一种含瑞巴派特颗粒及其制备方法和应用与流程

1.本发明涉及药品制备领域，具体涉及一种含瑞巴派特颗粒及其制备方法和应用。


背景技术：

2.瑞巴派特作为一种新型抗溃疡药可增加前列腺素合成、促进表皮生长因子及其受体表达、抑制中性粒细胞激活、清除氧自由基等。目前研究表明它对各种实验性胃溃疡有效，可促进前列腺素产生，保护胃黏膜免受各种致溃疡因子的危害，有较高的临床应用价值。
3.目前市场上销售的日本大冢制药株式会社研制生产上市的瑞巴派特颗粒，可用于胃溃疡和急性胃炎、慢性胃炎的急性加重期胃粘膜病变(糜烂、出血、充血、水肿)改善的治疗。但由于瑞巴派特的引湿性和光照不稳定的性质，现有技术一般将瑞巴派特颗粒做成包衣颗粒，但是包衣颗粒工序复杂，成本较高，且在加速条件下有关物质仍有明显增长，稳定性较差。


技术实现要素：

4.因此，本发明要解决的技术问题在于克服现有瑞巴派特颗粒稳定性差，如采用包衣技术进行处理不仅工序复杂，成本较高，且对稳定性提升效果有限的缺陷，从而提供一种含瑞巴派特颗粒及其制备方法和应用。
5.本发明提供一种含瑞巴派特颗粒，以质量百分比计，包括如下原料组分：18-22％瑞巴派特，7-10％波拉克林钾、15-17％绿坡缕石、3-6％粘合剂、46-47％填充剂、2-5％崩解剂和1-4％助流剂；其中绿坡缕石与波拉克林钾的质量比为(1.5-2.5)：1。
6.优选的，所述粘合剂选自羟丙甲纤维素、聚维酮和羟乙纤维素中的一种或多种；
7.所述填充剂选自微晶纤维素、乳糖和玉米淀粉中的一种或多种；
8.所述崩解剂选自羧甲淀粉钠、低取代羟丙纤维素、交联羧甲纤维素、交联聚维酮、羧甲纤维素和羧甲纤维素钙中的一种或多种；
9.所述助流剂包括微粉硅胶。
10.本发明还提供一种上述所述的含瑞巴派特颗粒的制备方法，包括如下步骤：
11.1)将瑞巴派特、波拉克林钾、绿坡缕石、粘合剂、填充剂、崩解剂和助流剂进行混合，得到混合物料；
12.2)将混合物料进行干法制粒，得到所述含瑞巴派特颗粒。
13.优选的，所述混合步骤包括将瑞巴派特和波拉克林钾以10-15rpm的转速混合2-10min，之后加入绿坡缕石以10-15rpm的转速混合2-10min，最后加入粘合剂、填充剂、崩解剂和助流剂以10-15rpm的转速混合2-10min得到混合物料。
14.优选的，所述干法制粒步骤包括将混合物料以35～100rpm的转速推料后经30-50bar压力压制，之后在90-150rpm的转速下粉碎，然后在150～200rpm的转速下整粒，得到所述含瑞巴派特颗粒；整粒步骤中使用的整粒筛目数为10-30目。
15.优选的，所述含瑞巴派特颗粒中粒径80目以下的颗粒不超过15wt％。
16.本发明还提供一种固体制剂，包括上述所述的含瑞巴派特颗粒或者上述所述的制备方法制得的含瑞巴派特颗粒。
17.优选的，所述固体制剂为片剂、胶囊剂或者颗粒剂。
18.本发明技术方案，具有如下优点：
19.1.本发明提供一种含瑞巴派特颗粒，以质量百分比计，包括如下原料组分：18-22％瑞巴派特，7-10％波拉克林钾、15-17％绿坡缕石、3-6％粘合剂、46-47％填充剂、2-5％崩解剂和1-4％助流剂；其中绿坡缕石与波拉克林钾的质量比为(1.5-2.5)：1。
20.本发明通过在瑞巴派特颗粒中加入绿坡缕石和波拉克林钾，并控制二者的质量比，二者协同作用可改善颗粒中的微环境的水分分布，双向控制了水分的吸收，减少微量水分渗透，可有效提高含瑞巴派特颗粒的稳定性，减少含瑞巴派特颗粒中杂质的生成；同时本发明提供的含瑞巴派特颗粒溶出速度快，可以实现速释的效果。
21.2.进一步，本发明提供的含瑞巴派特颗粒的制备方法采用干法制粒且不需要进行颗粒包衣，工艺简单，操作简便，工艺重现性好，适合于工业化生产。
具体实施方式
22.提供下述实施例是为了更好地进一步理解本发明，并不局限于所述最佳实施方式，不对本发明的内容和保护范围构成限制，任何人在本发明的启示下或是将本发明与其他现有技术的特征进行组合而得出的任何与本发明相同或相近似的产品，均落在本发明的保护范围之内。
23.实施例中未注明具体实验步骤或条件者，按照本领域内的文献所描述的常规实验步骤的操作或条件即可进行。所用试剂或仪器未注明生产厂商者，均为可以通过市购获得的常规试剂产品。
24.实施例和对比例使用的瑞巴派特购自正济药业有限公司；
25.波拉克林钾购自罗辅医药开发科技有限公司，型号kyron t-314。
26.实施例1
27.本实施例提供一种含瑞巴派特颗粒，包括：20wt％瑞巴派特，10wt％波拉克林钾、15wt％绿坡缕石、46wt％微晶纤维素、5wt％羟丙甲纤维素、3wt％交联羧甲纤维素钠和1wt％微粉硅胶。
28.上述含瑞巴派特颗粒的制备方法，包括如下步骤：
29.1)将100g的瑞巴派特和50g的波拉克林钾在混合桶中以12rpm的转速混合3min后，再在混合桶中加入75g的绿坡缕石以12rpm的转速混合3min，之后在混合桶中加入230g的微晶纤维素、25g的羟丙甲纤维素、15g的交联羧甲纤维素钠和5g的微粉硅胶以12rpm的转速混合5min得到混合物料；
30.2)将步骤1)得到的混合物料以40rpm的转速推料后在45bar的压力下进行压制，之后在粉碎机中以120rpm的转速粉碎，将粉碎后的物料转移至整粒机中，在整粒机中以180rpm的转速整粒(整粒筛目数为10目)后，得到所述含瑞巴派特颗粒(所述含瑞巴派特颗粒中粒径小于80目的颗粒为12wt％)。
31.实施例2
32.本实施例提供一种含瑞巴派特颗粒，包括：20wt％瑞巴派特，8wt％波拉克林钾、16wt％绿坡缕石、47wt％微晶纤维素、5wt％羟丙甲纤维素、3wt％交联羧甲纤维素钠和1wt％微粉硅胶。
33.上述含瑞巴派特颗粒的制备方法，包括如下步骤：
34.1)将100g的瑞巴派特和40g的波拉克林钾在混合桶中以12rpm的转速混合3min后，再在混合桶中加入80g的绿坡缕石以12rpm的转速混合3min，之后在混合桶中加入235g的微晶纤维素、25g的羟丙甲纤维素、15g的交联羧甲纤维素钠和5g的微粉硅胶以12rpm的转速混合5min得到混合物料；
35.2)将步骤1)得到的混合物料以40rpm的转速推料后在45bar的压力下进行压制，之后在粉碎机中以120rpm的转速粉碎，将粉碎后的物料转移至整粒机中，在整粒机中以180rpm的转速整粒(整粒筛目数为10目)后，得到所述含瑞巴派特颗粒(所述含瑞巴派特颗粒中粒径小于80目的颗粒为12wt％)。
36.实施例3
37.本实施例提供一种含瑞巴派特颗粒，包括：20wt％瑞巴派特，7wt％波拉克林钾、17.4wt％绿坡缕石、46.6wt％微晶纤维素、5wt％羟丙甲纤维素、3wt％交联羧甲纤维素钠和1wt％微粉硅胶。
38.上述含瑞巴派特颗粒的制备方法，包括如下步骤：
39.1)将100g的瑞巴派特和35g的波拉克林钾在混合桶中以12rpm的转速混合3min后，再在混合桶中加入87g的绿坡缕石以12rpm的转速混合3min，之后在混合桶中加入233g的微晶纤维素、25g的羟丙甲纤维素、15g的交联羧甲纤维素钠和5g的微粉硅胶以12rpm的转速混合5min得到混合物料；
40.2)将步骤1)得到的混合物料以40rpm的转速推料后在45bar的压力下进行压制，之后在粉碎机中以120rpm的转速粉碎，将粉碎后的物料转移至整粒机中，在整粒机中以180rpm的转速整粒(整粒筛目数为10目)后，得到所述含瑞巴派特颗粒(所述含瑞巴派特颗粒中粒径小于80目的颗粒为12wt％)。
41.对比例1
42.本对比例提供一种含瑞巴派特颗粒，包括：20wt％瑞巴派特，15wt％绿坡缕石、56wt％微晶纤维素、5wt％羟丙甲纤维素、3wt％交联羧甲纤维素钠和1wt％微粉硅胶。
43.本对比例提供的含瑞巴派特颗粒的制备方法，包括如下步骤：
44.1)将100g的瑞巴派特和75g的绿坡缕石在混合桶中以12rpm的转速混合3min后，在混合桶中加入280g的微晶纤维素、25g的羟丙甲纤维素、15g的交联羧甲纤维素钠和5g的微粉硅胶以12rpm的转速混合5min得到混合物料；
45.2)将步骤1)得到的混合物料以40rpm的转速推料后在45bar的压力下进行压制，之后在粉碎机中以120rpm的转速粉碎，将粉碎后的物料转移至整粒机中，在整粒机中以180rpm的转速整粒(整粒筛目数为10目)后，得到所述含瑞巴派特颗粒(所述含瑞巴派特颗粒中粒径小于80目的颗粒为12wt％)。
46.对比例2
47.本对比例提供一种含瑞巴派特颗粒，包括：20wt％瑞巴派特，10wt％波拉克林钾、61wt％微晶纤维素、5wt％羟丙甲纤维素、3wt％交联羧甲纤维素钠和1wt％微粉硅胶。
48.本对比例提供的含瑞巴派特颗粒的制备方法，包括如下步骤：
49.1)将100g的瑞巴派特和50g的波拉克林钾在混合桶中以12rpm的转速混合3min后，之后在混合桶中加入305g的微晶纤维素、25g的羟丙甲纤维素、15g的交联羧甲纤维素钠和5g的微粉硅胶以12rpm的转速混合5min得到混合物料；
50.2)将步骤1)得到的混合物料以40rpm的转速推料后在45bar的压力下进行压制，之后在粉碎机中以120rpm的转速粉碎，将粉碎后的物料转移至整粒机中，在整粒机中以180rpm的转速整粒(整粒筛目数为10目)后，得到所述含瑞巴派特颗粒(所述含瑞巴派特颗粒中粒径小于80目的颗粒为12wt％)。
51.对比例3
52.本对比例提供一种含瑞巴派特颗粒，包括：20wt％瑞巴派特，12wt％波拉克林钾、13wt％绿坡缕石、46wt％微晶纤维素、5wt％羟丙甲纤维素、3wt％交联羧甲纤维素钠和1wt％微粉硅胶。
53.上述含瑞巴派特颗粒的制备方法，包括如下步骤：
54.1)将100g的瑞巴派特和60g的波拉克林钾在混合桶中以12rpm的转速混合3min后，再在混合桶中加入65g的绿坡缕石以12rpm的转速混合3min，之后在混合桶中加入230g的微晶纤维素、25g的羟丙甲纤维素、15g的交联羧甲纤维素钠和5g的微粉硅胶以12rpm的转速混合5min得到混合物料；
55.2)将步骤1)得到的混合物料以40rpm的转速推料后在45bar的压力下进行压制，之后在粉碎机中以120rpm的转速粉碎，将粉碎后的物料转移至整粒机中，在整粒机中以180rpm的转速整粒(整粒筛目数为10目)后，得到所述含瑞巴派特颗粒(所述含瑞巴派特颗粒中粒径小于80目的颗粒为12wt％)。
56.对比例4
57.本对比例提供一种含瑞巴派特颗粒，包括：20wt％瑞巴派特，71wt％微晶纤维素、5wt％羟丙甲纤维素、3wt％交联羧甲纤维素钠和1wt％微粉硅胶。
58.本对比例提供的含瑞巴派特颗粒的制备方法，包括如下步骤：
59.1)将100g的瑞巴派特和355g的微晶纤维素、25g的羟丙甲纤维素、15g的交联羧甲纤维素钠和5g的微粉硅胶在混合桶中以12rpm的转速混合5min后，得到混合物料；
60.2)将步骤1)得到的混合物料以40rpm的转速推料后在45bar的压力下进行压制，之后在粉碎机中以120rpm的转速粉碎，将粉碎后的物料转移至整粒机中，在整粒机中以180rpm的转速整粒(整粒筛目数为10目)后，得到所述含瑞巴派特颗粒(所述含瑞巴派特颗粒中粒径小于80目的颗粒为12wt％)。
61.对比例5
62.本对比例提供一种含瑞巴派特颗粒的制备方法，包括如下步骤：
63.1)将100g的瑞巴派特和330g的微晶纤维素、25g的羟丙甲纤维素、15g的交联羧甲纤维素钠和5g的微粉硅胶在混合桶中以12rpm的转速混合5min后，得到混合物料；
64.2)将步骤1)得到的混合物料以40rpm的转速推料后在45bar的压力下进行压制，之后在粉碎机中以120rpm的转速粉碎，将粉碎后的物料转移至整粒机中，在整粒机中以180rpm的转速整粒(整粒筛目数为10目)后，得到所述含瑞巴派特颗粒(所述含瑞巴派特颗粒中粒径小于80目的颗粒为12wt％)。
65.3)将步骤2)得到的含瑞巴派特颗粒转移至流化床中进行包衣，得到含瑞巴派特包衣颗粒，其中包衣料为欧巴代abm防潮型包衣粉，包衣料重25g。
66.测试例
67.1.溶出度
68.测试实施例和对比例中的含瑞巴派特颗粒的溶出度，测试方法为中国药典2020版四部-通则中的浆法，具体方法包括：分别将实施例和对比例中的0.5g的含瑞巴派特颗粒置于900ml缓冲液(缓冲液为磷酸盐缓冲液，缓冲液ph值为6.0)中，在37℃下以50r/min的搅拌速度搅拌60min后，通过紫外分光光度器仪器测试含瑞巴派特颗粒的溶出度，测试结果见表1。
69.表1
70.实施例124对比例12345溶出度wt％101％95％99％溶出度wt％96％70％85％103％100％
71.2.杂质和水分测试
72.测试实施例和对比例最后得到的含瑞巴派特颗粒(对比例5为含瑞巴派特包衣颗粒)的稳定性，测试方法为：将实施例和对比例最后得到的含瑞巴派特颗粒置于40℃、75％rh的环境中进行加速稳定性实验，通过高效液相色谱法测定不同放置时间后相关物质和水分的含量，测试结果见表2。其中，其中相关物质中杂质1为o-位异构体，杂质2为脱苯酰基杂质
。
73.表2
74.[0075][0076]
注：其他单杂低于0.05％不报告，“/”代表未检出。
[0077]
显然，上述实施例仅仅是为清楚地说明所作的举例，而并非对实施方式的限定。对于所属领域的普通技术人员来说，在上述说明的基础上还可以做出其它不同形式的变化或变动。这里无需也无法对所有的实施方式予以穷举。而由此所引伸出的显而易见的变化或变动仍处于本发明创造的保护范围之中。