩解剂为外层片总质量的32％-36％，黏合剂为外层片总质量的8％-15％，填充剂为外层片总质量的45％-50％，润滑剂为外层片总质量的0.8％-1.5％。
12.进一步的，黏合剂包括预胶化淀粉、聚维酮k30、低取代羟丙纤维素、淀粉浆中的一种或多种；填充剂包括微晶纤维素、乳糖、糊精、淀粉的一种或多种；崩解剂包括交联羧甲纤维素钠、羧甲淀粉钠、交联聚维酮、低取代羟丙纤维素中的一种或多种；润滑剂包括硬脂酸镁、滑石粉中的一种或多种.
13.进一步的，迟释包衣膜还包括增塑剂和抗黏剂，迟释材料ⅰ或迟释材料ⅱ为未进行迟释包衣膜包衣的片剂总质量的5％-16％，增塑剂的质量为未进行迟释包衣膜包衣的片剂
总质量的0％-5％，抗黏剂的质量为未进行迟释包衣膜包衣的片剂总质量的0.2％-1％；优选的，迟释材料ⅰ或迟释材料ⅱ的质量为未进行迟释包衣膜包衣的片剂总质量的8％-12％，增塑剂的质量为未进行迟释包衣膜包衣的片剂总质量的0％-3％，抗黏剂的质量为未进行迟释包衣膜包衣的片剂总质量的0.3％-0.6％。
14.更进一步的，迟释材料ⅰ为不受ph影响的迟释材料，包括乙基纤维素、尤特奇rs-30d、尤特奇rl-30d、尤特奇ne-30d中的一种或多种。
15.优选的，乙基纤维素包括乙基纤维素固体粉末、乙基纤维素水分散体或乙基纤维素混悬液。
16.更进一步的，迟释材料ⅱ为肠溶型迟释材料，包括丙烯酸树脂l型、丙烯酸树脂s型、醋酸纤维素酞酸酯、醋酸羟丙甲纤维素、琥珀酸酯、羟丙甲纤维素酞酸酯中的一种或多种。
17.更进一步的，增塑剂包括柠檬酸三乙酯、邻苯二甲酸二丁酯、甘油三乙酸酯、丙二醇中的一种或多种；抗黏剂包括滑石粉、单硬脂酸甘油酯、硬脂酸、硬脂酸镁、十二烷基硫酸钠中的一种或多种。
18.所述的盐酸青藤碱口服迟释脉冲包芯片的制备方法，包括如下步骤：
19.步骤1、按上述质量占比，用等量递加的方法将内层片中的药物、黏合剂、填充剂、崩解剂混合均匀后，湿法制粒干燥，14目-18目整粒，加入润滑剂，混合均匀，轻压制成内层片。
20.步骤2、按上述质量占比，用等量递加的方法将外层片中的崩解剂、黏合剂、填充剂混合均匀后，湿法制粒干燥，14目-18目整粒，加入润滑剂，混合均匀得颗粒，将1/3颗粒加入冲模孔中，平放内层片于冲模中央，再将剩余的颗粒加入冲模孔内，压制成包芯片；
21.步骤3、按上述质量占比，将迟释材料ⅰ或迟释材料ⅱ、抗黏剂和/或增塑剂加入水中，形成水溶液或水分散体或混悬液，采用液相层积技术，对包芯片进行包衣即可得。
22.本技术的技术方案中：等量递加的方法即量小药物研细后，加入等体积其他细粉混匀，如此倍量增加混合至全部混匀，再过筛混合即可。在制剂的时候,当组分比例相差悬殊的情况下使用该法，使组分充分混合并均匀。
23.本发明的有益效果如下：
24.1、在剂型特点上，本发明所制备的盐酸青藤碱口服迟释包芯片，其含药片为内层片，膨胀层为外层片，最后通过液相层积的方法将迟释包衣液包裹在最外层。与传统渗透泵片相比，本发明避免了丙酮等有机溶剂的使用，制备工艺主要包含制粒和压片，不涉及激光打孔等操作，技术难度低，便于进行工业化生产；与普通包芯片比，增加成熟稳定的片剂包衣技术，避免了缓释材料因黏性大而压片困难的问题；
25.2、在剂型设计上，本发明所制备的盐酸青藤碱口服迟释脉冲包芯片是根据类风湿性关节炎炎症因子的昼夜节律特点，并遵循时辰药理学原理在最佳时间释放药物而设计的，该释药系统不仅可以避免普通制剂起效需要的加大剂量或者夜间给药问题，也能够避免缓释制剂给药与受体长时间作用造成受体敏感性降低及耐药性产生的问题，从而达到智能化、人性化合理用药的目的；
26.3、在药物释放上，本发明制备的盐酸青藤碱口服迟释脉冲包芯片的特点在于口服之后不立即释放，迟释时间为2-4小时，迟释之后在3-4小时内主药快速释放，直至8h-9h累
积溶出约90％及以上，脉冲效果明显；
27.4、本技术除了制备成盐酸青藤碱口服迟释脉冲包芯片，还可以制备与治疗风湿性病晨僵现象相似的其他疾病的药物，如治疗心房颤动、癫痫、脑血栓、2型糖尿病合并高血压、心肌梗塞等的药物，也可以制备成口服迟释脉冲包芯片，应用范围广泛。
附图说明
28.图1为实施例1迟释脉冲包芯片释放曲线图；
29.图2为实施例2迟释脉冲包芯片释放曲线图；
30.图3为实施例3迟释脉冲包芯片释放曲线图；
31.图4为实施例4迟释脉冲包芯片释放曲线图；
32.图5为实施例5迟释脉冲包芯片释放曲线图；
33.图6为实施例6迟释脉冲包芯片释放曲线图；
34.图7为实施例1与正清风痛宁缓释片释放对比曲线图。
具体实施方式
35.为使本发明实施例的目的、技术方案和优点更加清楚，下面将结合本发明实施例对本发明实施例中的技术方案进行清楚、完整地描述，显然，所描述的实施例是本发明一部分实施例，而不是全部的实施例。
36.因此，基于本发明中的实施例，本领域普通技术人员在没有作出创造性劳动前提下所获得的所有其他实施例，都属于本发明保护的范围。
37.下列实施例中测定样品的释放照《中国药典》2020年版附录相关规定：脉冲微丸释放测定条件：篮法、50转/分、37.0
±
0.5℃，900ml释放介质。
38.实施例1至实施例14批量为1000份，每份含盐酸青藤碱60mg计。
39.实施例15批量为1000份，每份含卡马西平60mg计。
40.实施例16批量为1000份，每份含硝苯地平60mg计。
41.实施例1
42.如图1所示，本实施例提供盐酸青藤碱口服迟释脉冲包芯片和其制备方法：
43.1.内层片压片
44.用等量递加的方法将60g盐酸青藤碱、10g预胶化淀粉、38g微晶纤维素、10.5g羧甲淀粉钠混合均匀后，进行湿法制粒干燥，16目整粒，加入1.5g滑石粉，混合均匀，轻压制成内层片。
45.2.包芯片压片
46.用等量递加的方法将72g交联羧甲纤维素钠、47g糊精、43g淀粉、16g低取代羟丙纤维素混合均匀后，进行湿法制粒干燥，14目整粒，加入2g滑石粉，混合均匀，将1/3处方量颗粒加入冲模孔中，平放内层片于冲模中央，再将剩余的颗粒加入冲模孔内，压制成包芯片。
47.3.迟释层包衣
48.将80ml乙基纤维素水分散体溶液、3g滑石粉加入到220ml纯净水中，搅拌均匀后，采用高效分散均质机，转速3000rpm均质10min。将包芯片置于包衣锅中，通过液相层积技术，将迟释溶液缓慢喷至片剂表面。如图1可知，实施例1制备的迟释脉冲包芯片0-12h的累
积释放度(％)依次为0、1.26、2.73、5.27、25.45、56.55、78.13、91.34、97.52。
49.实施例2
50.如图2所示，本实施例提供盐酸青藤碱口服迟释脉冲包芯片和其制备方法：
51.1.内层片压片
52.用等量递加的方法将60g盐酸青藤碱、15g聚维酮k30、60g乳糖、12g交联聚维酮混合均匀后，进行湿法制粒干燥，18目整粒，加入3g硬脂酸镁，混合均匀，轻压制成内层片。
53.2.包芯片压片
54.用等量递加的方法将54g交联羧甲纤维素钠、82g微晶纤维素、12g聚维酮k30混合均匀后，进行湿法制粒干燥，16目整粒，加入2g硬脂酸镁，混合均匀，将1/3处方量颗粒加入冲模孔中，平放内层片于冲模中央，再将剩余的颗粒加入冲模孔内，压制成包芯片。
55.3.迟释层包衣
56.将40ml尤特奇rl-30d、40ml尤特奇rs-30d、9.6g柠檬酸三乙酯、2g硬脂酸加入到220ml纯净水中，搅拌均匀后，采用高效分散均质机，转速3000rpm均质10min。将包芯片置于包衣锅中，通过液相层积技术，将迟释溶液缓慢喷至片剂表面。如图2可知，实施例2制备的迟释脉冲包芯片0-12h的累积释放度(％)依次为0、0.78、1.46、6.43、28.54、60.28、81.32、90.51、96.32。
57.实施例3
58.如图3所示，本实施例提供盐酸青藤碱口服迟释脉冲包芯片和其制备方法：
59.1.内层片压片
60.用等量递加的方法将60g盐酸青藤碱、8g低取代羟丙纤维素、34g乳糖、40g微晶纤维素、16g交联羧甲纤维素钠混合均匀后，进行湿法制粒干燥，16目整粒，加入2g硬脂酸镁，混合均匀，轻压制成内层片。
61.2.包芯片压片
62.用等量递加的方法将51g羧甲淀粉钠、84g乳糖、34g淀粉浆混合均匀后，进行湿法制粒干燥，16目整粒，加入1g硬脂酸镁，混合均匀，将1/3处方量颗粒加入冲模孔中，平放内层片于冲模中央，再将剩余的颗粒加入冲模孔内，压制成包芯片。
63.3.迟释层包衣
64.将80ml尤特奇ne-30d、1.5g滑石粉加入到220ml纯净水中，搅拌均匀后，采用高效分散均质机，转速3000rpm均质10min。将包芯片置于包衣锅中，通过液相层积技术，将迟释溶液缓慢喷至片剂表面。如图3可知，实施例3制备的迟释脉冲包芯片0-12h的累积释放度(％)依次为0、1.35、3.27、5.31、23.24、58.36、80.52、90.15、97.24。
65.实施例4
66.如图4所示，本实施例提供盐酸青藤碱口服迟释脉冲包芯片和其制备方法：
67.1.内层片压片
68.用等量递加的方法将60g盐酸青藤碱、22.8g预胶化淀粉、64g微晶纤维素、14g羧甲淀粉钠混合均匀后，进行湿法制粒干燥，18目整粒，加入3.2g滑石粉，混合均匀，轻压制成内层片。
69.2.包芯片压片
70.用等量递加的方法将60g交联羧甲纤维素钠、38g糊精、41.5g淀粉、7.5g低取代羟
丙纤维素混合均匀后，进行湿法制粒干燥，14目整粒，加入3g硬脂酸镁，混合均匀，将1/3处方量颗粒加入冲模孔中，平放内层片于冲模中央，再将剩余的颗粒加入冲模孔内，压制成包芯片。
71.3.迟释层包衣
72.将36g尤特奇s100、3g滑石粉加入到250ml纯净水中，搅拌均匀后，采用高效分散均质机，转速3000rpm均质10min。将包芯片置于包衣锅中，通过液相层积技术，将迟释溶液缓慢喷至片剂表面。如图4可知，实施例4制备的迟释脉冲包芯片0-12h的累积释放度(％)依次为0、0.65、1.34、4.37、7.78、29.75、75.37、88.43、96.34。
73.实施例5
74.如图5所示，本实施例提供盐酸青藤碱口服迟释脉冲包芯片和其制备方法：
75.1.内层片压片
76.用等量递加的方法将60g盐酸青藤碱、19.5g聚维酮k30、42g微晶纤维素、6.5g交联聚维酮混合均匀后，进行湿法制粒干燥，14目整粒，加入2g硬脂酸镁，混合均匀，轻压制成内层片。
77.2.包芯片压片
78.用等量递加的方法将62g交联羧甲纤维素钠、82g微晶纤维素、11g聚维酮k30混合均匀后，进行湿法制粒干燥，16目整粒，加入3g硬脂酸镁，混合均匀，将1/3处方量颗粒加入冲模孔中，平放内层片于冲模中央，再将剩余的颗粒加入冲模孔内，压制成包芯片。
79.3.迟释层包衣
80.将32g醋酸羟丙甲纤维素、6.4g柠檬酸三乙酯、2g硬脂酸加入到250ml纯净水中，搅拌均匀后，采用高效分散均质机，转速3000rpm均质10min。将包芯片置于包衣锅中，通过液相层积技术，将迟释溶液缓慢喷至片剂表面。如图5可知，实施例5制备的迟释脉冲包芯片0-12h的累积释放度(％)依次为0、0.53、1.32、5.34、8.55、28.45、79.26、90.73、97.32。
81.实施例6
82.如图6所示，本实施例提供盐酸青藤碱口服迟释脉冲包芯片和其制备方法：
83.1.内层片压片
84.用等量递加的方法将60g盐酸青藤碱、11.5g低取代羟丙纤维素、32g乳糖、46.5g微晶纤维素、17g交联羧甲纤维素钠混合均匀后，进行湿法制粒干燥，14目整粒，加入3g硬脂酸镁，混合均匀，轻压制成内层片。
85.2.包芯片压片
86.用等量递加的方法60g羧甲淀粉钠、85g乳糖、12g预胶化淀粉混合均匀后，进行湿法制粒干燥，18目整粒，加入3g硬脂酸镁，混合均匀，将1/3处方量颗粒加入冲模孔中，平放内层片于冲模中央，再将剩余的颗粒加入冲模孔内，压制成包芯片。
87.3.迟释层包衣
88.将33g琥珀酸酯、4.5丙二醇、1.5g滑石粉加入到250ml纯净水中，搅拌均匀后，采用高效分散均质机，转速3000rpm均质10min。将包芯片置于包衣锅中，通过液相层积技术，将迟释溶液缓慢喷至片剂表面。如图6可知，实施例6制备的迟释脉冲包芯片0-12h的累积释放度(％)依次为0、0.42、1.14、4.86、9.42、30.88、76.37、89.43、95.58。
89.实施例7
90.本实施例提供盐酸青藤碱口服迟释脉冲包芯片和其制备方法：
91.1.内层片压片
92.用等量递加的方法将60g盐酸青藤碱、12.5g聚维酮k30、27g淀粉、30g糊精、8.5g低取代羟丙纤维素混合均匀后，进行湿法制粒干燥，16目整粒，加入2g滑石粉，混合均匀，轻压制成内层片。
93.2.包芯片压片
94.用等量递加的方法将60g羧甲淀粉钠、93.5g微晶纤维素、24g低取代羟丙纤维素混合均匀后，进行湿法制粒干燥，14目整粒，加入2.5g滑石粉，混合均匀，将1/3处方量颗粒加入冲模孔中，平放内层片于冲模中央，再将剩余的颗粒加入冲模孔内，压制成包芯片。
95.3.迟释层包衣
96.将80ml尤特奇ne-30d、1.5g滑石粉加入到220ml纯净水中，搅拌均匀后，采用高效分散均质机，转速2800rpm均质10min。将包芯片置于包衣锅中，通过液相层积技术，将迟释溶液缓慢喷至片剂表面。
97.实施例8
98.本实施例提供盐酸青藤碱口服迟释脉冲包芯片和其制备方法：
99.1.内层片压片
100.用等量递加的方法将60g盐酸青藤碱、10.4g预胶化淀粉、50g微晶纤维素、12g低取代羟丙纤维素混合均匀后，进行湿法制粒干燥，16目整粒，加入2.6g滑石粉，混合均匀，轻压制成内层片。
101.2.包芯片压片
102.用等量递加的方法将55g交联羧甲纤维素钠、90g微晶纤维素、27g预胶化淀粉混合均匀后，进行湿法制粒干燥，14目整粒，加入3g滑石粉，混合均匀，将1/3处方量颗粒加入冲模孔中，平放内层片于冲模中央，再将剩余的颗粒加入冲模孔内，压制成包芯片。
103.3.迟释层包衣
104.将45ml尤特奇rl-30d、45ml尤特奇rs-30d、5g柠檬酸三乙酯、1.5g滑石粉加入到220ml纯净水中，搅拌均匀后，采用高效分散均质机，转速3000rpm均质10min。将包芯片置于包衣锅中，通过液相层积技术，将迟释溶液缓慢喷至片剂表面。
105.实施例9
106.本实施例提供盐酸青藤碱口服迟释脉冲包芯片和其制备方法：
107.1.内层片压片
108.用等量递加的方法将60g盐酸青藤碱、11g低取代羟丙纤维素、32g乳糖、22g微晶纤维素、10g交联羧甲纤维素钠混合均匀后，进行湿法制粒干燥，16目整粒，加入1g硬脂酸镁，混合均匀，轻压制成内层片。
109.2.包芯片压片
110.用等量递加的方法将60g羧甲淀粉钠、87g乳糖、22g淀粉浆混合均匀后，进行湿法制粒干燥，16目整粒，加入1g硬脂酸镁，混合均匀，将1/3处方量颗粒加入冲模孔中，平放内层片于冲模中央，再将剩余的颗粒加入冲模孔内，压制成包芯片。
111.3.迟释层包衣
112.将85ml尤特奇ne-30d、1.5g滑石粉加入到220ml纯净水中，搅拌均匀后，采用高效
分散均质机，转速3000rpm均质10min。将包芯片置于包衣锅中，通过液相层积技术，将迟释溶液缓慢喷至片剂表面。
113.实施例10
114.本实施例提供盐酸青藤碱口服迟释脉冲包芯片和其制备方法：
115.1.内层片压片
116.用等量递加的方法将60g盐酸青藤碱、12g预胶化淀粉、56.2g微晶纤维素、11g羧甲淀粉钠混合均匀后，进行湿法制粒干燥，18目整粒，加入0.8g滑石粉，混合均匀，轻压制成内层片。
117.2.包芯片压片
118.用等量递加的方法将65g交联羧甲纤维素钠、43g糊精、50g淀粉、15.5g低取代羟丙纤维素混合均匀后，进行湿法制粒干燥，14目整粒，加入1.5g硬脂酸镁，混合均匀，将1/3处方量颗粒加入冲模孔中，平放内层片于冲模中央，再将剩余的颗粒加入冲模孔内，压制成包芯片。
119.3.迟释层包衣
120.将36g尤特奇s100、3g滑石粉加入到250ml纯净水中，搅拌均匀后，采用高效分散均质机，转速2800rpm均质10min。将包芯片置于包衣锅中，通过液相层积技术，将迟释溶液缓慢喷至片剂表面。
121.实施例11
122.本实施例提供盐酸青藤碱口服迟释脉冲包芯片和其制备方法：
123.1.内层片压片
124.用等量递加的方法将60g盐酸青藤碱、18g聚维酮k30、50g微晶纤维素、15g交联聚维酮混合均匀后，进行湿法制粒干燥，14目整粒，加入2g硬脂酸镁，混合均匀，轻压制成内层片。
125.2.包芯片压片
126.用等量递加的方法将70g交联羧甲纤维素钠、88.5g微晶纤维素、18.5g聚维酮k30混合均匀后，进行湿法制粒干燥，16目整粒，加入3g硬脂酸镁，混合均匀，将1/3处方量颗粒加入冲模孔中，平放内层片于冲模中央，再将剩余的颗粒加入冲模孔内，压制成包芯片。
127.3.迟释层包衣
128.将36g丙烯酸树脂l100、6.4g柠檬酸三乙酯、2g硬脂酸加入到250ml纯净水中，搅拌均匀后，采用高效分散均质机，转速3000rpm均质10min。将包芯片置于包衣锅中，通过液相层积技术，将迟释溶液缓慢喷至片剂表面。
129.实施例12
130.本实施例提供盐酸青藤碱口服迟释脉冲包芯片和其制备方法：
131.1.内层片压片
132.用等量递加的方法将60g盐酸青藤碱、13g低取代羟丙纤维素、25g乳糖、23.5g微晶纤维素、12g交联羧甲纤维素钠混合均匀后，进行湿法制粒干燥，14目整粒，加入1.5g硬脂酸镁，混合均匀，轻压制成内层片。
133.2.包芯片压片
134.用等量递加的方法将62.6g羧甲淀粉钠、90.5g乳糖、10.3g预胶化淀粉混合均匀
后，进行湿法制粒干燥，18目整粒，加入1.6g硬脂酸镁，混合均匀，将1/3处方量颗粒加入冲模孔中，平放内层片于冲模中央，再将剩余的颗粒加入冲模孔内，压制成包芯片。
135.3.迟释层包衣
136.将33g醋酸纤维素酞酸酯、4.5丙二醇、1.5g滑石粉加入到250ml纯净水中，搅拌均匀后，采用高效分散均质机，转速3000rpm均质10min。将包芯片置于包衣锅中，通过液相层积技术，将迟释溶液缓慢喷至片剂表面。
137.实施例13
138.本实施例提供盐酸青藤碱口服迟释脉冲包芯片和其制备方法：
139.1.内层片压片
140.用等量递加的方法将60g盐酸青藤碱、6g低取代羟丙纤维素、30g乳糖、36g微晶纤维素、18g交联羧甲纤维素钠混合均匀后，进行湿法制粒干燥，16目整粒，加入2g硬脂酸镁，混合均匀，轻压制成内层片。
141.2.包芯片压片
142.用等量递加的方法将51g羧甲淀粉钠、84g乳糖、34g淀粉浆混合均匀后，进行湿法制粒干燥，16目整粒，加入1g单硬脂酸甘油酯，混合均匀，将1/3处方量颗粒加入冲模孔中，平放内层片于冲模中央，再将剩余的颗粒加入冲模孔内，压制成包芯片。
143.3.迟释层包衣
144.将25g乙基纤维素、5g甘油酸三乙酯、1.5g滑石粉加入到300ml纯净水中，搅拌均匀后，采用高效分散均质机，转速3000rpm均质10min。将包芯片置于包衣锅中，通过液相层积技术，将迟释溶液缓慢喷至片剂表面。
145.实施例14
146.本实施例提供盐酸青藤碱口服迟释脉冲包芯片和其制备方法：
147.1.内层片压片
148.用等量递加的方法将60g盐酸青藤碱、10g低取代羟丙纤维素、28g乳糖、25g微晶纤维素、12g交联羧甲纤维素钠混合均匀后，进行湿法制粒干燥，16目整粒，加入2g硬脂酸镁，混合均匀，轻压制成内层片。
149.2.包芯片压片
150.用等量递加的方法将58g羧甲淀粉钠、85g乳糖、22g淀粉浆混合均匀后，进行湿法制粒干燥，16目整粒，加入2g十二烷基硫酸钠，混合均匀，将1/3处方量颗粒加入冲模孔中，平放内层片于冲模中央，再将剩余的颗粒加入冲模孔内，压制成包芯片。
151.3.迟释层包衣
152.将90ml乙基纤维素混悬液、6g邻苯二甲酸二丁酯、1.5g滑石粉加入到220ml纯净水中，搅拌均匀后，采用高效分散均质机，转速2800rpm均质10min。将包芯片置于包衣锅中，通过液相层积技术，将迟释溶液缓慢喷至片剂表面。
153.实施例15
154.本实施例提供卡马西平口服迟释脉冲包芯片和其制备方法：
155.1.内层片压片
156.用等量递加的方法将60g卡马西平、22.5g预胶化淀粉、64g微晶纤维素、14g羧甲淀粉钠混合均匀后，进行湿法制粒干燥，18目整粒，加入3g滑石粉，混合均匀，轻压制成内层
片。
157.2.包芯片压片
158.用等量递加的方法将55g交联羧甲纤维素钠、40g糊精、35g淀粉、7.5g低取代羟丙纤维素混合均匀后，进行湿法制粒干燥，14目整粒，加入2g硬脂酸镁，混合均匀，将1/3处方量颗粒加入冲模孔中，平放内层片于冲模中央，再将剩余的颗粒加入冲模孔内，压制成包芯片。
159.3.迟释层包衣
160.将38g尤特奇s100、3g滑石粉加入到250ml纯净水中，搅拌均匀后，采用高效分散均质机，转速3000rpm均质10min。将包芯片置于包衣锅中，通过液相层积技术，将迟释溶液缓慢喷至片剂表面。
161.实施例16
162.本实施例提供硝苯地平口服迟释脉冲包芯片和其制备方法：
163.1.内层片压片
164.用等量递加的方法将60g硝苯地平、19.5g聚维酮k30、39g微晶纤维素、6.5g交联聚维酮混合均匀后，进行湿法制粒干燥，14目整粒，加入2g硬脂酸镁，混合均匀，轻压制成内层片。
165.2.包芯片压片
166.用等量递加的方法将50g交联羧甲纤维素钠、72g微晶纤维素、10g聚维酮k30混合均匀后，进行湿法制粒干燥，16目整粒，加入3g硬脂酸镁，混合均匀，将1/3处方量颗粒加入冲模孔中，平放内层片于冲模中央，再将剩余的颗粒加入冲模孔内，压制成包芯片。
167.3.迟释层包衣
168.将90ml尤特奇ne-30d、1.5g滑石粉加入到220ml纯净水中，搅拌均匀后，采用高效分散均质机，转速3000rpm均质10min。将包芯片置于包衣锅中，通过液相层积技术，将迟释溶液缓慢喷至片剂表面。
169.本技术实施例1制得的盐酸青藤碱迟释脉冲包芯片与市售正清风痛宁缓释片的体外释放度比较研究：
170.根据《中国药典》2020年版附录相关规定：体外释放度测定条件：篮法、50转/分、37.0
±
0.5℃，900ml释放介质。盐酸青藤碱迟释脉冲包芯片(自制，实施例1)和市售正清风痛宁缓释片进行释放度对比测定。释放对比见图7。由图7可知，与正清风痛宁缓释片相比，迟释脉冲包芯片前3小时基本不释放，迟释膜破裂后，在3-4小时内脉冲释放，直至8-9小时累计溶出90％以上，到达脉冲释放效果。
171.因此，基于本发明中的实施例，本领域普通技术人员在没有作出创造性劳动前提下所获得的所有其他实施例，都属于本发明保护的范围。