一种硫酸沙丁胺醇注射液的制备方法与流程

1.本发明涉及医药技术领域，尤其涉及一种硫酸沙丁胺醇注射液的制备方法。


背景技术：

2.硫酸沙丁胺醇是一种具有高度选择性的支气管平滑肌β2肾上腺素受体激动剂，对于松弛支气管平滑肌，解除支气管平滑肌痉挛具有明确的活性，其对心肌β1受体的激动作用较弱，是一种安全、有效的平喘药物。在临床上，硫酸沙丁胺醇常用于治疗各种类型的气道阻塞，如支气管哮喘﹑慢性阻塞性肺病、喘息型气管炎以及肺气肿患者的支气管痉挛等。
3.市场上的硫酸沙丁胺醇有多种剂型，包括片剂、胶囊剂、注射剂、气雾剂和粉雾剂等。其中，硫酸沙丁胺醇注射剂可直接静脉注射，也可皮下给药或肌肉给药，具有治疗起效快的优势。但是在目前制备硫酸沙丁胺醇注射剂的方法中，多为将依地酸二钠作为稳定剂添加至注射液中用以提高注射液储存稳定性及降低注射液中有关物质的含量，然而，含有依地酸二钠的注射液进入人体后，依地酸二钠会络合人体血液中的钙离子，从而导致人体中的钙流失，长久注射此药剂甚至会导致骨质疏松。
4.为解决上述问题，有研究将配液过程中使用的不锈钢生产系统替换为低密度聚乙烯材质的一次性生产系统进行配液，并且通过对生产型灌封机进行局部改造，使产品中顶空氧含量在1.5％-2％范围内，但是这种方法的生产成本较高，且需要对已有机器进行改造，很难实现规模化生产。


技术实现要素：

5.针对以上技术问题，本发明提供一种硫酸沙丁胺醇注射液的制备方法，该硫酸沙丁胺醇注射液不含依地酸二钠等络合剂成分，制备方法简便可行。
6.为解决上述技术问题，本发明采用了如下技术方案：
7.本发明提供一种硫酸沙丁胺醇注射液的制备方法，包括如下步骤：
8.s1、用金属离子螯合剂溶液对与物料直接接触的金属表面进行络合清洗，清洗时间为10min-30min，之后用注射用水冲洗至冲洗液的电导率小于1.3μs/cm；
9.s2、向完成清洗的设备中加入处方量70％-90％的注射用水，充氮，加入氯化钠，搅拌溶解，用酸溶液调节ph值至2.0-3.0，加入硫酸沙丁胺醇，搅拌至溶解完全；
10.s3、加入剩余处方量的注射用水，搅拌均匀，用氢氧化钠溶液调节ph值至3.5-5.0，保压，过滤，充氮，灌装，灭菌，得硫酸沙丁胺醇注射液。
11.本发明提供的硫酸沙丁胺醇注射液的制备方法，在药液配制前先用金属离子螯合剂溶液对与物料直接接触的金属表面进行金属离子的络合，无需向注射液处方组分中添加依地酸二钠等螯合剂作为稳定剂，避免了所述稳定剂与人体中钙离子发生络合；并且在注射液配制过程中，采用先将溶液ph值调节至2.0-3.0的范围再加入硫酸沙丁胺醇组分，以及控制配制及灌装过程中的溶解氧浓度和顶空残氧量的方法，获得的硫酸沙丁胺醇注射液含量稳定，ph值稳定，有关物质含量低。
12.结合第一方面，s1中所述金属离子螯合剂溶液的浓度为0.1mol/l-0.5mol/l，优选为0.25mol/l。
13.结合第一方面，s1中所述金属离子螯合剂包括依地酸、柠檬酸、酒石酸、葡萄糖酸或其钠盐中的至少一种，金属离子螯合剂对与物料直接接触的金属表面金属离子进行金属离子的络合，使金属离子形成稳定的络合物，从而降低注射液中金属离子和有关物质的含量。
14.结合第一方面，s2中所述充氮用以使注射用水的溶解氧浓度降至0.5mg/l以下，使用含较低浓度溶解氧的注射用水可以使制得的注射液中有关物质的含量更低，提高注射液的稳定性。
15.结合第一方面，s2中所述酸溶液的浓度为0.1mol/l-1.0mol/l，酸溶液仅用于调节注射液的ph值，可根据注射液的实际ph值选择所需酸溶液的浓度。
16.结合第一方面，s2中所述酸溶液中的酸为硫酸或盐酸中的一种，采用硫酸或盐酸不会引入其他杂质，使注射液的质量不受影响。
17.结合第一方面，s3中所述氢氧化钠溶液的浓度为0.1mol/l-1.0mol/l，可根据实际注射液的ph值进行选择。
18.结合第一方面，s3中所述过滤为依次用0.2μm和0.1μm的滤膜过滤。
19.结合第一方面，s3中所述充氮使灌装后注射液的顶空残氧量小于4％，顶空残氧量越小，所得的注射液越稳定。
20.结合第一方面，s3中所述灭菌的温度为121℃。
21.结合第一方面，s3中所述灭菌的时长为8min-15min，优选为10min-12min。
22.结合第一方面，s3中所述硫酸沙丁胺醇注射液中，所述硫酸沙丁胺醇以沙丁胺醇计，浓度为0.45mg/ml-0.55mg/ml，优选为0.50mg/ml。
23.结合第一方面，s3所述硫酸沙丁胺醇注射液中，所述氯化钠的浓度为8.00mg/ml-9.80mg/ml。
24.本发明采用金属离子螯合剂预先对与物料直接接触的金属表面进行清洗络合，对注射用水充氮使其溶解氧浓度小于0.5mg/l后再投入使用，并且先将ph值调节至2.0-3.0后再加入硫酸沙丁胺醇组分，以及调节充氮流量使灌装后顶空残氧量小于4％，通过各步骤之间的相互协调配合，在避免将依地酸二钠等金属离子螯合剂作为稳定剂添加至注射液中的同时，还可以保证注射液的稳定性，获得的注射液质量良好，ph值稳定，有关物质含量低，可以长期稳定储存。
具体实施方式
25.为了使本发明的目的、技术方案及优点更加清楚明白，以下结合具体实施例，对本发明进行进一步详细说明。应当理解，此处所描述的具体实施例仅仅用于解释本发明，并不用于限定本发明。
26.本发明实施例和对比例所得产品采用高效液相色谱法进行有关物质测定。
27.实施例1
28.本发明实施例提供一种硫酸沙丁胺醇注射液的制备方法，步骤如下：
29.s1、选用浓度为0.25mol/l的依地酸二钠溶液对与物料直接接触的金属表面进行
络合清洗，清洗20min，之后用注射用水冲洗所清洗表面至冲洗液的电导率小于1.3μs/cm；
30.s2、向完成清洗的设备中加入750ml注射用水，充氮，当注射用水的溶解氧浓度小于0.5mg/l时，加入8.90g氯化钠，搅拌溶解后，用0.5mol/l的硫酸溶液调节ph值至3.0，加入0.50g硫酸沙丁胺醇(以沙丁胺醇计)，搅拌至溶解完全；
31.s3、继续加入250ml注射用水，搅拌均匀，用1.0mol/l的氢氧化钠溶液调节ph值至3.5，保压，依次通过孔径为0.2μm和0.1μm的滤膜过滤，充氮(调节氮气流量，使安瓿瓶内的顶空残氧量小于4％)，灌装，121℃灭菌12min，得硫酸沙丁胺醇注射液。
32.实施例2
33.本发明实施例提供一种硫酸沙丁胺醇注射液的制备方法，步骤如下：
34.s1、选用浓度为0.1mol/l的柠檬酸钠溶液对与物料直接接触的金属表面进行络合清洗，清洗30min，之后用注射用水冲洗所清洗表面至冲洗液的电导率小于1.3μs/cm；
35.s2、向完成清洗的设备中加入800ml注射用水，充氮，当注射用水的溶解氧浓度小于0.5mg/l时，加入9.50g氯化钠，搅拌溶解后，用1.0mol/l的硫酸溶液调节ph值至2.0，加入0.45g硫酸沙丁胺醇(以沙丁胺醇计)，搅拌至溶解完全；
36.s3、继续加入200ml注射用水，搅拌均匀，用1.0mol/l的氢氧化钠溶液调节ph值至4.0，保压，依次通过孔径为0.2μm和0.1μm的滤膜过滤，充氮(调节氮气流量，使安瓿瓶内的顶空残氧量小于4％)，灌装，121℃灭菌8min，得硫酸沙丁胺醇注射液。
37.实施例3
38.本发明实施例提供一种硫酸沙丁胺醇注射液的制备方法，步骤如下：
39.s1、选用浓度为0.5mol/l的酒石酸钠溶液对与物料直接接触的金属表面进行络合清洗，清洗10min，之后用注射用水冲洗所清洗表面至冲洗液的电导率小于1.3μs/cm；
40.s2、向完成清洗的设备中加入900ml注射用水，充氮，当注射用水的溶解氧浓度小于0.5mg/l时，加入8.50g氯化钠，搅拌溶解后，用1.0mol/l的盐酸溶液调节ph值至2.0，加入0.55g硫酸沙丁胺醇(以沙丁胺醇计)，搅拌至溶解完全；
41.s3、继续加入100ml注射用水，搅拌均匀，用1.0mol/l的氢氧化钠溶液调节ph值至4.5，保压，依次通过孔径为0.2μm和0.1μm的滤膜过滤，充氮，(调节氮气流量，使安瓿瓶内的顶空残氧量小于4％)，灌装，121℃灭菌15min，得硫酸沙丁胺醇注射液。
42.实施例4
43.本发明实施例提供一种硫酸沙丁胺醇注射液的制备方法，其与实施例1的制备方法相似，不同之处仅在于s3中调节ph值至4.0。
44.对比例1
45.本发明对比例提供一种硫酸沙丁胺醇注射液的制备方法，步骤如下：
46.s1、选用浓度为0.25mol/l的依地酸二钠溶液对与物料直接接触的金属表面进行络合清洗，清洗20min，之后用注射用水冲洗所清洗表面至冲洗液的电导率小于1.3μs/cm；
47.s2、向完成清洗的设备中加入700ml注射用水，充氮，当注射用水的溶解氧浓度小于0.5mg/l时，加入8.90g氯化钠，搅拌溶解后，用1.0mol/l的硫酸溶液调节ph值至3.5，加入0.50g硫酸沙丁胺醇(以沙丁胺醇计)，搅拌至溶解完全；
48.s3、继续加入300ml注射用水，搅拌均匀，保压，依次通过孔径为0.2μm和0.1μm的滤膜过滤，充氮(调节氮气流量，使安瓿瓶内的顶空残氧量小于4％)，灌装，121℃灭菌12min，
得硫酸沙丁胺醇注射液。
49.对比例2
50.本发明对比例提供一种硫酸沙丁胺醇注射液的制备方法，步骤如下：
51.s1、选用浓度为0.25mol/l的依地酸二钠溶液对与物料直接接触的金属表面进行络合清洗，清洗20min，之后用注射用水冲洗所清洗表面至冲洗液的电导率小于1.3μs/cm；
52.s2、向完成清洗的设备中加入700ml注射用水，充氮，当注射用水的溶解氧浓度小于0.5mg/l时，加入8.90g氯化钠，搅拌溶解后，加入0.50g硫酸沙丁胺醇(以沙丁胺醇计)，搅拌至溶解完全；
53.s3、继续加入300ml注射用水，搅拌均匀，用1.0mol/l的硫酸溶液调节ph值至3.5，保压，依次通过孔径为0.2μm和0.1μm的滤膜过滤，充氮(调节氮气流量，使安瓿瓶内的顶空残氧量小于4％)，灌装，121℃灭菌12min，得硫酸沙丁胺醇注射液。
54.对比例3
55.本发明对比例提供一种硫酸沙丁胺醇注射液的制备方法，步骤如下：
56.s1、选用浓度为0.25mol/l的依地酸二钠溶液对与物料直接接触的金属表面进行络合清洗，清洗20min，之后用注射用水冲洗所清洗表面至冲洗液的电导率小于1.3μs/cm；
57.s2、向完成清洗的设备中加入700ml注射用水，充氮，当注射用水的溶解氧浓度小于0.5mg/l时，加入8.90g氯化钠，搅拌溶解后，用1.0mol/l的硫酸溶液调节ph值至1.5，再加入0.50g硫酸沙丁胺醇(以沙丁胺醇计)，搅拌至溶解完全；
58.s3、继续加入300ml注射用水，搅拌均匀，用1.0mol/l的氢氧化钠溶液调节ph值至3.5，保压，依次通过孔径为0.2μm和0.1μm的滤膜过滤，充氮(调节氮气流量，使安瓿瓶内的顶空残氧量小于4％)，灌装，121℃灭菌12min，得硫酸沙丁胺醇注射液。
59.对比例4
60.本发明对比例提供一种硫酸沙丁胺醇注射液的制备方法，其与实施例4的制备方法相似，不同之处仅在于未进行s1清洗设备的步骤。
61.对比例5
62.本发明对比例提供一种硫酸沙丁胺醇注射液的制备方法，其与实施例4的制备方法相似，不同之处仅在于配制注射液所用的设备由不锈钢容器更换为玻璃容器。
63.对比例6
64.本发明对比例提供一种硫酸沙丁胺醇注射液的制备方法，其与实施例4的制备方法相似，不同之处仅在于控制s2中注射用水的溶解氧浓度小于1.0mg/l。
65.对比例7
66.本发明对比例提供一种硫酸沙丁胺醇注射液的制备方法，其与实施例4的制备方法相似，不同之处仅在于控制s3中灌装时顶空残氧量小于5％。
67.对比例8
68.本发明对比例提供一种硫酸沙丁胺醇注射液的制备方法，其与实施例4的制备方法相似，不同之处仅在于控制s2中注射用水的溶解氧浓度小于0.4mg/l，控制s3中灌装时顶空残氧量小于3％。
69.实验例1
70.参照药物稳定性指导原则，将实施例1-3及对比例1-3所得的硫酸沙丁胺醇注射液
产品进行影响因素与加速考察试验，在温度60℃的条件下分别进行0天、10天、30天的影响因素试验，在温度40℃
±
2℃、湿度25％
±
5％的条件下分别进行1月、3月和6月的加速试验，结果分别如表1和表2所示。
71.表1影响因素试验结果
[0072][0073]
注：*表示在相应检测指标下与实施例3对应的检测指标相比p《0.05，差异显著。
[0074]
表2加速试验结果
[0075][0076]
注：*表示在相应检测指标下与实施例3对应的检测指标相比p《0.05，差异显著。
[0077]
由以上数据可知，与对比例1-3的制备方法相比，实施例1-3提供的硫酸沙丁胺醇注射液产品批次间性状、ph值和含量均更稳定，有关物质含量更低，具有良好的稳定性。
[0078]
实验例2
[0079]
将对比例4、对比例5与实施例4所得的硫酸沙丁胺醇注射液产品进行质量分析，结果如表3所示。
[0080]
表3质量分析结果
[0081][0082]
由表3结果可知，对比例4、对比例5与实施例4所得产品除有关物质含量外，其余检测项目如性状、ph值、含量均无明显差别，其中对比例4的有关物质含量最高，实施例4和对比例5中有关物质的差别不大，说明预先用金属离子螯合剂对配制灌装系统进行络合可以显著降低产品中的有关物质的含量。
[0083]
实验例3
[0084]
将对比例6-8所得的硫酸沙丁胺醇注射液产品进行质量分析，结果如表4所示。
[0085]
表4质量分析结果
[0086][0087]
由表4结果可知，对比例6-8与实施例4所得产品除有关物质含量外，其余检测项目如性状、ph值、含量均无明显差别，其中实施例4与对比例8的有关物质含量相当，出于生产成本与产品质量综合考虑，得出配制过程注射用水的溶解氧浓度小于0.5mg/l、灌装过程顶空残氧量小于4％的最佳工艺条件。
[0088]
以上所述仅为本发明的较佳实施例而已，并不用以限制本发明，凡在本发明的精神和原则之内所作的任何修改、等同替换或改进等，均应包含在本发明的保护范围之内。