一种美洛昔康固体分散体及其制备方法

1.本发明涉及药物制剂技术领域，更具体的说是涉及一种美洛昔康固体分散体及其制备方法。


背景技术：

2.美洛昔康英文名称为meloxicam，化学名称为4-羟基-2-甲基-n-(5-甲基-1，3-噻唑-2-基)-2h-1，2-苯并噻嗪-3-甲酰胺-1，1-二氧化氧化物，结构式如下：
[0003][0004]
美洛昔康作为最有效的非甾体抗炎药(nsaid)之一，是一种用于治疗骨关节炎，类风湿性关节炎和其他肌肉骨骼疾病的环氧酶-2(cox-2)抑制剂，对环氧酶-1抑制作用弱，因此消化系统等不良反应少。原研药物为boehringer ingelheim international gmbh厂家生产的mobic(180mg/片)。其剂型为片剂，工艺为湿法制粒，制备工艺需多个单元操作，较为复杂。
[0005]
美洛昔康是典型的低溶解性、高渗透性的bcsⅱ类药物。美洛昔康因其水难溶性，口服后在体内溶出困难，不易被机体吸收，导致口服生物利用度低，严重影响了美洛昔康口服固体制剂的临床疗效。因此提高美洛昔康的溶解度和溶出度，对改善美洛昔康的生物利用度具有重要的意义。无定形固体分散(asd)技术是改善可溶性药物溶出行为差异和生物利用度最有效和最简单的方法之一。固体分散体的制备方法包括熔融法、研磨法、溶剂法、熔融-溶剂法、热熔挤出技术。热熔挤出技术是将药物和载体在熔融状态下混合，以一定的压力，速度和形状挤出形成产品的技术，无需溶剂参与，可持续操作，操作步骤少。
[0006]
因此，如何提供一种具有含量均匀、溶出度良好、生物利用度高、稳定性好综合优势的美洛昔康固体分散体及其片剂以及它们的制备方法是本领域技术人员亟需解决的问题。


技术实现要素：

[0007]
有鉴于此，本发明提供了一种美洛昔康固体分散体及其制备方法。
[0008]
为了实现上述目的，本发明采用如下技术方案：
[0009]
一种固体分散体，所述固体分散体包括：美洛昔康、高分子载体材料：乙烯基吡咯烷酮/醋酸乙烯共聚物；
[0010]
所述美洛昔康与乙烯基吡咯烷酮/醋酸乙烯共聚物的重量比为1：6～9。
[0011]
优选的，所述美洛昔康与乙烯基吡咯烷酮/醋酸乙烯共聚物的重量比为1：7。
[0012]
一种固体分散体的制备方法，采用热熔挤出工艺制备，具体包括以下步骤：
[0013]
(1)水分去除：称取高分子载体材料至表面皿中，真空干燥箱中干燥；
[0014]
(2)按照比例称取美洛昔康和高分子载体材料，等量递加混合，放入自封袋中充分混合，得预混合物料；
[0015]
(3)设定热熔挤出机各阶段温度，加料速度和螺杆转速，加入预混合物料，得挤出产物；
[0016]
(4)将挤出产物粉碎，过筛，干燥保存。
[0017]
进一步的，步骤(1)所述干燥箱温度为25～45℃，时间为12～48h；
[0018]
步骤(3)所述的热熔挤出机采用以下参数：设定加热温度155～165℃，加料速度1～5g/min，螺杆转速5～50转/分钟；
[0019]
步骤(4)所述挤出产物冷却后粉碎，过100～300μm筛网。
[0020]
优选的，步骤(1)所述干燥箱温度为40℃，时间为24h；
[0021]
步骤(3)所述的热熔挤出机采用以下参数：设定加热温度160℃，加料速度3g/min，螺杆转速5转/分钟；
[0022]
步骤(4)所述挤出产物冷却后粉碎，过150μm筛网。
[0023]
一种片剂，所述片剂包括：权利要求1中所述的固体分散体、辅料；
[0024]
所述辅料包括：填充剂、ph调节剂、崩解剂和润滑剂。
[0025]
进一步的，以质量份数计包括以下组分：20～50份的固体分散体，30～70份的填充剂、5～10份ph调节剂、3～20份的崩解剂、1～10份的润滑剂。
[0026]
进一步的，所述填充剂包括：微晶纤维素、淀粉、一水乳糖、环糊精和甘露醇中的至少一种；
[0027]
所述ph调节剂包括：苹果酸、柠檬酸钠和酒石酸中的至少一种；
[0028]
所述崩解剂包括：交联羧甲基纤维素钠、交联聚维酮、低取代羟丙基纤维素中的至少一种；
[0029]
所述润滑剂包括：硬脂酸镁、二氧化硅、滑石粉中的至少一种。
[0030]
进一步的，所述片剂包括：所述固体分散体、一水乳糖、微晶纤维素、柠檬酸钠、交联聚维酮、硬脂酸镁和二氧化硅，质量比为65.1：32：46：20.5：13.5：1.4：1.5；
[0031]
所述固体分散体包括：美洛昔康、乙烯基吡咯烷酮/醋酸乙烯共聚物。
[0032]
一种片剂的制备方法，将所述固体分散体与辅料分步混合后，直接压片；
[0033]
当所述润滑剂包括硬脂酸镁时，将硬脂酸镁放在最后步骤加入混合。
[0034]
该步骤的有益效果为：因硬脂酸镁混料时间显著影响片剂的溶解溶出，所以硬脂酸镁在最后以一定时间与混合物(混合物为固体分散体与其他辅料的混合物)进行混合，可以提高片剂溶解溶出度。
[0035]
经由上述的技术方案可知，与现有技术相比，本发明的有益效果为：
[0036]
本发明中采用粉末直压制备美洛昔康固体分散体片，工艺简单，易操作，对于设备要求不高，更加适用于大工业化生产。
[0037]
本发明中采用的美洛昔康药物活性成分无需微粉化，制备的美洛昔康固体分散体片既能改善药物的溶解度，还能提高生物利用度和稳定性。
附图说明
[0038]
为了更清楚地说明本发明实施例或现有技术中的技术方案，下面将对实施例或现有技术描述中所需要使用的附图作简单地介绍，显而易见地，下面描述中的附图仅仅是本发明的实施例，对于本领域普通技术人员来讲，在不付出创造性劳动的前提下，还可以根据提供的附图获得其他的附图。
[0039]
图1为不同种类聚合物载体制备的固体分散体在ph6.0磷酸盐缓冲液下的溶出曲线图；
[0040]
图2为本发明美洛昔康固体分散体在ph 1.2盐酸盐(a)、ph4.5磷酸盐(b)、ph6.0磷酸盐(c)、水(d)、ph6.8磷酸盐(e)和ph7.4磷酸盐(f)缓冲液下的溶出曲线图；
[0041]
图3为本发明美洛昔康、物理混合物和固体分散体在不同ph介质中的饱和溶解度；
[0042]
图4为本发明美洛昔康(a)、kollidon＠va64(b)、物理混合物(c)和固体分散体(d)的扫描电镜图；
[0043]
图5为本发明美洛昔康(a)、kollidon＠va64(b)、物理混合物(c)和固体分散体(d)的x射线衍射图(a)和dsc图(b)；
[0044]
图6为本发明原料药、物理混合物、固体分散体的生物利用度图；
[0045]
图7为美洛昔康固体分散体片处方筛选；
[0046]
图8为不同条件下美洛昔康固体分散体片在不同ph介质中的溶出度，其中(a-c)为高温60℃条件下美洛昔康固体分散体片在ph4.5(a)、ph6.8(b)和ph7.4(c)介质中的溶出度；
[0047]
(d-f)为高湿90
±
5％条件下美洛昔康固体分散体片在ph4.5(d)、ph6.8(e)和ph7.4(f)介质中的溶出度；
[0048]
(g-i)为光照4500
±
500lx条件下美洛昔康固体分散体片在ph4.5(g)、ph6.8(h)和ph7.4(i)介质中的溶出度；
具体实施方式
[0049]
下面将结合本发明实施例中的附图，对本发明实施例中的技术方案进行清楚、完整地描述，显然，所描述的实施例仅仅是本发明一部分实施例，而不是全部的实施例。基于本发明中的实施例，本领域普通技术人员在没有做出创造性劳动前提下所获得的所有其他实施例，都属于本发明保护的范围。
[0050]
实施例1
[0051]
一种固体分散体的制备方法，采用热熔挤出工艺制备，具体包括以下步骤：
[0052]
(1)水分去除：称取高分子载体材料至表面皿中，真空干燥箱中干燥，干燥箱温度为40℃，时间为24h；
[0053]
(2)按照质量比1：9称取美洛昔康和乙烯基吡咯烷酮/醋酸乙烯共聚物(kollidon＠va64)，等量递加混合，放入自封袋中充分混合，得预混合物料；
[0054]
(3)设定热熔挤出机设定加热温度160℃，加料速度3g/min，螺杆转速5转/分钟，加入预混合物料，得挤出产物；
[0055]
(4)将挤出产物冷却后粉碎，过150μm筛网，干燥保存。
[0056]
对比例1
[0057]
步骤(2)按按照质量比1：9称取美洛昔康和泊洛沙姆188(poloxamer188)，其余步骤同实施例1；
[0058]
对比例2
[0059]
步骤(2)按按照质量比1：9称取美洛昔康和soluplus，其余步骤同实施例1；
[0060]
对比例3
[0061]
步骤(2)按按照质量比1：9称取美洛昔康和聚维酮k30(pvpk30)，其余步骤同实施例1；
[0062]
针对实施例1，对比例1-3制得的美洛昔康固体分散体进行溶出度测定。
[0063]
将实施例1，对比例1-3中不同处方制备的固体分散体(含美洛昔康15mg)，15mg美洛昔康原料药分别投入溶出杯中；按照溶出度测定法(《中国药典》2020年版四部通则0931第二法(桨法))，将900ml的ph6.0磷酸盐缓冲液作为漏槽条件下的溶出介质，转速为75rpm，溶出介质温度为(37
±
0.5)℃，操作；经5，15，30，45，60，90和120min分别取溶液10ml，并补加同温度同体积溶出介质，取出液过0.45μm微孔滤膜，于362nm用紫外分光度法定量。
[0064]
计算美洛昔康原料药及美洛昔康固体分散体在不同时间点的累积溶出度，并绘制溶出度曲线。
[0065]
测定结果如图1所示：在ph6.0缓冲盐介质中pvpk30与美洛昔康制备的固体分散体溶出最高，但因pvpk30载体具备一定的高粘性，热熔挤出制备时可操作性较差，所以选择与其接近的kollidon＠va64作为最优载体。
[0066]
实施例2
[0067]
一种固体分散体的制备方法，采用热熔挤出工艺制备，具体包括以下步骤：
[0068]
(1)水分去除：称取高分子载体材料至表面皿中，真空干燥箱中干燥，干燥箱温度为40℃，时间为24h；
[0069]
(2)按照质量比1：7称取美洛昔康和kollidon＠va64，等量递加混合，放入自封袋中充分混合，得预混合物料；
[0070]
(3)设定热熔挤出机设定加热温度160℃，加料速度3g/min，螺杆转速5转/分钟，加入预混合物料，得挤出产物；
[0071]
(4)将挤出产物冷却后粉碎，过150μm筛网，干燥保存。
[0072]
实施例3
[0073]
一种固体分散体的制备方法，采用热熔挤出工艺制备，具体包括以下步骤：
[0074]
(1)水分去除：称取高分子载体材料至表面皿中，真空干燥箱中干燥，干燥箱温度为25℃，时间为48h；
[0075]
(2)按照质量比1：7称取美洛昔康和kollidon＠va64，等量递加混合，放入自封袋中充分混合，得预混合物料；
[0076]
(3)设定热熔挤出机设定加热温度155℃，加料速度3g/min，螺杆转速5转/分钟，加入预混合物料，得挤出产物；
[0077]
(4)将挤出产物冷却后粉碎，过100μm筛网，干燥保存。
[0078]
实施例4
[0079]
一种固体分散体的制备方法，采用热熔挤出工艺制备，具体包括以下步骤：
[0080]
(1)水分去除：称取高分子载体材料至表面皿中，真空干燥箱中干燥，干燥箱温度
为45℃，时间为12h；
[0081]
(2)按照质量比1：7称取美洛昔康和kollidon＠va64，等量递加混合，放入自封袋中充分混合，得预混合物料；
[0082]
(3)设定热熔挤出机设定加热温度165℃，加料速度3g/min，螺杆转速5转/分钟，加入预混合物料，得挤出产物；
[0083]
(4)将挤出产物冷却后粉碎，过300μm筛网，干燥保存。
[0084]
对比例4
[0085]
步骤(2)按按照质量比1：5称取美洛昔康和kollidon＠va64，其余步骤同实施例2；
[0086]
对比例5
[0087]
步骤(3)设定热熔挤出机设定加热温度150℃，其余步骤同实施例2；
[0088]
对比例6
[0089]
步骤(3)设定热熔挤出机设定加热温度170℃，其余步骤同实施例2；
[0090]
实施例5
[0091]
步骤(2)按按照质量比1：9称取美洛昔康和kollidon＠va64，其余步骤同实施例2；
[0092]
测定实施例2、实施例5，对比例4-6制备的固体分散体的溶出度和含量，按照溶出度测定法(《中国药典》2020年版四部通则0931第二法(桨法))测定溶出度；固体分散体中药物含量测定参照2020版《中国药典》中美洛昔康片含量测定方法，结果见表1；
[0093]
表1：固体分散体的溶出度和药物含量
[0094] 温度/℃转速/rpm药载比投药速度溶出/％含量/％残留结晶实施例216051:7387.5990无对比例416051:5380.8794有对比例515051:7385.6096有对比例617051:7392.8965无实施例516051:9389.6883无
[0095]
表1结果表明：当药载比为1：5时，因载体含量偏低，无论是提高温度空间还是增加转速，均达不到载体充分熔融并溶解药物的状态，存在少量的药物微晶，导致溶出偏低。转速与投药速度对处方溶出的影响较小，选择效果较好的转速5rpm、投药速度3g/min。
[0096]
当温度为150℃时，温度过低，载体不能充分熔融，存在药物残留结晶，导致溶出偏低。
[0097]
当温度为170℃，时温度过高，形成无定型药物，药物溶出度高，但存在较严重的热降解现象，导致药物含量偏低。
[0098]
以溶出度为量化指标，药载比的影响最大，但1：9与1：7的溶出相差并不大，且1：9因载体量过大，其对药物熔点抑制较强，导致药物含量偏低。综合以载体尽量少的原则和后期片剂设计空间考虑，最优药载比为1：7。
[0099]
对比例7(物理混合物)
[0100]
将美洛昔康原料药和聚合物载体按照最优比例1:7准确称量，均匀混合，得物理混合物(physical mixture，pm)，置于干燥器中保存。
[0101]
针对实施例2制得的美洛昔康固体分散体在不同溶出介质中的溶出度考察(测定方法同前文《中国药典》方法)。
[0102]
考察实施例2中的制得美洛昔康固体分散体，对比例7制备的物理混合物，美洛昔康原料药在不同介质(ph1.2盐酸、ph4.5醋酸缓冲溶液、ph4.5、6.0、6.8、7.4的磷酸盐缓冲液和水)中的溶出，按照溶出度测定法(《中国药典》2020年版四部通则0931第二法(桨法))，其结果如图2所示。
[0103]
考察结果：在各介质中，固体分散体不仅提高了美洛昔康原料药的溶出而且与相应的物理混合物相比溶出度也较好。形成固体分散体后，美洛昔康的晶型发生改变，转变为无定型，且美洛昔康与载体之间存在氢键等相互作用，因此溶出度得到改善。物理混合物的溶出比美洛昔康原料药高的原因可能是载体本身能够降低表面张力且有一定的助溶作用。同时，固体分散体相比原料药和物理混合物，溶出曲线体现出更好的速释效果。
[0104]
本发明中的美洛昔康固体分散体饱和溶解度测定
[0105]
取过量的美洛昔康、物理混合物和美洛昔康固体分散体，分别溶于ph1.2盐酸、ph4.5醋酸缓冲溶液、ph4.5、6.0、6.8、7.4的磷酸盐缓冲液及水中，每瓶溶液保证其一直呈饱和状态，对比美洛昔康固体分散体与原料药在同一介质下的溶解度，其结果如图3所示。
[0106]
考察结果：美洛昔康原料药在酸性、弱酸性及水介质中均几乎不溶解，在碱性介质溶解较好，具有ph依赖性。物理混合物对美洛昔康原料药的溶解有一定的促进作用，原因是kollidon＠va64本身为亲水性高分子材料，具有一定的增溶的作用。固体分散体显著提高了美洛昔康原料药的溶解度，主要原因是美洛昔康发生晶型的转变，以无定型态存在于固体分散体中，且美洛昔康与kollidon＠va64可形成氢键或其他分子间作用力的原因。
[0107]
美洛昔康固体分散体形态表征
[0108]
采用扫描电子显微镜检查美洛昔康、聚合物、物理混合物pm和固体分散体sd的表面形貌。电压15kv，灯丝电流约0.5ma。用双面胶带固定在金属板上，喷金后用扫描电镜进行拍照，其结果如图4所示。
[0109]
考察结果：美洛昔康晶体的扫描电镜显示其为不规则细小颗粒，表面光滑，部分聚集成束。kollidon＠va64为形状不规则的块状结构，物理混合物中每一种成分都保持原来的形状，是两者简单的混合结构，固体分散体无论是表面还是侧截面都是比较均匀的，未观察到明显的异质颗粒，表明美洛昔康均匀分散在聚合物载体中。
[0110]
固体分散体的晶体状态表征
[0111]
采用d8 advance(bruker，德国)x射线衍射仪对样品的x射线图进行表征。将测试样品包装到0.5mm深的石墨样品架中。样品以1
°
/min的扫描速度在5～40
°
范围内进行分析，步长为0.02
°
，步进时间为1s，在40kv和60ma下收集，其结果如图5-a所示。
[0112]
考察结果：美洛昔康原料药在12.9
°
、15.0
°
、18.6
°
和25.8
°
处出现尖锐的晶体衍射，对应美洛昔康稳定的四种亚晶型。kollidon＠va64在5～25
°
2θ间显示较弱的波动，但由于其无定型性质而没有结晶峰。在pm中，即显示了载体较弱的波动，又显示了药物产生的特征性衍射峰，说明pm中的药物仍是晶体状态。在sd中，药物的特征峰消失，表明sd中药物以非晶状态分散于载体中，可能是药物与载体间存在相互作用，导致药物的结晶度降低。
[0113]
固体分散体的热力学状态表征
[0114]
将粉末状美洛昔康、kollidon＠va64、物理混合物pm和固体分散体sd(3-5mg)密封在铝锅中并在30～300℃的温度范围内以10℃/min的恒定速率加热，使用差示扫描量热仪获得它们的热谱图，其结果如图5-b所示。
[0115]
考察结果：美洛昔康在259℃形成一个尖锐的吸热峰，可能归因于美洛昔康的熔化，同时在熔化后迅速氧化，形成一个放热峰。kollidon＠va64的吸热峰代表其玻璃化转变过程，因为开始吸热的温度与kollidon＠va64的理论tg很接近。相应物理混合物中美洛昔康的熔点峰消失，只显示载体的熔点峰，可能是美洛昔康溶于kollidon＠va64所形成的熔融液中，当温度超过kollidon＠va64的熔点时，美洛昔康全部以液态形式存在，在其熔点之前发生熔化；固体分散体中无美洛昔康的吸热峰，说明说明美洛昔康以无定型态均匀分散在载体中。物理混合物和固体分散体中kollidon＠va64的吸热峰向较低温度移动，表明美洛昔康溶解在熔融kollidon＠va64中，其与载体具有良好的混溶性。
[0116]
美洛昔康固体分散体初步药动学试验
[0117]
考察美洛昔康，物理混合物pm和固体分散体sd在大鼠体内的生物利用度。
[0118]
将美洛昔康，物理混合物pm和固体分散体sd分别加入0.5％cmc-na水溶液制成混悬液，灌胃，剂量为5.0mg/kg，给药后，分别于0.25、0.5、1、1.5、2、2.5、3、4、5、8、12、24、36、48h眼眶静脉取血，并转移到含有肝素的离心管中，离心，取上清液置于-20℃条件下冻存，备用。采用沉淀蛋白法对血浆样品进行处理，以吡罗昔康为内标，使用高效液相色谱仪对样品进行检测。对比大鼠对美洛昔康，pm及sd的吸收，其结果如表2和图6所示。
[0119]
考察结果：相比原料药物理混合物和固体分散体的cmax分别提高了1.55倍和3.08倍，物理混合物的auc提高了1.77倍而固体分散体提高了3.41倍，物理混合物的血药浓度达峰时间和美洛昔康原料药保持一致，但是固体分散体提前了2.5h。由于固体分散体技术改变了美洛昔康的晶型、促使美洛昔康与载体形成氢键，因此改善了美洛昔康原料药的溶解度，进而促进了其吸收，提高了生物利用度。而物理混合物药时曲线高于美洛昔康原料药的原因可能是载体的助溶作用。
[0120]
表2美洛昔康及美洛昔康固体分散体的生物利用度
[0121][0122]
实施例6-23为美洛昔康固体分散体的配方，具体如表3所示：
[0123]
表3：美洛昔康固体分散体的配方
[0124][0125][0126]
上述原料的制备方法：将美洛昔康固体分散体、填充剂、崩解剂过30目筛，置于自封袋中，加入助流剂和润滑剂，手动摇晃混合5min，压片，控制片重为180mg，硬度为7～9kg，得到美洛昔康固体分散体片。
[0127]
采用单因素法筛选美洛昔康固体分散体片的处方组成，对实施例6-23中不同处方
制备的美洛昔康固体分散体进行溶出度测定，并与原研制剂进行比较，以溶出相似因子(f2)为标准，确定最优处方其结果如图7所示。
[0128]
考察结果：填充剂为乳糖和微晶纤维素且其比例为1：1.5(见图8-a)；崩解剂为交联聚维酮且处方量为16mg；ph调节剂为柠檬酸钠且处方量为18mg；润滑剂为硬脂酸镁且处方量为1.4mg；助流剂为二氧化硅且处方量为1.5mg时，美洛昔康固体分散体片的溶出和原研片最接近，f2为99.08，以实施例23中的配方为最优处方。
[0129]
美洛昔康固体分散体片剂影响因素试验
[0130]
考察美洛昔康固体分散体片在高温条件(高温60℃、湿度60％、避光)、高湿条件(室温25℃、高湿90
±
5％、避光)和光照条件(室温25℃、湿度60％、光照4500
±
500lx)放置5天和10天的外观性状、吸湿增重、含量和溶出度(ph4.5醋酸盐缓冲液、ph6.8和7.4磷酸盐缓冲液)等稳定性变化，结果如表4和图8所示。图8为美洛昔康固体分散体片在不同ph介质中的溶出度，其中(a-c)为高温60℃条件下美洛昔康固体分散体片在ph4.5(a)、ph6.8(b)和ph7.4(c)介质中的溶出度；
[0131]
(d-f)为高湿90
±
5％条件下美洛昔康固体分散体片在ph4.5(d)、ph6.8(e)和ph7.4(f)介质中的溶出度；
[0132]
(g-i)为光照4500
±
500lx条件下美洛昔康固体分散体片在ph4.5(g)、ph6.8(h)和ph7.4(i)介质中的溶出度；
[0133]
表4美洛昔康固体分散体片的影响因素试验
[0134][0135][0136]
结果表明：自制片在高温60℃条件下放置5天、10天，与0天的样相比外观无明显变化，均为淡黄色圆形片。主要含量呈下降趋势，降低了1～3％。在高湿90
±
5％rh条件下放置5天、10天，与0天的样相比外观无明显变化，均为淡黄色圆形片。吸湿增重为0～2％，主药含量增加了1～4％。在光照4500
±
500lx条件下放置5天、10天，与0天的样相比外观无明显变化，均为淡黄色圆形片。主药含量增加了1～6％。
[0137]
在不同介质的溶出度考察中，在高温60℃条件下，在ph7.4磷酸盐缓冲液下溶出略有下降，约下降4～6％。在高湿90
±
5％rh条件下，自制片剂的溶出均呈下降趋势，约下降2～8％。在光照4500
±
500lx条件下，与0天样相比，自制制剂在ph6.8和ph7.4中的溶出度略有下降，但变化不大。结果表明，高温、高湿和光照条件对自制片剂的影响很小。
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对所公开的实施例的上述说明，使本领域专业技术人员能够实现或使用本发明。对这些实施例的多种修改对本领域的专业技术人员来说将是显而易见的，本文中所定义的一般原理可以在不脱离本发明的精神或范围的情况下，在其它实施例中实现。因此，本发明将不会被限制于本文所示的这些实施例，而是要符合与本文所公开的原理和新颖特点相一致的最宽的范围。