参苓白术在治疗新型冠状病毒感染者愈后的后遗症状、提高生活质量的应用的制作方法

1.本发明属于医学和中医学领域，具体涉及参苓白术在治疗新型冠状病毒感染者，尤其是新型冠状病毒引起的肺炎患者愈后的后遗症状、提高生活质量中的应用。


背景技术：

2.新型冠状病毒肺炎(corona virus disease 2019,covid-19，以下亦可简称“新冠肺炎”)是本世纪爆发的最严重的公共健康安全事件之一。根据世卫组织最新实时统计数据，截至2022年12月5日，全球累计新冠肺炎确诊病例超过6.44亿例，累计死亡病例665.2万例。根据国内外文献报道，新冠病毒不仅损害呼吸系统，同时累积肺、心、肝、肾、血液系统、生殖系统等，并造成愈后恢复期患者多个系统的严重损害，出现一系列后遗症状，包括乏力、咳嗽、气短、纳呆、低热、盗汗、便秘或腹泻、胸闷、心悸、慢性出血、感觉障碍、运动障碍等。全球顶级医学期刊《柳叶刀》(the lancet)在2021年1月发表了由武汉市金银潭医院等多中心进行的对1733例新冠患者出院后跟踪随访的研究，结果显示超过7成(76％)的患者在急性感染6个月后持续存在至少一种症状。疲劳或肌肉无力(63％)和睡眠障碍(26％)是最常见的症状(huang c,et al.6-month consequences of covid-19in patients discharged from hospital:a cohort study[j].lancet.2021；397(10270):220-232)。上述后遗症状极大地影响新冠肺炎愈后患者的生活质量，且会延缓患者的彻底康复，使患者的免疫力难以恢复，从而埋下再次感染的风险。根据专家的预测，新冠病毒经过不断变异，虽然毒力下降，但是传染力增强，传染更隐秘。新冠病毒将长期与人类共存，人群中将不断出现因感染新冠病毒而引起的肺炎患者。因此，为临床治愈的新冠肺炎患者提供治疗后遗症状、提高其生活质量的药物，存在持续的临床需求。
[0003]
北京汉典制药有限公司生产的参苓白术颗粒是唯一一个由原国家食品药品监督管理局批准的参苓白术颗粒(国药准字z20040416)，规格3g每袋，日服生药量27.9g，此规格参苓白术颗粒是汉典独家品种，市面上其他家参苓白术颗粒为同名异方、同名异物的药物(规格6g每袋，日服生药量13.95g)。北京汉典制药有限公司工艺分为4部分：提取挥发油、水提取、乙醇提取、山药原粉入药；其他颗粒厂家工艺分为2部分：提取挥发油、水提取；参苓白术散/丸均是原粉入药与北京汉典制药有限公司所生产的的参苓白术颗粒物质基础也差异巨大。制剂成型工艺也差异巨大，其他参苓白术颗粒执行1998年部颁标准，由1份清膏，2份蔗糖，2.5份糊精制成。北京汉典制药有限公司所生产的参苓白术颗粒执行2005版国家标准，由1份清膏，0.4份乳糖制成，这大大减少了患者辅料食用量及增加了患者的依从性。
[0004]
北京汉典制药有限公司所生产的参苓白术颗粒基于药效物质基础的独特工艺也获得国家发明专利，专利号zl200510086669.8。为了减轻新型冠状病毒引起的肺炎患者愈后的后遗症状，帮助患者尽早彻底恢复健康，回归正常的生产生活，发明人试用北京汉典制药有限公司生产的参苓白术颗粒治疗新型冠状病毒引起的肺炎患者愈后的后遗症状，取得了显著的疗效。


技术实现要素：

[0005]
针对现有技术的不足，本发明提供参苓白术，尤其是北京汉典制药有限公司生产的参苓白术颗粒(国药准字z20040416)在治疗新型冠状病毒肺炎患者愈后的后遗症状、提高患者愈后生活质量的新的医药用途。
[0006]
为实现上述技术效果，本发明采用了如下的技术方案：
[0007]
参苓白术在制备治疗新型冠状病毒肺炎患者愈后的后遗症状、提高生活质量的药物中的应用；所述后遗症状选自气短、体倦乏力、食欲不振和腹泻中的至少一项；所述参苓白术的原料由以下重量份的中药材组成：
[0008]
人参400份、茯苓400份、麸炒白术400份、山药400份、炒白扁豆300份、莲子200份、麸炒薏苡仁200份、砂仁200份、桔梗200份和甘草400份。
[0009]
优选地，所述后遗症状还包括选自呕恶、痞满和大便无力中的至少一种。
[0010]
优选地，所述提高新型冠状病毒肺炎患者愈后生活质量是指所述参苓白术施予新型冠状病毒肺炎患者后，患者的sf12量表评分相比较治疗前的评分显著下降，p值至少小于0.05。
[0011]
优选地，本发明所述药物为临床上可以接受的制剂。
[0012]
更优选地，所述药物选自汤剂、丸剂、散剂、颗粒剂、片剂或胶囊剂。
[0013]
作为一个优选的实施方案，所述药物为颗粒剂，通过如下步骤制备：
[0014]
i.按照所述重量份取各味中药材；
[0015]
ii.山药粉碎成细粉，过100目筛，备用；
[0016]
iii.砂仁用水蒸气蒸馏法提取挥发油至尽，蒸馏后的水溶液另器收集；砂仁药渣与人参、麸炒白术加4-5重量倍95％乙醇浸泡24小时，加热回流3小时，滤过，滤液回收乙醇，并浓缩至65℃相对密度为1.00-1.15的清膏，得到醇提取物a；药渣再加4-5重量倍50％乙醇回流提取3小时，滤过，滤液回收乙醇，并浓缩至80℃相对密度为1.12-1.13的清膏，得到醇提取物b，乙醇提取后的药渣备用；
[0017]
iv.茯苓、炒白扁豆、莲子、麸炒薏苡仁、桔梗和甘草加8-10重量倍水煎煮2小时，滤过，药渣与步骤iii乙醇提取后备用的药渣合并，再加8重量倍水共同煮1.5小时，滤过，合并两次滤液及步骤iii得到的所述蒸馏后的水溶液，静置，滤过，滤液浓缩至80℃相对密度1.20时，加入所述醇提取物a和b，继续浓缩成80℃相对密度1.30-1.34的清膏；
[0018]
v.将步骤ii得到的山药细粉拌入步骤iv得到的清膏中，60℃低温干燥成干膏，粉碎，得到药粉；
[0019]
vi.取步骤v得到的所述药粉1重量份，糖粉0.4重量份，混合均匀，以70％-75％乙醇制粒，干燥后整粒，喷入步骤iii得到的砂仁挥发油，混匀，制成1000g，即得。
[0020]
作为一个优选的实施方案，上述颗粒剂施予有需要的对象时，一日3次，每次3g，折合成生药量为27.9g/日。
[0021]
通过临床观察，参苓白术颗粒能够有效治疗新冠肺炎患者愈后的后遗症状，从而提高患者生活质量。
附图说明
[0022]
下面结合附图，对本发明做进一步说明。
[0023]
图1示出的是生活质量评定量表(sf-12)的样表。
具体实施方式
[0024]
2019新型冠状病毒(2019-ncov)不仅仅给感染期患者呼吸系统造成严重损伤，还对患者的全身生物系统造成巨大影响，给患者带来了延续、长期的后遗症，使患者的身体健康和生存质量都收到极大影响。发明人在湖北省内通山县人民医院、国药东风总医院、咸宁市中心医院和阳新县人民医院四家医院开展了参苓白术制剂对新冠肺炎患者愈后生活质量的影响的临床观察试验。经过近一个月的干预治疗，患者的气短、体倦乏力、食欲不振、腹泻等症状都得到了显著的改善，生活质量显著提升。
[0025]
以下参照具体的实施例来说明本发明。本领域技术人员能够理解，这些实施例仅用于说明本发明，其不以任何方式限制本发明的范围。
[0026]
下述实施例中的实验方法，如无特殊说明，均为常规方法。下述实施例中所用的药材原料、试剂材料等，如无特殊说明，均为市售购买产品。
[0027]
在中医药领域，对于临床症状有自己专有的术语描述，比如“体倦乏力”称为“倦怠乏力”，“食欲不振”称为“纳差”，“腹泻”称为“便溏”，等等。在下面的实施例中，相关临床症状一般采用中医术语。
[0028]
实施例1参苓白术颗粒的制备
[0029]
处方：人参400g、茯苓400g、麸炒白术400g、山药400g、炒白扁豆300g、莲子200g、炒薏苡仁200g、砂仁200g、桔梗200g和甘草400g。
[0030]
生产工艺：
[0031]
i.按照处方取各味中药材；
[0032]
ii.山药粉碎成细粉，过100目筛，备用；
[0033]
iii.砂仁用水蒸气蒸馏法提取挥发油至尽，蒸馏后的水溶液另器收集；砂仁药渣与人参、麸炒白术加4-5重量倍95％乙醇浸泡24小时，加热回流3小时，滤过，滤液回收乙醇，并浓缩至65℃相对密度为1.00-1.15的清膏，得到醇提取物a；药渣再加4-5重量倍50％乙醇回流提取3小时，滤过，滤液回收乙醇，并浓缩至80℃相对密度为1.12-1.13的清膏，得到醇提取物b，乙醇提取后的药渣备用；
[0034]
iv.茯苓、炒白扁豆、莲子、麸炒薏苡仁、桔梗和甘草加8-10重量倍水煎煮2小时，滤过，药渣与步骤iii乙醇提取后备用的药渣合并，再加8重量倍水共同煮1.5小时，滤过，合并两次滤液及步骤iii得到的所述蒸馏后的水溶液，静置，滤过，滤液浓缩至80℃相对密度1.20时，加入所述醇提取物a和b，继续浓缩成80℃相对密度1.30-1.34的清膏；
[0035]
v.将步骤ii得到的山药细粉拌入步骤iv得到的清膏中，60℃低温干燥成干膏，粉碎，得到药粉；
[0036]
vi.取步骤v得到的所述药粉1重量份，糖粉0.4重量份，混合均匀，以70％-75％乙醇制粒，干燥后整粒，喷入步骤iii得到的砂仁挥发油，混匀，制成1000g，分装，每袋3g。
[0037]
用量用法：一日三次，每次1袋。
[0038]
实施例2参苓白术颗粒对新冠肺炎患者愈后生活质量的干预作用
[0039]
本实施例于2021年9月至2022年7月湖北省内的通山县人民医院、国药东风总医院、咸宁市中心医院和阳新县人民医院进行。
[0040]
1.病例分布情况
[0041]
研究共入组受试者313例，完成313例，占入组例数的100％，剔除8例年龄超出18-80岁范围的病例，进入分析集305例。
[0042]
2.病例一般资料
[0043]
男性166人(54.43％)，女性139人(45.57％)；汉族303人(99.34％)；平均年龄46.34
±
14.09岁，年龄最小者2岁，最大者84岁。平均体重63.41
±
7.51(kg)。
[0044]
3.生命体征
[0045]
入组时体温、呼吸、血压、心率各项体征基本正常，研究期间各项体征未见明显异常。
[0046]
4.给药方案
[0047]
研究期间平均服药天数28.09
±
0.88天，最短服药天数25天，最长服药天数32天，中位服药天数28天。受试者开始服药的前1天记为0天，开始服药的当天记为1天，以此类推，直至28天。
[0048]
具体给药方案为：参苓白术颗粒1日3次，每次1袋(3g/袋)，连服28天。其中，参苓白术颗粒由北京汉典制药有限公司生产，生产工艺同实施例1所述，批号为211032、211134、211232。
[0049]
5.疗效评价指标
[0050]
主要疗效指标为气短、体倦乏力、纳差、便溏症状的消失率，次要指标为sf-12(生活质量评定量表，见图1)测定。
[0051]
6.数据采集
[0052]
所有入组受试者分别在0天、14天和28天进行就诊，以收集症状和赋分记录，其中0天的数据记为“访视1”，14天的数据记为“访视2”，28天的数据记为“访视3”，三组数据进行统计和分析。
[0053]
7.统计和分析
[0054]
统计分析将采用sas 9.4(或以上版本)统计分析软件。
[0055]
所有的统计检验均采用双侧检验，给出检验统计量及其对应的p值，p《0.05可认为差异有统计学意义。
[0056]
定量数据，描述其例数、均数、标准差、最小值、中位数、最大值、上四分位数(q1)、下四分位数(q3)、95％置信区间(95％ci)。各处理组间的比较，采用t检验。若考虑协变量的影响，用协方差分析。时序资料，描述其中位生存时间并绘制其kaplan-meier曲线，采用log-rank检验比较两组中位生存时间的组间差异。若考虑到中心或其他因素的影响，采用cox回归分析。
[0057]
定性数据，描述各种类的例数及其所占百分比。计数资料各处理组组间的比较，用卡方检验、fisher精确概率法；等级资料各处理组间比较，采用wilcoxon秩和检验。若考虑到中心或其他因素的影响，采用cmh卡方检验或logistic回归。
[0058]
8.干预疗效
[0059]
8.1主要症状的改善
[0060]
结果见表1、2和3。
[0061]
表1主要症状积分实测值
[0062][0063]
表2主要症状积分差值
[0064]
[0065][0066]
表3主要症状消失率
[0067][0068]
8.1.1气短症状：通过干预治疗，研究期间访视2相对于基线评分平均降低了1.44
±
1.32分，访视3相对于基线评分平均降低了2.4
±
1.8分，通过混合效应模型和配对秩检验分析，发现差异均有统计学意义(p《0.05)，说明气短症状评分通过治疗显著下降。研究结束时，气短症状消失率为90％。
[0069]
8.1.2倦怠乏力症状：
[0070]
通过干预治疗，研究期间访视2相对于基线评分平均降低了1.91
±
1.24分，访视3相对于基线评分平均降低了3.16
±
1.45分，通过混合效应模型和配对秩检验分析，发现差异均有统计学意义(p《0.05)，说明倦怠乏力症状评分通过治疗显著下降。研究结束时，倦怠乏力症状消失率为89.7％。
[0071]
8.1.3纳差症状：
[0072]
通过干预治疗，研究期间访视2相对于基线评分平均降低了1.94
±
1.22分，访视3相对于基线评分平均降低了3.02
±
1.29分，通过混合效应模型和配对秩检验分析，发现差异均有统计学意义(p《0.05)，说明纳差症状评分通过治疗显著下降。研究结束时，纳差症状消失率为97.94％。
[0073]
8.1.4便溏症状：
[0074]
通过干预治疗，研究期间访视2相对于基线评分平均降低了1.05
±
1.54分，访视3相对于基线评分平均降低了1.57
±
1.65分，通过混合效应模型和配对秩检验分析，发现差异均有统计学意义(p《0.05)，说明便溏症状评分通过治疗显著下降。研究结束时，便溏症状消失率为91.48％。
[0075]
8.3次要症状疗效结果
[0076]
结果见表4、5和6。
[0077]
表4次要症状积分实测值
[0078][0079][0080]
表5次要症状积分差值
[0081][0082]
表6次要症状消失率
[0083][0084]
8.3.1呕恶症状：
[0085]
通过干预治疗，研究期间访视2相对于基线评分平均降低了0.76
±
0.68分，访视3相对于基线评分平均降低了1.04
±
0.76分，通过混合效应模型和配对秩检验分析，发现差异均有统计学意义(p《0.05)，说明呕恶症状评分通过治疗显著下降。研究结束时，呕恶症状消失率为98.3％。
[0086]
8.3.2痞满症状：
[0087]
通过干预治疗，研究期间访视2相对于基线评分平均降低了0.7
±
0.66分，访视3相对于基线评分平均降低了0.89
±
0.76分，通过混合效应模型和配对秩检验分析，发现差异均有统计学意义(p《0.05)，说明痞满症状评分通过治疗显著下降。研究结束时，痞满症状消失率为97.18％。
[0088]
8.3.3大便无力症状：
[0089]
通过干预治疗，研究期间访视2相对于基线评分平均降低了0.47
±
0.67分，访视3相对于基线评分平均降低了0.7
±
0.73分，通过混合效应模型和配对秩检验分析，发现差异均有统计学意义(p《0.05)，说明大便无力症状评分通过治疗显著下降。研究结束时，大便无力症状消失率为87.85％。
[0090]
8.4sf12量表(生活质量评定评分)评分结果
[0091]
结果见表7和8。
[0092]
表7sf12量表评分实测值
[0093][0094]
表8sf12量表评分差值
[0095][0096]
通过干预治疗，研究期间访视2相对于基线评分平均提高了9.16
±
11.59分，访视3相对于基线评分平均降低了17.06
±
12.42分，通过混合效应模型和配对秩检验分析，发现差异均有统计学意义(p《0.05)，说明sf12量表评分通过治疗较基线显著提高。
[0097]
9.结论
[0098]
参苓白术可以显著治疗新冠肺炎患者愈后的各种后遗症状，显著提高患者的生活质量评分。