一种用于骨肉瘤切除术后促成骨和抗肿瘤的复合支架材料及其制备方法与流程

本发明涉及医疗器械领域，具体涉及一种用于骨肉瘤切除术后促成骨和抗肿瘤的复合支架材料及其制备方法。

背景技术：

1、骨肉瘤（ostensarcoma, os）是儿童及青少年人群中最常见的原发骨恶性肿瘤，恶性程度高，局部侵袭性强，易发生转移，严重危害儿童和青少年健康。手术是目前临床上治疗骨肉瘤的重要手段之一，然而对于骨肉瘤术后大段骨缺损修复仍面临以下两个问题：1、新骨形成的效率低，生物材料与骨交界处骨性结合能力差；2、病变骨切除后周围骨组织可能有残存的骨肿瘤细胞，肿瘤环境使骨修复再生更加困难。因此，一种理想的用于骨肉瘤切除后大段骨缺损修复的生物材料应该同时具有较强骨诱导性、骨传导性以及抗肿瘤性，在促进大段骨缺损修复的同时，能够杀死残留的肿瘤细胞，抑制肿瘤复发。

2、研究发现纳米羟基磷灰石(nano hydroxyapatite，nha)除具有较强成骨潜能外，在杀伤肿瘤细胞及预防肿瘤转移中显示出良好的应用潜力，但单一的人工合成nha材料无法真正模拟周围环境，难以满足较大骨缺损修复的实际需求。

技术实现思路

1、本发明针对上述背景技术中存在的问题，提出一种用于骨肉瘤切除术后促成骨和抗肿瘤的复合支架材料及其制备方法，以解决当前大骨缺损修复以及抗肿瘤的实际需求。

2、一种用于骨肉瘤切除术后促成骨和抗肿瘤的复合支架材料，包括聚己内酯pcl和掺杂zn、se、mg三元素的羟基磷灰石；所述pcl作为支架的载体，所述掺杂zn、se、mg三元素的羟基磷灰石的晶格内掺杂有zn2+、se2+、mg2+离子，所述zn2+、se2+、mg2+离子部分替代羟基磷灰石晶格中的钙离子，最终通过替代处理后的羟基磷灰石的化学式为ca10-x-yznxmgy(po4)6-z(seo3)z(oh)2，其中x为zn2+离子个数，y为mg2+离子个数，z为se2+离子个数。

3、进一步地，所述掺杂入的zn2+、se2+、mg2+离子之间的理论摩尔比率为3:2:1，即掺杂入羟基磷灰石的zn2+离子的摩尔百分比为9~15%，掺杂入羟基磷灰石的se2+离子的摩尔百分比为4~10%，掺杂入羟基磷灰石的mg2+离子的摩尔百分比为2~5%。

4、一种用于骨肉瘤切除术后促成骨和抗肿瘤的复合支架材料的制备方法，具体步骤包括：

5、步骤（1），称取原料，所述原料包括四水合硝酸钙粉末、十二水磷酸氢二钠粉末、含有zn2+离子的化合物粉末、含有se2+离子的化合物粉末、以及含有mg2+离子的化合物粉末；

6、步骤（2），以四水合硝酸钙粉末、十二水磷酸氢二钠粉末为起始原料，两原料用量参考基于钙磷比1.67的摩尔比，将其均匀溶解于水中，然后分别加入含有zn2+离子的化合物粉末、含有se2+离子的化合物粉末、以及含有mg2+离子的化合物粉末，将其搅拌完全溶解后获得混合均匀的白色乳浊液，保证混合溶液中zn2+、se2+、mg2+离子之间的摩尔比值为3：2：1；

7、步骤（3），调节制得的白色乳浊液的ph至2~3，使其成为透明溶液后，向其加入尿素，搅拌溶解均匀后，然后将其转移至高通量水热反应装置中；

8、步骤（4），设置高通量水热反应装置的反应温度为120~180℃，使其发生水热反应，反应时间 2.5~4h；

9、步骤（5），反应结束后，待高通量水热反应装置降温至室温，取出反应后的溶液，对其进行离心，然后去除上层清液，使用水洗涤至ph呈中性；

10、步骤（6），对上步骤制成品洗涤两次去除水，然后将其置于60-70℃的高温干燥环境中干燥42-72h，即得掺杂zn、se、mg三元素的羟基磷灰石颗粒；

11、步骤（7），将聚己内酯pcl高温熔融后加入上述制备的掺杂有zn2+、se2+、mg2的羟基磷灰石颗粒，物理搅拌后使羟基磷灰石均匀分散至pcl体系中，得到最终的复合支架材料，pcl和羟基磷灰石颗粒比例为1：10。

12、进一步地，所述步骤（1）中，含有zn2+离子的化合物为六水合硝酸锌，含有se2+离子的化合物为硝酸锶，含有mg2+离子的化合物为硝酸镁。

13、进一步地，所述步骤（2）中溶解原料的用水和步骤（5）中洗涤反应后溶液的用水均为ro水。

14、进一步地，所述步骤（3）采用浓度为10 .83mol/l的硝酸溶液调节白色乳浊液的ph值。

15、进一步地，所述步骤（3）中，将均匀溶解尿素的溶液转移至高通量水热反应装置的具体过程为，将溶液置于高通量水热反应装置的聚四氟乙烯进液管中，接着通过高通量水热反应装置的微型柱塞泵将其加入高通量水热反应装置的反应釜中。

16、进一步地，所述步骤（5）中，采用低速离心机以4000r/min对反应后的溶液进行离心，离心2min。

17、进一步地，所述步骤（6）中使用无水乙醇进行洗涤除水。

18、进一步地，步骤（7）得到的复合支架材料，通过3d打印喷头喷出以制备复合支架，释放zn2+、se2+、mg2+以实现促进新骨形成和抗残余肿瘤活性的双重效应。

19、本发明达到的有益效果为：（1）本发明将具有协同促进成骨功能的锌（zn）、镁（mg）元素和具有抗肿瘤功能的硒（se）元素共同掺杂于nha，增强nha原本具有的促成骨和抗肿瘤作用；

20、（2）通过与聚己内酯pcl材料混合，利用3d打印技术制备出具有多孔结构的有机-无机复合材料生物活性支架mg/zn/se@nha-pcl支架，可以用于骨肉瘤术后大段骨缺损修复；

21、（3）可以同时更高效实现促成骨和抗肿瘤双重生物学功能，成为骨肉瘤切除术后大段骨缺损修复的理想生物材料。

技术特征：

1.一种用于骨肉瘤切除术后促成骨和抗肿瘤的复合支架材料，其特征在于：

2.根据权利要求1所述的一种用于骨肉瘤切除术后促成骨和抗肿瘤的复合支架材料，其特征在于：所述掺杂入的zn2+、se2+、mg2+离子之间的理论摩尔比率为3:2:1，即掺杂入羟基磷灰石的zn2+离子的摩尔百分比为9~15%，掺杂入羟基磷灰石的se2+离子的摩尔百分比为4~10%，掺杂入羟基磷灰石的mg2+离子的摩尔百分比为2~5%。

3.一种用于骨肉瘤切除术后促成骨和抗肿瘤的复合支架材料的制备方法，其特征在于：所述制备方法的具体步骤包括：

4.根据权利要求3所述的一种用于骨肉瘤切除术后促成骨和抗肿瘤的复合支架材料的制备方法，其特征在于：所述步骤（1）中，含有zn2+离子的化合物为六水合硝酸锌，含有se2+离子的化合物为硝酸锶，含有mg2+离子的化合物为硝酸镁。

5.根据权利要求3所述的一种用于骨肉瘤切除术后促成骨和抗肿瘤的复合支架材料的制备方法，其特征在于：所述步骤（2）中溶解原料的用水和步骤（5）中洗涤反应后溶液的用水均为ro水。

6. 根据权利要求3所述的一种用于骨肉瘤切除术后促成骨和抗肿瘤的复合支架材料的制备方法，其特征在于：所述步骤（3）采用浓度为10 .83mol/l的硝酸溶液调节白色乳浊液的ph值。

7.根据权利要求3所述的一种用于骨肉瘤切除术后促成骨和抗肿瘤的复合支架材料的制备方法，其特征在于：所述步骤（3）中，将均匀溶解尿素的溶液转移至高通量水热反应装置的具体过程为，将溶液置于高通量水热反应装置的聚四氟乙烯进液管中，接着通过高通量水热反应装置的微型柱塞泵将其加入高通量水热反应装置的反应釜中。

8.根据权利要求3所述的一种用于骨肉瘤切除术后促成骨和抗肿瘤的复合支架材料的制备方法，其特征在于：所述步骤（5）中，采用低速离心机以4000r/min对反应后的溶液进行离心，离心2min。

9.根据权利要求3所述的一种用于骨肉瘤切除术后促成骨和抗肿瘤的复合支架材料的制备方法，其特征在于：所述步骤（6）中使用无水乙醇进行洗涤除水。

10.根据权利要求3所述的一种用于骨肉瘤切除术后促成骨和抗肿瘤的复合支架材料的制备方法，其特征在于：步骤（7）得到的复合支架材料，通过3d打印喷头喷出以制备复合支架，释放zn2+、se2+、mg2+以实现促进新骨形成和抗残余肿瘤活性的双重效应。

技术总结
一种用于骨肉瘤切除术后促成骨和抗肿瘤的复合支架材料及其制备方法，将具有协同促进成骨功能的锌（Zn）、镁（Mg）元素和具有抗肿瘤功能的硒（Se）元素共同掺杂于nHA，增强nHA原本具有的促成骨和抗肿瘤作用，并将其聚己内酯（PCL）材料混合，利用3D打印技术制备出具有多孔结构的有机‑无机复合材料生物活性支架（Mg/Zn/Se@nHA‑PCL支架），用于骨肉瘤术后大段骨缺损修复，可以同时更高效实现促成骨和抗肿瘤双重生物学功能，成为骨肉瘤切除术后大段骨缺损修复的理想生物材料。

技术研发人员：郑朋飞,黄浩,强磊,姚庆强,王金武,范明杰,王亦维
受保护的技术使用者：南京市儿童医院
技术研发日：
技术公布日：2024/1/12