肿瘤疫苗接种方法与流程

背景技术：

1、传统上且目前仍然是治疗性肿瘤疫苗的重点是使用肿瘤抗原进行疫苗接种，所述肿瘤抗原由诸如树突状细胞(dc)的抗原呈递细胞(apc)处理，从而提供t细胞活化和产生针对肿瘤的免疫应答。此疫苗接种策略的目标是扩大来自幼稚库的肿瘤特异性t细胞池，同时通过肿瘤抗原的呈递来逆转肿瘤相关的休眠或无反应性，努力打破对这些抗原的中枢耐受并克服cd4+和/或cd8+t细胞库的钝化。

2、免疫疗法彻底改变了癌症疗法领域。有效免疫疗法的一个障碍在于肿瘤倾向于通过改变自身以减少肿瘤抗原的表达或通过创造抑制t细胞和免疫系统其他细胞的环境(肿瘤微环境或tme)来逃避免疫控制。通过这种方式，识别肿瘤抗原的t细胞库被灭活，导致t细胞群惰性或耗尽。一类特定的癌症免疫疗法是基于树突状细胞的疫苗，其包含与一种或多种肿瘤相关抗原组合的自体或同种异体树突状细胞。当前的疫苗接种方法包括在远离肿瘤的部位施用疫苗，例如，经由皮内或结内注射，或将疫苗直接注射到肿瘤微环境中。然而，许多疫苗接种方法都被肿瘤细胞的免疫逃避特性所规避，因为对肿瘤的自然选择压力通常不足以迫使肿瘤进入细胞死亡状态。

3、因此，需要改进的疫苗接种策略。

技术实现思路

1、本文提供了一种组合疫苗接种策略，其表现出优于常规疫苗接种方法的功效。在第一方面，本公开的疫苗接种策略包括一个或多个瘤内施用步骤，其中一个或多个瘤内施用步骤中的每一个包括将有效量的第一组合物(例如，第一免疫原性疫苗组合物)施用至肿瘤部位。在第二方面，本公开的疫苗接种策略包括一个或多个疫苗接种步骤，其中一个或多个疫苗接种步骤中的每一个包括将有效量的第二组合物(例如，第二免疫原性疫苗组合物)施用至肿瘤部位远端的部位。在某些实施方案中，本公开基于以下发现：与单独的组合物的瘤内或瘤外施用相比，包括在肿瘤部位瘤内和在肿瘤部位远端的部位瘤外施用一种或多种组合物(例如，免疫原性疫苗组合物)的组合疫苗接种策略导致肿瘤生长更强的减少。

2、在一个方面，提供了一种用于治疗有需要的受试者的肿瘤的方法，其包括：一个或多个瘤内施用步骤，每个步骤包括在肿瘤部位向受试者施用有效量的包含同种异体白血病衍生细胞的第一组合物；和一个或多个疫苗接种步骤，每个步骤包括在肿瘤部位远端的部位向受试者施用有效量的包含同种异体白血病衍生细胞的第二组合物。

3、在某些示例性实施方案中，一个或多个瘤内施用步骤各自包括将第一组合物施用到肿瘤中或接近肿瘤的部位。在某些示例性实施方案中，接近肿瘤的部位是肿瘤周围。在某些示例性实施方案中，第一组合物被制备用于瘤内施用。在某些示例性实施方案中，第一组合物包含瘤内施用可接受的稀释剂或溶剂。

4、在某些示例性实施方案中，一个或多个疫苗接种步骤各自包括经由选自由肌肉内、皮下、静脉内、动脉内、腹膜内、胸骨内、皮内、经皮、透皮、递送至组织间隙和递送至非肿瘤组织组成的组的途径施用第二组合物。在某些示例性实施方案中，一个或多个疫苗接种步骤各自包括静脉内施用第二组合物。在某些示例性实施方案中，第二组合物被制备用于静脉内施用。在某些示例性实施方案中，第二组合物包含静脉内施用可接受的稀释剂或溶剂。在某些示例性实施方案中，一个或多个疫苗接种步骤各自包括皮内施用第二组合物。在某些示例性实施方案中，第二组合物被制备用于皮内施用。在某些示例性实施方案中，第二组合物包含皮内施用可接受的稀释剂或溶剂。在某些示例性实施方案中，一个或多个疫苗接种步骤各自包括肌肉内施用第二组合物。在某些示例性实施方案中，第二组合物被制备用于肌肉内施用。在某些示例性实施方案中，第二组合物包含肌肉内施用可接受的稀释剂或溶剂。

5、在某些示例性实施方案中，一个或多个疫苗接种步骤各自包括将第二组合物施用到与肿瘤所在的器官系统不同的器官系统中。在某些示例性实施方案中，一个或多个疫苗接种步骤各自包括在肿瘤对侧部位施用第二组合物。

6、在某些示例性实施方案中，一个或多个瘤内施用步骤在一个或多个疫苗接种步骤之前进行。在某些示例性实施方案中，一个或多个瘤内施用步骤在一个或多个疫苗接种步骤之后进行。

7、在某些示例性实施方案中，所述方法还包括在一个或多个瘤内施用步骤之后的一个或多个疫苗接种步骤。在某些示例性实施方案中，在一个或多个瘤内施用步骤之后的一个或多个疫苗接种步骤各自包括经由选自由肌肉内、皮下、静脉内、动脉内、腹膜内、胸骨内、皮内、经皮、透皮、递送至组织间隙和递送至非肿瘤组织组成的组的途径向受试者施用有效量的包含同种异体白血病衍生细胞的第三组合物。在某些示例性实施方案中，在一个或多个瘤内施用步骤之后的一个或多个疫苗接种步骤经由与一个或多个疫苗接种步骤相同的途径施用。在某些示例性实施方案中，在一个或多个瘤内施用步骤之后的一个或多个疫苗接种步骤经由与一个或多个疫苗接种步骤不同的途径施用。

8、在某些示例性实施方案中，一个或多个瘤内施用步骤与一个或多个疫苗接种步骤之间的时间足以使免疫应答由于一个或多个疫苗接种步骤而产生。在某些示例性实施方案中，一个或多个瘤内施用步骤与一个或多个疫苗接种步骤之间的时间足以使免疫应答由于一个或多个疫苗接种步骤中的第一个疫苗接种步骤而产生。在某些示例性实施方案中，一个或多个瘤内施用步骤与一个或多个疫苗接种步骤之间的时间为约2天至约21天。

9、在某些示例性实施方案中，一个或多个瘤内施用步骤与一个或多个疫苗接种步骤基本上同时进行。在某些示例性实施方案中，一个或多个瘤内施用步骤与一个或多个疫苗接种步骤中的第一个疫苗接种步骤基本上同时进行。在某些示例性实施方案中，一个或多个瘤内施用步骤与一个或多个疫苗接种步骤在同一天进行。在某些示例性实施方案中，一个或多个瘤内施用步骤与一个或多个疫苗接种步骤中的第一个疫苗接种步骤在同一天进行。

10、在某些示例性实施方案中，一个或多个瘤内施用步骤之后的一个或多个疫苗接种步骤与一个或多个瘤内施用步骤之间的时间足以使免疫应答由于一个或多个疫苗接种步骤中的第一个疫苗接种步骤而产生。在某些示例性实施方案中，一个或多个瘤内施用步骤之后的一个或多个疫苗接种步骤与一个或多个瘤内施用步骤之间的时间为约2天至约21天。在某些示例性实施方案中，一个或多个瘤内施用步骤之后的一个或多个疫苗接种步骤与一个或多个瘤内施用步骤基本上同时进行。在某些示例性实施方案中，一个或多个瘤内施用步骤之后的一个或多个疫苗接种步骤中的第一个步骤与一个或多个瘤内施用步骤基本上同时进行。在某些示例性实施方案中，一个或多个瘤内施用步骤之后的一个或多个疫苗接种步骤与一个或多个瘤内施用步骤在同一天进行。在某些示例性实施方案中，一个或多个瘤内施用步骤之后的一个或多个疫苗接种步骤中的第一个步骤与一个或多个瘤内施用步骤中的第一个步骤在同一天进行。

11、在某些示例性实施方案中，同种异体白血病衍生细胞包含至少一种肿瘤相关抗原或编码至少一种肿瘤相关抗原的核酸，所述肿瘤相关抗原与受试者的肿瘤相关。在某些示例性实施方案中，同种异体白血病衍生细胞包含至少一种肿瘤相关抗原或编码至少一种肿瘤相关抗原的核酸，所述肿瘤相关抗原与受试者的肿瘤不相关。在某些示例性实施方案中，同种异体白血病衍生细胞包含至少一种肿瘤相关抗原或编码至少一种肿瘤相关抗原的核酸，其中肿瘤相关抗原选自由以下组成的组：wt-1、muc-1、rhamm、prame、p53和生存素。在某些示例性实施方案中，同种异体白血病衍生细胞包含wt-1、muc-1、prame和生存素。在某些示例性实施方案中，同种异体白血病衍生细胞包含树突状细胞表型。在某些示例性实施方案中，同种异体白血病衍生细胞包含成熟树突状细胞表型。在某些示例性实施方案中，同种异体白血病衍生细胞包含染色体11p15.5至11p12之间的遗传畸变。在某些示例性实施方案中，遗传畸变涵盖约16mb基因组区域。在某些示例性实施方案中，同种异体白血病衍生细胞呈cd34阳性、cd1a阳性和cd83阳性。在某些示例性实施方案中，同种异体白血病衍生细胞表达选自由以下组成的组的细胞表面标志物：dc-sign、langerin、cd80、cd86、cd70、cd40和它们的任何组合。在某些示例性实施方案中，同种异体白血病衍生细胞呈cd34阳性、cd1a阳性、cd83阳性、cd80阳性、cd86阳性和cd40阳性。在某些示例性实施方案中，同种异体白血病衍生细胞呈cd14阴性。在某些示例性实施方案中，同种异体白血病衍生细胞衍生自dcone细胞系。在某些示例性实施方案中，同种异体白血病衍生细胞已被灭活。在某些示例性实施方案中，同种异体白血病衍生细胞已经由照射灭活。

12、在某些示例性实施方案中，第一组合物任选地还包含一种或多种药学上可接受的载剂、佐剂、赋形剂和/或稀释剂。在某些示例性实施方案中，第二组合物任选地还包含一种或多种药学上可接受的载剂、佐剂、赋形剂和/或稀释剂。在某些示例性实施方案中，第三组合物任选地还包含一种或多种药学上可接受的载剂、佐剂、赋形剂和/或稀释剂。

13、在某些示例性实施方案中，受试者先前罹患肿瘤。在某些示例性实施方案中，受试者先前接受过针对肿瘤的治疗。在某些示例性实施方案中，受试者罹患肿瘤复发。在某些示例性实施方案中，受试者是人。

14、在某些示例性实施方案中，受试者是家养动物和/或适合兽医保健的动物。

15、在某些示例性实施方案中，肿瘤是实体瘤。在某些示例性实施方案中，实体瘤选自由肉瘤、癌和淋巴瘤组成的组。在某些示例性实施方案中，实体瘤是卵巢癌。在某些示例性实施方案中，实体瘤是黑色素瘤。