装载化疗药物的温度敏感缓释制剂及其在胃癌术中治疗中的应用

本发明涉及生物医药，具体涉及一种装载化疗药物的温度敏感水凝胶缓释制剂，及其在胃癌术中治疗中的用途。

背景技术：

1、胃癌是全世界第五大常见癌症,也是第三大癌症死亡原因，对人类健康构成严重威胁。手术切除仍是胃癌治疗的首选方法。但对于进展期胃癌，手术切除的疗效往往受到局部复发、腹腔种植转移及远端转移的限制。因此，临床以综合治疗为指导原则，即在手术的基础上辅助化疗、放疗或放化疗联合等，以提高治疗效果[8]。然而，传统的术后辅助化疗通常采用全身给药的方式，药物难以在病灶部位蓄积，全身毒副作用大，且持续多次给药易产生耐药性，临床获益十分有限；术后放疗亦存在骨髓抑制、胃黏膜损伤引起消化道不良反应、机体免疫力损伤等问题，对患者的耐受性有着极大的挑战；靶向治疗、免疫治疗等新手段虽然提高了部分患者的生存获益，但依然存在疗效维持时间有限、个体差异大等问题。总之，对于进展期胃癌的临床治疗，目前尚缺乏有效的辅助治疗手段。

2、腹腔术中化疗(intraperitoneal intraoperative chemotherapy)可在术中及时对残余癌细胞进行干预，是控制肿瘤细胞复发和转移的极佳时机，同时术中化疗采用局部给药的方式能够有效提高病灶部位的药物浓度并减小全身毒性，是减少手术切除后复发和转移的一种有吸引力的辅助治疗方法。目前临床常用的胃癌腹腔术中化疗主要包括腹腔热灌注化疗和腹腔植入化疗。腹腔热灌注化疗可显著改善预后，但其设备要求较高、药物维持时间短，甚至可能引发热灌注并发症。介入植入缓释剂化疗(如氟尿嘧啶植入剂)可维持相对较长时间的药物浓度，但其术中使用难以在病灶部位均匀分布，且需要做固定处理，生物降解缓慢，存在一定的安全性风险。本领域亟需开发新型的术中治疗药物制剂用于胃癌术中化疗，抑制术后复发和转移，其需要具备工艺简单、安全性好、使用方便、药物维持时间长、易生物降解等特点。

技术实现思路

1、本发明的目的在于提供一种新型的化疗药物缓释制剂，用以解决现有技术中胃癌术后复发转移的问题，为胃癌的治疗提供新的选择。

2、为了实现上述发明目的，本发明提供一种装载化疗药物的温度敏感缓释制剂，其特征在于：由pdlla-peg-pdlla三嵌段共聚物溶液装载化疗药物作为主要成分而制得；所述的pdlla-peg-pdlla三嵌段共聚物分子量为4000～5000道尔顿。

3、其中，上述的pdlla-peg-pdlla三嵌段共聚物为l1500-e1500-l1500，其中l表示pdlla链段(pdlla为：聚乳酸)，e表示peg链段(peg为聚乙二醇)，下标分别表示相应链段的分子量。

4、其中，上述由pdlla-peg-pdlla三嵌段共聚物溶液可以是pdlla-peg-pdlla三嵌段共聚物在水中、生理盐水中或pbs缓冲液等本领域常用的溶剂中溶解形成的溶液。

5、其中，上述的装载化疗药物的温度敏感缓释制剂，是由将pdlla-peg-pdlla三嵌段共聚物溶于pbs缓冲液中，配制成浓度为5wt％～30wt％的溶液，然后将化疗药物溶解于其中，即得。

6、其中，化疗药物为水溶性化疗药物。化疗药物可尽量均匀溶解于pdlla-peg-pdlla三嵌段共聚物的溶液中，得到均匀的复合溶液。

7、其中，上述装载化疗药物的温度敏感缓释制剂中所述的化疗药物在20～25摄氏度的温度条件下溶解于pdlla-peg-pdlla三嵌段共聚物溶液中。

8、其中，上述装载化疗药物的温度敏感缓释制剂中所述的plel三嵌段共聚物水凝胶的浓度为5wt％～30wt％。优选的，其浓度为10wt％～20wt％。

9、其中，上述装载化疗药物的温度敏感缓释制剂中所述的pbs缓冲液的摩尔浓度为0.06～0.07mol/l，ph为7.5～8.5。

10、其中，上述装载化疗药物的温度敏感缓释制剂中所述的pdlla-peg-pdlla三嵌段共聚物按以下方法制备而成：

11、a)以聚乙二醇(peg，mn＝1500)和d,l-丙交酯(d,l-la)为原料，以辛酸亚锡为催化剂，采用开环聚合的方法，于130～150摄氏度反应8～10小时，合成聚合物粗产物。

12、b)将粗产物溶于10倍质量的水中，室温搅拌10～12小时即充分溶解。

13、c)将粗产物溶液加热到70～90℃，保温静置20～50分钟，得到目标聚合物的沉淀物并收集，进一步进行冷冻干燥至恒重，即得纯化后的目标共聚物。

14、由于所述pdlla-peg-pdlla三嵌段共聚物采用目标聚合物水溶液在80℃发生沉淀的方法有效分离未反应的单体和低分子量的副产物，有效避免了有机溶剂残留问题，安全性和实用性良好。

15、其中，上述装载化疗药物的温度敏感缓释制剂中所述的化疗药物为5-氟尿嘧啶、顺铂、伊立替康、奥沙利铂、亚叶酸钙中的至少一种。

16、进一步的，装载的化疗药物为5-氟尿嘧啶(5-fu)和顺铂(ddp)。

17、其中，上述化疗药物中5-氟尿嘧啶和顺铂的质量比为5:1～80：1。优选为10:1～40:1。进一步优选的，5-fu与ddp的质量比为20:1。

18、其中，上述化疗药物中pdlla-peg-pdlla三嵌段共聚物溶液中5-fu的浓度为0.5mg/ml～8mg/ml。优选的，其浓度为1mg/ml～5mg/ml。上述化疗药物中pdlla-peg-pdlla三嵌段共聚物溶液中ddp的浓度为0.05mg/ml～1.5mg/ml。优选的，ddp的浓度为0.1mg/ml～1mg/ml。

19、其中，上述装载化疗药物的温度敏感缓释制剂中还包括其他药学上可接受的辅料、载体和/或辅助性成分。所述辅料、载体或辅助性成分,包括药学领域常规的稀释剂、赋形剂、填充剂、粘合剂、湿润剂、崩解剂、吸收促进剂、表面活性剂、吸附载体、润滑剂等.

20、同时，本发明还提供了上述的装载化疗药物的温度敏感缓释制剂在制备胃肠道肿瘤术中化疗药物中的用途。

21、进一步的，述用途中所述的胃肠道肿瘤为胃癌、结肠癌或直肠癌。优选的，所述的，所述的胃肠道肿瘤为胃癌。

22、本发明的有益效果：

23、本发明提供了一种装载化疗药物的温度敏感缓释制剂。通过实验证明了该化疗药物/pdlla-peg-pdlla复合水凝胶制剂在室温(20～25℃)下具有良好的注射性，在37摄氏度则可在1分钟左右转变为凝胶状态，体现出灵敏的体温响应性；体外释放实验和活体动物实验均表明，本发明的化疗药物缓释制剂能够达到很好的药物缓释效果，显著延长药物在腹腔的滞留时间；体外细胞实验和小鼠体内抗肿瘤效果研究均表明，可以在实现较好的协同化疗效的同时减小毒副作用；动物实验还显示，本发明药物缓释制剂应用于胃癌术中化疗，可有效降低胃癌术后局部复发和腹腔种植转移，显著延长实验动物生存期。本发明提供的胃癌术中化疗用药物缓释水凝胶制剂，与传统的胃癌术后辅助化疗手段相比具有操作简便、治疗效果优良、毒副作用小等优势，为胃癌以及其他胃肠道肿瘤的治疗了提供新的选择，具有广泛的应用前景。