雷帕霉素在治疗或预防乙型肝炎中的应用的制作方法

本技术涉及抗乙型肝炎药物领域，具体涉及雷帕霉素、其氘代物、其可药用盐、其衍生物在治疗或预防乙型肝炎，尤其降低乙型肝炎病毒(hbv)载量和/或hbsag水平和/或hbeag水平的药物中的应用。

背景技术：

1、人乙型肝炎病毒(hbv)感染是世界范围内的重要公共健康问题。急性乙肝病毒感染后，仍有8％左右发展为慢性乙型肝炎感染，持续性hbv感染将导致肝硬化，甚至肝癌。尽管随着乙肝疫苗的大范围普及，新乙肝感染率得到有效控制，但乙肝携带人口基数大，防治乙肝成为公共健康问题的重中之重。乙肝传播途径主要通过垂直传播与水平传播。垂直传播是指母婴传播；水平传播主要通过血液传播。

2、乙型肝炎的治疗也是一个长期的过程，治疗目标就是最大限度地抑制或消除hbv，减轻肝细胞炎症坏死及肝纤维素化，延缓和阻止疾病进展，减少和防止肝脏失代偿、肝硬化、hcc及其并发症的发生，从而改善生活质量和延长存活时间。

3、目前市场上有很多乙型肝炎治疗药物，主要通过使用干扰素或者核苷类似物进行抗病毒治疗。对于干扰素而言，重组dna白细胞干扰素(ifn-α)可抑制hbv的复制。但是干扰素在治疗乙肝时，往往伴随着较强的不良反应，包括骨髓抑制，影响甲状腺功能和抑郁等。

4、核苷类似物主要通过抑制hbv复制过程中的逆转录酶活性从而抑制hbv产生，临床可用药物包括以下类别：拉米夫定、泛昔洛韦、如阿昔洛韦、阿德福韦、恩替卡韦、替诺福韦、膦甲酸钠等，这些药物均有一定抑制hbv效果。

5、这些逆转录酶抑制剂虽然可以有效降低hbv dna水平，使患者控制乙肝病毒水平，但是由于其作用靶点为rna逆转录为dna的过程，对于hbeag和hbsag的清除无直接作用。因此核苷类似物单药治疗发生hbeag和hbsag血清学转化的概率极低，并不能真正治愈乙肝，患者需要长期甚至终身服用药物。

6、上述逆转录酶抑制剂虽然可以使患者控制乙肝病毒水平，但是随之产生的耐药性、巨额的医药费用、药物严重的副作用等问题也不容小觑。关键是，目前仍然没有一种药物能够完全清除病毒达到功能性治愈乙肝。因此，本领域迫切需要提供一种新的治疗乙型肝炎、能够清除hbsag、达到功能性治愈的药物。

7、雷帕霉素(rapamycin)是一种新型大环内酯类免疫抑制剂,为白色固体结晶，熔点为183-185℃，亲脂性，溶解于甲醇、乙醇、丙酮、氯仿等有机溶剂，极微溶于水，几乎不溶于乙醚。早在20世纪70年代就被研发出来，起初被作为低毒性的抗真菌药物,1977年发现具有免疫抑制作用,1989年开始把rapa作为治疗器官移植的排斥反应的新药进行试用,从动物实验及临床应用的效果看，是一种疗效好，低毒，无肾毒性的新型免疫抑制剂。现在经常作为维持移植器官免疫能力的药物(特别是肾移植)，以减缓器官移植手术后的免疫排斥反应,然而科学家近期发现它另外一种用途：可用于治疗阿尔茨海默症(老年性痴呆)。

技术实现思路

1、本技术提供了能够降低hbsag和/或hbeag水平，甚至清除hbsag和hbeag的雷帕霉素在预防或治疗乙型肝炎中的用途，该药物有望功能性治愈乙肝，清除乙肝病毒。

2、本技术通过将雷帕霉素、其氘代物或其药学上可接受的盐应用于治疗或预防乙型肝炎而提供了一种新颖的乙型肝炎治疗选项。

3、在一个方面中，本技术提供了雷帕霉素、其氘代物、其药学上可接受的盐或其衍生物在制备用于治疗或预防乙型肝炎，尤其降低hbsag和/或hbeag水平，甚至清除hbsag和hbeag的药物中的用途。

4、在一个方面中，本技术提供了雷帕霉素、其氘代物、其药学上可接受的盐或其衍生物在制备用于治疗乙肝病毒携带者的药物中的用途。

5、在一些实施方式中，本技术提供了雷帕霉素、其氘代物、其药学上可接受的盐或其衍生物在制备用于降低乙肝病毒携带者的hbsag水平的药物中的用途。

6、在一些实施方式中，本技术提供了雷帕霉素、其氘代物、其药学上可接受的盐或其衍生物在制备用于降低其中hbsag阳性而hbeag阴性的个体的hbsag水平的药物中的用途。

7、在一个优选的实施方式中，所述雷帕霉素(化合物1)的衍生物选自如下化合物2-6及其氘代产物和化合物1-6的羟基受到保护基团保护的化合物：

8、

9、其中所述保护基团优选为烷酰氧基，所述烷酰氧基中的烷基例如可以为c1-10烷基(例如c1-6烷基)或c3-10环烷基(c3-6环烷基)。

10、羟基被保护的化合物可以例如如如下通式1所示：

11、

12、其中r为c1-10烷基(例如c1-6烷基)或c3-10环烷基(c3-6环烷基)。

13、上述羟基的保护基(即通过酯键被保护)，在体内能够通过酯酶的催化作用而降解为活性化合物本身。而且，由于肝脏中酯酶的富集表达，达到活性药物肝脏富集的作用。

14、在一个实施方式中，所述药学上可接受的盐为雷帕霉素钠盐。

15、在一个实施方式中，所述药物能够降低乙型肝炎病毒(hbv)载量、hbsag和/或hbeag水平，特别优选降低hbsag和/或hbeag水平，使其可以与现有的核苷类似物药物配合，实现功能性治愈乙肝的目的。

16、在一个实施方式中，所述药物还包含一种或多种另外的治疗剂或预防剂。

17、在一个实施方式中，所述另外的治疗剂或预防剂选自干扰素、peg化的干扰素、硝唑尼特或其类似物、式a所示的化合物或者核苷类似物中的至少一种，

18、式a

19、所述核苷类似物优选选自恩替卡韦、富马酸替诺福韦二吡呋酯和替诺福韦艾拉酚胺。

20、在一个实施方式中，所述核苷类似物选自恩替卡韦、富马酸替诺福韦二吡呋酯和替诺福韦艾拉酚胺。

21、在一个实施方式中，所述药物通过选自以下的途径施用：口服、直肠、经鼻、经肺、局部、口腔和舌下、阴道、肠胃外、皮下、肌肉内、静脉内、皮内、鞘内和硬膜外。

22、在一个实施方式中，所述药物为口服制剂，例如为片剂或胶囊的形式。

23、在另一个方面中，本技术提供了一种药物组合物，其包含治疗有效量的雷帕霉素、其氘代物或其药学上可接受的盐以及任选的一种或多种另外的治疗剂或预防剂，以及药学上可接受的载体和/或赋形剂。所述药物组合物可用于治疗或预防乙型肝炎。

24、本技术的技术方案具有以下有益效果：

25、1.将雷帕霉素或其药学上可接受的盐应用于治疗或预防乙型肝炎，从而提供了一种新颖的乙型肝炎治疗选项。

26、2.雷帕霉素或其药学上可接受的盐能够有效降低乙型肝炎病毒(hbv)载量、hbsag和/或hbeag水平，具有广阔的应用前景，特别是能够降低hbsag的水平，甚至是清除hbsag、能够降低hbeag水平的技术效果，使得功能性治愈乙肝成为可能。

27、3.雷帕霉素或其药学上可接受的盐具有优异的临床安全性和药代动力学性质，具有较好的成药性。

28、4.雷帕霉素或其药学上可接受的盐能够任选地与一种或多种另外的治疗剂或预防剂进行组合，特别是与能够降低病毒滴度但是不能完全清除病毒、不能降低hbsag和/或hbeag水平的药物的组合，从不同方面清除乙肝病毒，并具有协同增效的可能性。