一种具有多层结构的多孔核壳型氧化锰载药颗粒

1.本实用新型涉及药物领域，具体地涉及一种具有多层结构的多孔核壳型氧化锰颗粒。


背景技术：

2.大多数药物仅有单一的诊断功能或治疗功能，缺乏将诊断功能和治疗功能整合在一起的技术。在现有技术中，虽然有些药物通过将单个诊断模块和单个治疗模块诸如化学键合方式进行机械地组合，但是，往往无法实现各部分的高效配合。
3.尤其在癌症等重大疾病的医学研究和治疗领域中，往往涉及对于病灶的精确诊断以及对病灶部位的靶向给药，因此，研发相应的诊断治疗一体化的药物是本领域面临的巨大挑战。
4.由于诊断治疗一体化的药物不仅可以在诊断的同时或之后快速而高效地实现一定程度的治疗，因此，本领域迫切需要开发诊断治疗一体化的诊疗药物。


技术实现要素：

5.本实用新型的目的就是提供一种诊断治疗一体化的诊疗药物，以便在诊断的同时或之后快速而高效地实现一定程度的治疗。
6.在本实用新型的第一方面，提供了一种具有多层结构的多孔核壳型氧化锰载药颗粒，从内至外，所述的载药颗粒依次包括：
7.载药腔体，所述载药腔体内负载有用于肿瘤治疗的药物；
8.氧化锰多孔层，所述的氧化锰多孔层的内表面界定了所述的载药腔体，并且所述的氧化锰多孔层的厚度为1-20纳米；和
9.表面修饰层，所述的表面修饰层位于氧化锰多孔层外表面并包裹所述的氧化锰多孔层，所述表面修饰层的厚度为2-20纳米。
10.在另一优选例中，所述的载药腔体的平均直径为10-60纳米。
11.在另一优选例中，所述的载药腔体的平均直径为15-50纳米。
12.在另一优选例中，所述的氧化锰多孔层的厚度为1-10纳米。
13.在另一优选例中，所述的氧化锰多孔层的厚度为2-5纳米。
14.在另一优选例中，所述的表面修饰层是厚度为3-20纳米的多巴胺磺酸盐修饰层。
15.在另一优选例中，所述的载药腔体的平均直径为10-60纳米并且负载有用于肿瘤治疗的药物；
16.所述的氧化锰多孔层的厚度为1-10纳米，且所述的氧化锰多孔层具有平均孔径为1-5纳米的孔道；以及
17.所述的表面修饰层是厚度为5-15纳米的多巴胺磺酸盐修饰层。
18.在另一优选例中，所述的载药腔体的平均直径为15-50纳米并且负载有用于肿瘤治疗的核酸药物；
19.所述的氧化锰多孔层的厚度为2-5纳米，且所述的氧化锰多孔层具有平均孔径为2-3纳米的孔道；以及
20.所述的表面修饰层是厚度为2-20纳米的多巴胺磺酸盐修饰层。
21.在另一优选例中，所述的表面修饰层是厚度为5-10纳米的多巴胺磺酸盐修饰层。
22.在另一优选例中，所述的载药颗粒的平均粒径为20-80纳米。
23.应理解，在本实用新型范围内中，本实用新型的上述各技术特征和在下文(如实施例)中具体描述的各技术特征之间都可以互相组合，从而构成新的或优选的技术方案。限于篇幅，在此不再一一累述。
附图说明
24.图1显示了本实用新型的一种多孔核壳型氧化锰载药颗粒的结构示意图。
25.附图标识：
26.1：载药腔体(内核)；
27.2:多孔氧化锰层(壳层)；
28.3：表面修饰层(即表面水化层)；
29.20：氧化锰层的孔隙或孔道。
具体实施方式
30.本发明人经过广泛而深入的研究，通过大量筛选，首次开发了一种诊断治疗一体化的多孔核壳型氧化锰载药颗粒。本实用新型的所述的载药颗粒从内至外依次包括：载药腔体、氧化锰多孔层和表面修饰层，其中，所述的多孔核壳结构，可保护内部的载药腔体免遭复杂生理环境的侵蚀，同时为药物的装载提供充足的空间；氧化锰多孔层可在肿瘤内特异性酸性微环境可降解崩塌，从而产生氧化锰小碎片和锰离子，用于磁共振成像诊断；而最外面的表面修饰层为亲水性修饰层，有利于多孔核壳型氧化锰载药颗粒到达病灶部位。在此基础上完成了本发明。
31.下面结合附图进一步地描述本实用新型。
32.应理解，本说明书所附图式所绘示的结构、比例、大小等，均仅用以配合说明书所揭示的内容，以供熟悉此技术的人士了解与阅读，并非用以限定本实用新型可实施的限定条件，故不具技术上的实质意义，任何结构的修饰、比例关系的改变或大小的调整，在不影响本实用新型所能产生的功效及所能达成的目的下，均应仍落在本实用新型所揭示的技术内容得能涵盖的范围内。
33.尤其是氧化锰层的孔隙或孔道20，通常是不规则的并排布是不均匀的，而在图1中，为了方便起见，统一绘制成规则形状，并均匀排布
34.多孔核壳型氧化锰载药颗粒
35.如图1所示，本实用新型的多孔核壳型氧化锰载药颗粒，由内而外依次包括：空心结构1、氧化锰多孔层2和表面水化层3。
36.在本实用新型中，通常所述空心结构的平均直径为10-60nm，较佳地15～50nm，更佳地20～30nm。典型地，本实用新型的空心结构的平均直径为20～30nm。
37.在本实用新型中，所述氧化锰多孔层的厚度通常为1-20nm，较佳地1～10nm，更佳
地，2～5nm。
38.在本实用新型中，所述氧化锰多孔层的孔径典型地为1-5nm，较佳地2-3nm。
39.在本实用新型中，所述表面修饰层的厚度为2～20nm。优选地，所述表面修饰层的厚度为5～10nm。
40.多孔核壳型氧化锰载药颗粒的制备方法
41.本实用新型的多孔核壳型氧化锰载药颗粒，通常可采用包括以下步骤的方法制备：
42.(s1)制备实心氧化锰颗粒；
43.(s2)对实心氧化锰颗粒进行刻蚀，从而形成在氧化锰外层形成多孔通道，并且在氧化锰内部形成用于载药的空腔；
44.(s3)将药物负载入所述的载药空腔，形成具有负载有药物的载药腔体的载药氧化锰颗粒；
45.(s4)对上一步骤获得的氧化锰颗粒进行表面修饰，在氧化锰多孔层的外表面上形成表面修饰层，从而获得本实用新型的多孔核壳型氧化锰载药颗粒。
46.典型地，步骤s1可按照以下进行：
47.采用低温水热法，以乙酸锰和水为原料，在表面活性剂的存在下，在空气中合成25～40nm实心氧化锰颗粒。注入水后剧烈搅拌溶液，加入乙醇沉淀纳米的实心氧化锰颗粒。
48.颗粒的大小是通过控制二甲苯溶液体系的反应物投料比、反应温度和反应时间，以及改变表面活性剂油酸/油胺的比例来控制的。优选的溶液温度为90
±
5℃，优选的反应时间为约3小时，优选的油酸/油胺(mol比)比例为1:1。
49.典型地，在步骤s2中，可采用酸蚀工艺在实心氧化锰纳米颗粒表面实现刻蚀，形成多孔通道，同时形成具有均匀内腔的氧化锰颗粒。
50.优选地，在本实用新型中，在采用改进的酸蚀工艺基础上，从而在预先制备的氧化锰多孔结构内部选择性地刻蚀出大部分中间实心层，制造出预定直径(如20～30nm)的空腔结构。例如，可在剧烈搅拌下，将颗粒加入topo的溶液中，在真空下脱气1小时以去除溶液中低沸点溶剂和空气。在惰性气体保护下，将溶液加热到300℃，并在这个温度下保持数小时。冷却至室温后，用丙酮和甲醇沉淀，离心收集。
51.通常，刻蚀时间为2-4小时，丙酮和甲醇的(v/v)比例没有特别限制，可以为3:2或其他比例。
52.典型地，步骤s3中，可将药物与s2步骤制备的氧化锰颗粒混合，从而使得药物进入并负载于所述的载药空腔，形成具有负载有药物的载药腔体的载药氧化锰颗粒。
53.典型地，步骤s4中，可采用相转移法，在两相(油相与水相)界面完成配体交换过程。采用两性分子多巴胺磺酸盐包裹氧化锰多孔结构，形成表面修饰层。在本实用新型中，表面修饰层可提高本实用新型多孔核壳型氧化锰载药颗粒在水中分散性，并具有良好的稳定性。
54.优选地，反应溶液ph值为7-8，多巴胺磺酸与氧化锰多孔结构的投料比为100:1。
55.与现有技术相比，本实用新型的主要优点包括：
56.1.多孔氧化锰诊断试剂和治疗药物(如核酸药物)两部分巧妙地结合起来，并实现协同增强诊断和治疗作用。
57.2.本实用新型采用低温热分解法制备氧化锰颗粒。此反应对温度和空气环境要求较低、反应条件温和、原料便宜等，可用于大规模合成。
58.3.本实用新型采用空心多孔核壳结构，可保护内部免遭复杂生理环境的侵蚀，同时为纳米核酸药物的装载提供充足的空间。肿瘤内特异性酸性微环境可导致氧化锰壳层降解崩塌产生氧化锰小碎片和锰离子，用于磁共振成像诊断。
59.4.本实用新型中使用的氧化锰层，只有肿瘤内特异性酸性微环境可导致其崩塌，释放纳米核酸抗癌药物，保证其在肿瘤病灶区的富集，极大地降低了对正常组织的毒副作用，实现了药物可控释放与肿瘤靶向治疗。
60.5.本实用新型中使用的表面修饰层两性离子可显著延长颗粒在体内的循环半衰期。同时，两性离子在静脉注射时具有中性表面电荷，在到达肿瘤部位时变为正电荷，可有效地增加药物在肿瘤部位的积累和细胞摄取。
61.下面结合具体实施例，进一步阐述本实用新型。应理解，这些实施例仅用于说明本实用新型而不用于限制本实用新型的范围。下列实施例中未注明具体条件的实验方法，通常按照常规条件，或按照制造厂商所建议的条件。除非另外说明，否则百分比和份数是重量百分比和重量份数。
62.实施例1
63.多孔核壳型氧化锰载药颗粒的制备和表征
64.(s1)制备实心氧化锰颗粒；
65.s1:采用低温水热法，以乙酸锰和水为原料，在表面活性剂的存在下，在空气中合成25～40nm实心氧化锰颗粒。注入水后剧烈搅拌溶液，加入乙醇沉淀纳米的实心氧化锰颗粒。溶液温度为90
±
5℃，反应时间为3小时。表面活性剂为油酸/油胺，其摩尔比为1:1。
66.(s2)对实心氧化锰颗粒进行刻蚀，从而形成在氧化锰外层形成多孔通道，并且在氧化锰内部形成用于载药的空腔；
67.在剧烈搅拌下，将分散于4毫升正己烷的实心氧化锰颗粒加入到10克三正辛基氧化膦(topo)中，在真空下脱气1小时以去除正己烷和空气。然后，在氩气气氛下，将溶液加热至300℃，并在该温度下保持2小时。在反应过程中，混合物溶液变得透明。反应30分钟后，冷却至室温，用30毫升丙酮和20毫升甲醇沉淀，得到具有直径为20～30nm的空腔结构的氧化锰颗粒，离心收集。沉淀物在氯仿或正己烷中重新分散。
68.(s3)将药物负载入所述的载药空腔，形成具有负载有药物的载药腔体的载药氧化锰颗粒；
69.将s2步骤制备的多孔核壳型氧化锰载药颗粒(水溶液，2毫克)、核酸药物(3毫克)与20毫升pbs缓冲液(ph＝7.4)混合。将得到的溶液在室温下黑暗中剧烈搅拌48小时，超速离心后收集装载有核酸药物的多孔核壳型氧化锰载药颗粒，再超速离心多次以去除多余的核酸药物，获得载药氧化锰颗粒；
70.(s4)对上一步骤获得的氧化锰颗粒进行表面修饰，在氧化锰多孔层的外表面上形成表面修饰层，从而获得多孔核壳型氧化锰载药颗粒。
71.具体地，采用相转移法，采用两性分子多巴胺磺酸盐作为修饰剂，在两相(油相与水相)界面完成氧化锰颗粒表面分子的修饰(即两性分子多巴胺磺酸盐替换氧化锰表面残留的部分表面活性剂或活性基团)，从而形成包裹氧化锰多孔结构的表面修饰层，并制得具
有多层结构的多孔核壳型氧化锰载药颗粒。
72.结果：
73.结构分析表明，所述的载药颗粒从内至外依次包括：
74.载药腔体，所述载药腔体内负载有用于肿瘤治疗的药物；
75.氧化锰多孔层，所述的氧化锰多孔层的内表面界定了所述的载药腔体，并且所述的氧化锰多孔层的厚度为1-20纳米,所述氧化锰多孔层具有平均孔径为2-3纳米的孔道；和
76.表面修饰层，所述的表面修饰层位于氧化锰多孔层外表面并包裹所述的氧化锰多孔层，所述表面修饰层的厚度为2-20纳米。
77.在本实用新型提及的所有文献都在本技术中引用作为参考，就如同每一篇文献被单独引用作为参考那样。此外应理解，在阅读了本实用新型的上述讲授内容之后，本领域技术人员可以对本实用新型作各种改动或修改，这些等价形式同样落于本技术所附权利要求书所限定的范围。