5-羟基-1,7-二苯基-3-庚酮或可药用衍生物在制备肝炎、肝癌药物中的应用

1.本发明属于药物应用技术领域，具体涉及5-羟基-1,7-二苯基-3-庚酮或其可药用衍生物对hepg2、huh-7和hep3b细胞株的抑制作用及其药物组合物的用途，特别是在制药领域的用途。
2.

背景技术：

3.5-羟基-1,7-二苯基-3-庚酮是一种二芳基庚烷类化合物。据称二芳基庚烷类化合物是自然界中存在的十分重要的一大类代谢产物，其有显著的抗癌、抗肝病毒活性、抗氧化以及抗菌活性的作用，许多传统的中草药材等植物中含有二芳基庚烷类化合物，被用于预防和治疗各种疾病。
4.2008年，广东药学院的王定勇课题组从杨梅树皮中，分离得到个大环联苯型二芳基庚烷化合物。其中杨梅新醇 rubanol(1-19)对癌细胞显示强的细胞毒性，其抑制人类乳腺癌细胞(bre-04),肺癌细胞(lun-06),神经细胞(neu-04)体外生长活性的gi50值为分别为16.03
ꢀµ
g/ml,24.38
ꢀµ
g/ml,32.58
ꢀµ
g/ml。
5.5-羟基-1,7-二苯基-3-庚酮是高良姜的主要成分。药理研究发现，高良姜具有抗糖尿病、抗溃疡、止呕、抗炎等多方面的药理作用。据报道，高良姜提取物具有显著降糖作用。国内亦有研究报道高良姜提取物及二苯庚烷类化合物改善胰岛素抵抗作用显著。公开号为cn112645808a的发明中公开了一种高良姜中分离的5-羟基-1 ,7-二苯基
‑ꢀ
3-庚酮及其应用，显示5-羟基-1,7-二苯基-3-庚酮对糖尿病前期具有显著的治疗作用，尤其在改善胰岛素抵抗方面作用显著。
6.病毒性肝炎是最常见的一类肝炎，传染性强，其中甲肝、乙肝、丙肝最为多见；原发性肝癌主要包括肝细胞癌(hcc)、肝内胆管癌(1cc)和混合型肝细胞癌-胆管癌(chcc-cca)三种不同病理学类型。在全球范围内，肝癌最常见的危险因素就是慢性乙型肝炎，尤其是在我国，由乙肝引起的肝癌占所有肝细胞型肝癌人数的大多数。由于病毒反复攻击肝脏，长期感染乙型肝炎病毒的人群比未感染的人群发生肝癌的可能性高出100倍左右。每年大约有20%左右的乙肝病毒慢性感染者，临床上可以明确诊断为程度不等的慢性肝炎。乙肝病毒慢性感染者的人群中，每年大约有5%左右的慢性感染者，发展成为有症状的肝硬化；每年大约都有1%左右的肝硬化患者，有可能发生肝细胞癌变。我国90%左右的肝细胞肝癌患者都有乙型肝炎病史，所以减少乙肝病毒感染，可有效降低肝癌的发病率。慢性丙型肝炎感染引起的肝硬化也可导致肝癌。在美国、西欧等地区，与丙型肝炎相关的肝癌病例持续增长，并且可能在未来10～20年内翻倍。有数据显示，丙肝病毒慢性感染者20年后，肝硬化的发生率约为10%～15%。感染丙肝病毒30年后，大约2%的患者有可能发生肝细胞癌变。
7.hepg2人肝母细胞株是1979年，aden等和morris等从阿根廷一名15岁高加索男孩的原发性肝胚细胞瘤中分离出并建立。该细胞系呈上皮样，贴壁抱团生长，生长较快，传代
周期为1-2d，低转移，裸鼠中成瘤率较差，afp阳性，hbsag阴性，细胞系分化程度较高，细胞里代谢酶的生物转化特性较完整，不需加入外源性活化系统。在药物作用相关研究中代谢酶保持稳定，不会因传代次数增多而有所改变，所含有的生物转化代谢酶与人正常肝实质细胞同源，因此，常被用于体外肝细胞代谢或遗传毒性试验方面的理想细胞系。其中，hepg2.2.15是目前应用较为广泛的细胞株，它是hepg2的衍生物，即用2个头尾相连的hbvdna全基因的重组质粒转染受体细胞hepg2而得，可在体外无性繁殖，能够长期稳定的分泌hbsag、hbeag和完整的dane颗粒，产生大量的复制中间体，是体外筛选抗hbv药物的良好模型，并用于抗hbv新药开发的体外研究工具。
8.huh-7人肝癌细胞株系由nakabayshi等于1982年从一名患有肝癌的57岁日本男性肝癌组织标本上培养而得。该细胞afp阳性，高度分化，细胞呈上皮样，贴壁生长，hbv阴性，具有丙型肝炎病毒(hcv)易感性，故可用于hcv与肝癌的关系的研究。除了用于研究致癌性，还用于基因表达的调节机制、新陈代谢及vldl的分泌等。可用于生产重组蛋白如促红细胞生成素，在蛋白质生物学方面用于研究在肝细胞内复制的登革病毒，广泛用于异种移植动物模型。
9.hep3b细胞建系于1979年，源自一位患有肝癌的7岁黑人男童。该细胞产生甲胎蛋白（alpha-fetoprotein）、乙肝表面抗原（bhsag）、白蛋白、巨球蛋白、α-抗胰蛋白酶（alphal-antitrypsin）、转铁蛋白、补体（c3）、c3活性载体，纤维原等，具有广泛的研究价值。
10.迄今为止，还没有关于二苯基庚酮类化合物对抑制肝癌细胞尤其是hepg2、huh-7和hep3b细胞株增殖作用和对预防治疗病毒性肝炎、原发性肝癌的报道。本发明首次发现5-羟基-1,7-二苯基-3-庚酮化合物令人惊奇地具有良好的抑制hepg2、huh-7和hep3b细胞株增殖的作用以及从发病机理方面，具有良好的预防和治疗病毒性肝炎、原发性肝癌的药用价值。


技术实现要素：

11.本发明的目的是通过5-羟基-1,7-二苯基-3-庚酮或其可药用衍生物对hepg2、huh-7和hep3b细胞抗增殖作用，在预防或治疗病毒性肝炎、原发性肝癌药物中的应用。
12.本发明所述5-羟基-1,7-二苯基-3-庚酮通式如式1所示：式15-羟基-1,7-二苯基-3-庚酮在体外实验中，显示了良好的抑制肝癌hepg2细胞、huh-7细胞和hep3b细胞增殖作用，且显示了良好的抗毒性作用，显示出抑制乙型、丙型肝炎病毒生物合成和释放的作用方面的理论依据，对相关病毒性肝炎和原发性肝癌具有预防和治疗的作用，可以合成为预防或治疗相关病毒性肝炎和原发性肝癌的药物。
13.5-羟基-1,7-二苯基-3-庚酮化学性质和数据：5-羟基-1,7-二苯基-3-庚酮（dihydroyashabushiketol), 分子量：282,分子式为：c
19h22
o2,其性状为白色针状结晶，mp.48.5-49.5
°
c, 易溶于乙醇。
14.二苯基庚酮类化合物来源广泛，不仅可以从姜科植物中釆用一般的化学提取、分离方法，如：10kg 姜科植物-云南草蔻（草豆蔻） alpinia b/ /araca/yx )的种子用95 %乙醇提取，得粗浸膏后，用乙酸乙酯和水进行萃取，然后乙酸乙酯部分用硅胶柱和反相硅胶柱纯化得到二苯基庚烷类化合物; 还可利用工业原料经现有的有机合成方法制得，如：1-碘-4-苯基-2-丁酮和3-苯醛，在室温下，用9-bbn和2, 6-lutidine进行催化aldol缩合，以84%的收率得到化合物5-羟基-1,7-二苯基-3-庚酮。
15.具体步骤按照下列文献中公开的具体的分离方法和合成方法制备该化合物：1. chen, j.; karchesy, j. j.; gonzalez-laredo, r. f. phenolic diary lheptenones from alniis rubra bark, planta med. 1998, 64 (1), 74-75.2. ali, m. s.; tezuka, υ.; banskota, a. h.; kadota, s. blepharocalyxins c-e, three new dimeric diary lheptanoids, and related compounds from the seeds of alpinia blepharocalyx, j. nat. prod. 2001, 64 (4), 491-496.3. ali, m. s.; tezuka, y.; banskota, a. h.; kadota, s. six new diary lheptanoids from the seeds of alpinia blepharocalyx, j. nat. prod. 2001，64 (3), 289-293.4. solladie, g; ziani-cherif, c.; jesser, f. asymmetric synthesis of (-) (r) yashabushiketol, tetrahedron lett. 1992, 33, 931-934.5. miyashita, m,; hoshino, m,; yoshikoshi, a. an expedient synthesis of natural diary lheptanoids using the organicselenium-mediated reduction of epoxy.ketone, chem. lett. 1990, 791-794.6. zhao, h.; wu, y. l. chiral synthesis of yashabushiketol, chin. chem. lett.1994, 5, 367-370.7. mukaiyama, t.; takuwa, t.; yamane, κ.; imachi, s. stereoselective crossed aldol reaction via boron enolates generated from α-iodo ketones and 9-borabicyclo[3.3.1 ]nonane bull. chem. soc. jpn. 2003, 76, 813-823.含有本发明的化合物的药物组合物：本发明的药物组合物包括安全、有效剂量范围内的本发明化合物和药学上可以接受的载体。“安全、有效剂量”指的是：化合物的量足以明显改善病情，而不至于产生严重的副作用。化合物的安全、有效剂量根据治疗对象的年龄、病情、疗程等具体情况来确定。“药学上可以接受的载体”指的是：一种或多种相容性固体或液体填料或凝胶物质，它们适合于人使用，而且必须有足够的纯度和足够低的毒性。“相容性”在此指的是组合物中各组份能和本发明的化合物相互混合，而不明显降低化合物的药效。药学上可以接受的载体部分例子有糖（如葡萄糖、蔗糖、乳糖等），淀粉（如玉米淀粉、马铃薯淀粉等），纤维素及其衍生物（如羧甲基纤维素钠、乙基纤维素钠、纤维素乙酸酯等），明胶，滑石，固体润滑剂（如硬脂酸、硬脂酸镁)，硫酸钙，植物油（如豆油、芝麻油、花生油、橄榄油等），多元醇（如丙二醇、甘油、甘露醇、山梨醇等)，乳化剂（如吐温）、润湿剂（如十二烷基硫酸钠），着色剂，调味剂，稳定剂，抗氧化剂，防腐剂，无热原水等。本发明的组合物对载体的选择取决于化合物的给药方式，可制成一般的药用的片剂、颗粒剂、胶囊、口服液制剂和一般的药用针剂制剂。
[0016]
5-羟基-1,7-二苯基-3-庚酮或其可药用衍生物在用作抗原发性肝癌药物尤其适用于纳米粒、微囊、脂质体和外泌体等新型载体：纳米粒(nanoparticles)是指粒径在1-1000nm的粒子。药剂学中所指的药物纳米粒一般是指10-100nm的含药粒子。其特点有：改善难溶性药物的口服吸收；延长药物的体内循环时间；增强药物跨血脑屏障的能力；增强药物的靶向性和可用作生物大分子的特殊载体。
[0017]
微囊是将固体药物或液体药物作囊心物，外层包裹高分子聚合物囊膜，形成微小包囊，其粒径一般为1-250
µ
m。微球是指药物分散或被吸附在高分子聚合物基质中而形成的微小球状实体，其粒径一般为1-250
µ
m。无论微球还是微囊，在制剂过程中是一种中间体，先制备成微球或微囊后.根据需要制备成各种剂型，如注射剂等微粒制剂。微粒制剂有如下特点：靶向性，通过被动分布、主动靶向性结合或磁性吸引提高药物在体内的局部有效浓度；缓释与长效性，可减少给药次数，降低血药浓度峰谷波动等，生物降解微球具有长效性能：栓塞性，微粒直接经动脉管导入，阻塞在肿瘤血管，微粒能阻断肿瘤给养和其释放的药物可抑杀癌细胞，起双重抗肿瘤作用；提高药物的稳定性；使液态药物固态化，将油类、香料，脂溶性维生素包裹成微粒使之固态化。
[0018]
脂质体的独特的结构使其能够在其水性核心及其脂质双分子层中掺入药物，除此之外还能增强药物、生物制剂以及疫苗的治疗效果，十分适合运送药物。
[0019]
外泌体具有稳定的磷脂双分子层结构，可以装载大量的水溶性物质。外泌体表面有很多跨膜蛋白，在结构上还具有可改造性，通过基因修饰，实现体内靶向治疗，具有肿瘤靶向性。从imdc纯化的外泌体通过电穿孔加载dox，加载率高达20%。静脉注射靶向性外泌体将dox特异性地输送到肿瘤组织，抑制肿瘤生长而无明显毒性。此外，外泌体自身具有细胞选择性与组织特异趋向性，可以通过血脑屏障和穿透致密结构组织。而且在治疗上，外泌体载体还有易于注射和防止血管堵塞的特点。
[0020]
为实现上述目的，本发明提供以下技术方案：步骤1：细胞培养：将lo2、hepg2、huh-7、hep3b细胞接种到新的25cm2培养瓶中，加入约4ml含10%胎牛血清和1%青霉素、链霉素的rpmi-1640 或者dmem培养液，于37℃、5%co2条件下培养,每隔两天换一次培养液。直至细胞贴壁率约80%-90%，状态良好时即可对细胞进行后续试验。
[0021]
步骤2：cck8测定：取对数生长期细胞，制成单细胞混悬液，调整细胞浓度，将细胞以10000个/孔的密度接种于96孔板中，每组设置5个复孔，用无菌pbs填充边缘。37℃、5%co2条件下孵育，次日给药干预。12h后，吸弃96孔板内液体，每孔加入100
µ
l含cck8培养基，37℃、5%co2孵育1h。孵育结束后，在酶标仪450nm处测吸光度。
[0022]
步骤3：edu检测：取对数生长期细胞，制成单细胞混悬液，调整细胞浓度，将细胞以60000个/孔的密度接种于24孔板中，每组设置3个复孔，用无菌pbs填充边缘。37℃、5%co2条件下孵育，次日给药干预。12h后，吸弃24孔板内液体，每孔加入2xedu工作液，37℃、5%co2条件下孵育。2h后，弃去24孔板内液体，各孔加入500
µ
l后用4%多聚甲醛固定细胞15min，弃去多聚甲醛，各孔洗涤3次，每次4min，弃去洗涤液，各孔用0.25%triton x-100通透15min，弃去通透液，各孔洗涤2次，每次5min，各孔加入300
µ
l的click additive solution孵育30min，弃去反应缓冲液，各孔用洗涤液洗涤2次，每次5min，弃去洗涤液，加入300
µ
l的
hoechst孵育10min，弃去hoechst，各孔洗涤2次，每次5min，在荧光显微镜下观察并拍照肝癌细胞。
[0023]
进一步地，包括一种药物组合物，含有5-羟基-1,7-二苯基-3-庚酮或其可药用衍生物及药学上可接受的载体，包括纳米粒、微囊和微球、脂质和外泌体。
[0024]
进一步地，5-羟基-1,7-二苯基-3-庚酮或其可药用衍生物用于制备抗病毒性肝炎和原发性肝癌的药物。
[0025]
与现有技术相比，本发明的有益效果是：本发明给予培养细胞干预后，细胞经过给药edu染色，荧光拍照显示随5-羟基-1,7-二苯基-3-庚酮浓度增加，荧光逐渐减弱。荧光定量分析后，5-羟基-1,7-二苯基-3-庚酮呈剂量依赖的方式显著抑制了肝癌细胞hepg2、huh-7和hep3b的增殖。
[0026]
具体实施方式：实施例1：提取实验：5-羟基-1,7-二苯基-3-庚酮提取步骤:高良姜42kg粉碎，80％乙醇加热回流3次，每次2h，料液比1:10，合并滤液，浓缩至10l得到；分离纯化：少量高良姜提取物于分液瓶中，加入大量的乙酸乙酯，充分振摇后，静置1小时以上，出现明显分层即可，分别取上层液和下层液点板，在254nm下检视，若下层液在板上无点，且上层液有点跑出，则萃取完成；萃取好后，取上层液合并旋蒸挥干，得到高良姜浸膏，所得浸膏55g，按1:7上柱子，硅胶上样量385g，硅胶保护柱55g，分别接洗脱剂比例为石油醚：乙酸乙酯：(30:1)、(25:1)、(20:1)、(15:1)、(10:1)、(5:1)、(5:3)冲洗来的流分，5-羟基-1,7-二苯基-3-庚酮在10:1洗脱得到。
[0027]
实施例2：药理实验一种5-羟基-1,7-二苯基-3-庚酮化合物对肝癌细胞增殖的抑制作用，试验方法包括如下步骤： 将lo2、hepg2、huh-7细胞接种到新的25cm2培养瓶中，加入约4ml含10%胎牛血清和1%青霉素、链霉素的rpmi-1640 或者dmem培养液，于37℃、5%co2条件下培养,每隔两天换一次培养液。直至细胞贴壁率约80%-90%，状态良好时即可对细胞进行后续试验。
[0028]
取对数生长期细胞，制成单细胞混悬液，调整细胞浓度，将细胞以10000个/孔的密度接种于96孔板中，每组设置5个复孔，用无菌pbs填充边缘。37℃、5%co2条件下孵育，次日给药干预。12h后，吸弃96孔板内液体，每孔加入100
µ
l含cck8培养基，37℃、5%co2孵育1h。孵育结束后，在酶标仪450nm处测吸光度。
[0029]
取对数生长期细胞，制成单细胞混悬液，调整细胞浓度，将细胞以60000个/孔的密度接种于24孔板中，每组设置3个复孔，用无菌pbs填充边缘。37℃、5%co2条件下孵育，次日给药干预。12h后，吸弃24孔板内液体，每孔加入2xedu工作液，37℃、5%co2条件下孵育。2h后，弃去24孔板内液体，各孔加入500μl后用4%多聚甲醛固定细胞15min，弃去多聚甲醛，各孔洗涤3次，每次4min，弃去洗涤液，各孔用0.25%triton x-100通透15min，弃去通透液，各孔洗涤2次，每次5min，各孔加入300μl的click additive solution孵育30min，弃去反应缓冲液，各孔用洗涤液洗涤2次，每次5min，弃去洗涤液，加入300μl的hoechst孵育10min，弃去hoechst，各孔洗涤2次，每次5min，在荧光显微镜下观察并拍照肝癌细胞。
[0030]
药理实验证明：1、cck8实验结果：如图2所示，浓度为40-160μm的5-羟基-1,7-二苯基-3-庚酮对
lo2正常肝细胞生长无抑制作用（p》0.05）。但是如图3、4可见，分别在80-160μm、40-160μm浓度时，5-羟基-1,7-二苯基-3-庚酮对于hepg2、huh-7细胞表现出了显著的抑制肝癌细胞生长的活性（p《0.05）。如图7所示，在40-160μm浓度时，5-羟基-1,7-二苯基-3-庚酮对于hep3b细胞表现出了显著的抑制肝癌细胞生长的活性（p《0.05）。表明：5-羟基-1,7-二苯基-3-庚酮（dh1）对肝癌hepg2、huh-7、hep3b细胞具有细胞毒性，但是对正常肝细胞无细胞毒性。后续实验选择80、100、120μm的dh1研究对hepg2细胞的抗增殖作用，选择40、60、80μm的dh1研究对huh-7细胞和hep3b细胞的抗增殖作用。
[0031]
2、edu实验结果：如图5所示，细胞给药edu染色之后，荧光拍照显示随5-羟基-1,7-二苯基-3-庚酮浓度增加，荧光逐渐减弱。荧光定量分析后，5-羟基-1,7-二苯基-3-庚酮呈剂量依赖方式的显著抑制了肝癌细胞hepg2增殖（p《0.05）。
[0032]
如图6所示，细胞给药edu染色之后，荧光拍照显示随dh1浓度增加，荧光逐渐减弱。荧光定量分析后，5-羟基-1,7-二苯基-3-庚酮呈剂量依赖的方式显著抑制了肝癌细胞huh-7增殖（p《0.001）。
[0033]
如图8所示，细胞给药edu染色之后，其荧光减弱。荧光定量分析后，5-羟基-1,7-二苯基-3-庚酮呈剂量依赖方式的显著抑制了肝癌细胞hep3b增殖（p《0.05）。
[0034]
实验结果发现5-羟基-1,7-二苯基-3-庚酮对肝癌hepg2、huh-7、hep3b细胞具有细胞毒性作用，也可抑制肝癌细胞的增殖，同时对正常肝细胞lo2却无毒性作用，显现出了良好的抗肝癌细胞增殖活性。
[0035]
含有本发明的二苯基庚酮类化合物的药物組合物采用一般的药用片剂、颗粒剂、胶嚢剂、口服液制剂配制方法制得。下面实施例的组合物的配比含量均以重量百分比计。
[0036]
实施例3：药用片剂的制备: 选用下列量的二苯基庚酮类化合物与附加剂混合均匀，用10%预胶化淀粉浆作为粘合剂,湿法制粒，烘干，加入适量硬脂酸镁混合，压制成片剂。5-羟基-1,7-二苯基-3-庚酮7.5g; 羟丙纤维素120g;微粉硅胶30g;预胶化淀粉 20g;硬脂酸镁适量；制成1000片。
[0037]
实施例4：药用片剂的制备: 5-羟基-1,7-二苯基
ꢀ‑
3-庚酮 18g; 羟丙纤维素 120g;微粉硅胶 30g;预胶化淀粉20g; 硬脂酸镁适量；混合均匀，用10%预胶化淀粉浆作为粘合剂，湿法制粒，烘干，加入适量硬脂酸镁混合，压制成1000片。
[0038]
实施例5：颗粒剂的制备: 5-羟基-1,7-二苯基
ꢀ‑
3-庚酮 15g; 蔗糖250g; 羟丙纤维素120g; 微粉硅胶30g; 枸橼酸、碳酸氢钠适量；将上述组成物混合均匀，以适量70%乙醇作湿润剂，湿法制粒，过筛，烘干，分装制成 200袋颗粒剂。
[0039]
实施例6：胶囊剂的制备: 5-羟基-1,7-二苯基
ꢀ‑
3-庚酮15g;羟丙纤维素120g; 微粉硅胶30g; 枸橼酸、碳酸氢钠适量；将上述组成物混合均匀，以适量 70%乙醇作湿润剂，湿法制粒，过筛，烘干，加入适量硬脂酸镁，混合均匀,分装制成 1000粒硬胶嚢。
[0040]
实施例7:胶嚢剂的制备:在85g 5-羟基-1,7-二苯基-3-庚酮中加入枸橼酸、碳酸氢钠、硬脂酸摸适量混合均匀，碾磨成 300-400目颗粒，分装制成 500粒硬胶嚢。
[0041]
实施例8: 口服液的制备:取蒸馏水适量，加入8g聚山梨酯-80制成溶液，再加入5-羟基-1,7-二苯基-3-庚酮lg边加热边搅拌使溶解，另外，将蔗糖 8g、防腐剂适量溶于蒸馏水，在搅拌下缓缓加入上述溶液中，加蒸馏水至loooml, 混匀，冷却，过滤，分装为100支，灭菌，制得口服液。
[0042]
实施例9: 口服液的制备: 取蒸馏水适量，加入50g聚山梨酯
ꢀ‑
80制成溶液，再加入5-羟基-1 ,7-二苯基-3-庚酮6g边加热边搅拌使溶解，另外，将蔗糖 50g、防腐剂适量溶于蒸馏水，在搅拌下缓缓加入上述溶液中，加蒸馏水至loooml, 混匀，冷却，过滤，分装为100支，灭菌，制得口服液。
[0043]
实施例10: 口服液的制备: 取蒸馏水适量，加入600g聚山梨酯
ꢀ‑
80制成溶液，再加入5-羟基-1,7-二苯基
ꢀ‑
3-庚酮100g边加热边搅拌使溶解，另外，将蔗糖 100g、防腐剂适量溶于蒸馏水，在搅拌下缓缓加入上述溶液中，加蒸馏水至loooml, 混匀,冷却，过滤，分装为 100支，灭菌，制得口服液。
[0044]
实施例11: 浓缩液的制备:取280g聚山梨酯-80 ,加入5-羟基-1,7-二苯基-3-庚酮200g, 搅拌使混合均匀，另外，将防腐剂适量溶于蒸馏水，在搅拌下緩緩加入上述混合物中，加蒸馏水至500ml , 混匀，冷却，过滤，分装为 50支，灭菌，制得浓缩液。
[0045]
以上的实施例仅仅是举例说明本发明化合物、组合物的制备方法和药理实验结果，但对本领域的技术人员来说可以对此作出种种修改和变化，在不背离本发明的精神和范围的情况下，所附的权利要求书覆盖本发明范围内的所有这些修改。
[0046]
附图说明：图1：5-羟基-1,7-二苯基-3-庚酮分子化学式；图2：5-羟基-1,7-二苯基-3-庚酮对lo2细胞毒性影响；图3：5-羟基-1,7-二苯基-3-庚酮对hepg2细胞毒性影响；图4：5-羟基-1,7-二苯基-3-庚酮对huh-7细胞毒性影响；图5：：5-羟基-1,7-二苯基-3-庚酮对hepg2细胞增殖影响；图6：5-羟基-1,7-二苯基-3-庚酮对huh-7细胞增殖影响；图7：5-羟基-1,7-二苯基-3-庚酮对hep3b细胞毒性影响；图8：5-羟基-1,7-二苯基-3-庚酮对hep3b细胞增殖影响。