具有二胺支架的用于靶向递送治疗剂的多价配体簇的制作方法

背景技术：

1、由于寡核苷酸的高分子量和聚阴离子性质，其通常具有低的细胞膜渗透性。因此，通过公知的受体介导的胞吞作用的机制，靶配体通常与寡核苷酸化合物缀合以增强细胞摄取并改善体内递送的组织特异性。在一些情况下，多价配体簇在通过特定受体增强向靶组织的递送方面相对于单配体具有优势。去唾液酸糖蛋白受体(asialoglycoproteinreceptor，asgpr)是这样的受体之一。

2、已证明，asgpr的配体n-乙酰半乳糖胺(galnac)可促进寡核苷酸药物向肝细胞的递送。还已证明，与个体galnac配体相比，多价galnac配体簇对asgpr的结合亲和力更高，并且因此在将治疗性寡核苷酸递送到肝肝细胞中方面的效率更高。

技术实现思路

1、本公开内容的一个方面涉及用于靶向递送一种或更多种药剂的化合物，其中所述化合物具有下式：

2、

3、其中每个tl是独立选择的靶向配体，m是1至10的整数，每个n是独立选择的1至10的整数，每个接头a是独立选择的间隔基，接头b是间隔基，并且w是一种或更多种药剂或者是能够与一种或更多种药剂连接的官能团。在一些实施方案中，m是1。在一些实施方案中，m是2。

4、在一些实施方案中，n是1。在一些实施方案中，n是2。

5、在一些实施方案中，独立选择的tl中的至少一个能够与一种或更多种能够促进胞吞作用的细胞受体、细胞通道和细胞转运蛋白结合。在一些实施方案中，独立选择的tl中的至少一个包含至少一种小分子配体。在一些实施方案中，至少一种小分子包含n-乙酰半乳糖胺、半乳糖、半乳糖胺、n-甲酰基-半乳糖胺、n-丙酰基半乳糖胺、n-丁酰基半乳糖胺以及n-异丁酰基半乳糖胺、大环、叶酸分子、脂肪酸、胆汁酸和胆固醇中的至少一种。在一些实施方案中，独立选择的tl中的至少一个包含至少一种肽。在一些实施方案中，独立选择的tl中的至少一个包含至少一种环肽。在一些实施方案中，独立选择的tl中的至少一个包含至少一种适配体。在一些实施方案中，独立选择的tl中的至少一个能够与至少一种去唾液酸糖蛋白受体(asgpr)结合。在一些实施方案中，独立选择的tl中的至少一个能够与至少一种转铁蛋白受体结合。在一些实施方案中，独立选择的tl中的至少一个能够与至少一种整联蛋白受体结合。在一些实施方案中，独立选择的tl中的至少一个能够与至少一种叶酸受体结合。在一些实施方案中，独立选择的tl中的至少一个能够与至少一种g蛋白偶联受体(g-protein-coupled receptor，gpcr)结合。

6、在一些实施方案中，独立选择的接头a中的至少一个包含聚乙二醇、烷基、环烷基、烯基、环烯基、炔基、芳基、芳烷基、芳烯基和芳炔基中的至少一种。在一些实施方案中，独立选择的接头a中的至少一个包含至少一种杂原子。在一些实施方案中，所述至少一种杂原子包含氧、氮、硫或磷中的至少一种。在一些实施方案中，独立选择的接头a中的至少一个包含至少一种脂肪族杂环。在一些实施方案中，所述至少一种脂肪族杂环包含四氢呋喃、四氢吡喃、吗啉、哌啶、哌嗪、吡咯烷和氮杂环丁烷中的至少一种。在一些实施方案中，独立选择的接头a中的至少一个包含至少一种杂芳基。在一些实施方案中，所述至少一种杂芳基包含咪唑、吡唑、吡啶、嘧啶、三唑和1,2,3-三唑中的至少一种。在一些实施方案中，独立选择的接头a中的至少一个包含至少一种氨基酸。在一些实施方案中，独立选择的接头a中的至少一个包含至少一种核苷酸。在一些实施方案中，独立选择的接头a中的至少一个包含至少一种糖。在一些实施方案中，所述至少一种糖包含葡萄糖、果糖、甘露糖、半乳糖、核糖和葡糖胺中的至少一种。在一些实施方案中，独立选择的接头a中的至少一个包含以下中的一种或更多种：

7、

8、其中p是0至12的整数，pp是0至12的整数，q是1至12的整数，并且qq是1至12的整数。

9、在一些实施方案中，接头b包含聚乙二醇、烷基、环烷基、烯基、环烯基、炔基、芳基、芳烷基、芳烯基和芳炔基中的至少一种。在一些实施方案中，接头b包含至少一种杂原子。在一些实施方案中，所述至少一种杂原子包含氧、氮、硫和磷中的至少一种。在一些实施方案中，接头b包含至少一种脂肪族杂环。在一些实施方案中，所述至少一种脂肪族杂环包含四氢呋喃、四氢吡喃、吗啉、哌啶、哌嗪、吡咯烷和氮杂环丁烷中的至少一种。在一些实施方案中，接头b包含至少一种杂芳基。在一些实施方案中，所述至少一种杂芳基包含咪唑、吡唑、吡啶、嘧啶、三唑和1,2,3-三唑中的至少一种。在一些实施方案中，接头b包含至少一种氨基酸。在一些实施方案中，接头b包含至少一种核苷酸。在一些实施方案中，所述至少一种核苷酸包含无碱基核苷酸和反向无碱基核苷酸中的至少一种。在一些实施方案中，所述无碱基核苷酸是无碱基脱氧核糖核酸。在一些实施方案中，所述反向无碱基核苷酸是反向无碱基脱氧核糖核酸。在一些实施方案中，所述无碱基核苷酸是无碱基核糖核酸。在一些实施方案中，所述反向无碱基核苷酸是反向无碱基核糖核酸。在一些实施方案中，接头b包含至少一种糖。在一些实施方案中，所述至少一种糖包含葡萄糖、果糖、甘露糖、半乳糖、核糖和葡糖胺中的至少一种。在一些实施方案中，接头b包含以下中的至少一种：

10、

11、

12、其中j是1至12的整数，并且k是0至12的整数。

13、在一些实施方案中，接头b-w是：

14、

15、其中j是0至12的整数，并且k是0至12的整数。

16、在一些实施方案中，w是羟基。在一些实施方案中，w是受保护羟基。在一些实施方案中，所述受保护羟基是使用4,4’-二甲氧基三苯甲基(dmt)、单甲氧基三苯甲基(mmt)、9-(对甲氧基苯基)呫吨-9-基(mox)和9-苯基呫吨-9-基(px)中的至少一种来保护的。在一些实施方案中，w是具有下式的亚磷酰胺基团：

17、

18、其中：

19、ra是c1至c6烷基、c3至c6环烷基、异丙基，或者ra通过氮原子与rb连接以形成环，

20、rb是c1至c6烷基、c3至c6环烷基、异丙基，或者rb通过氮原子与ra连接以形成环，并且

21、rc是亚磷酸酯保护基、磷酸酯保护基或2-氰乙基。

22、在一些实施方案中，所述亚磷酸酯保护基包含甲基、烯丙基、2-氰乙基、4-氰基-2-丁烯基、2-氰基-1,1-二甲基乙基、2-(三甲基甲硅烷基)乙基、2-(s-乙酰硫基)乙基、2-(s-新戊酰硫基)乙基、2-(4-硝基苯基)乙基、2,2,2-三氯乙基、2,2,2-三氯-1,1-二甲基乙基、1,1,1,3,3,3-六氟-2-丙基、芴基-9-甲基、2-氯苯基、4-氯苯基和2,4-二氯苯基中的至少一种。在一些实施方案中，所述磷酸酯保护基包含甲基、烯丙基、2-氰乙基、4-氰基-2-丁烯基、2-氰基-1,1-二甲基乙基、2-(三甲基甲硅烷基)乙基、2-(s-乙酰硫基)乙基、2-(s-新戊酰硫基)乙基、2-(4-硝基苯基)乙基、2,2,2-三氯乙基、2,2,2-三氯-1,1-二甲基乙基、1,1,1,3,3,3-六氟-2-丙基、芴基-9-甲基、2-氯苯基、4-氯苯基和2,4-二氯苯基中的至少一种。

23、在一些实施方案中，w是羧基。在一些实施方案中，w是具有下式的活化羧基：

24、

25、其中x是离去基团。在一些实施方案中，所述离去基团选自羧酸根、磺酸根、氯化物、磷酸根、咪唑、羟基苯并三唑(hydroxybenzotriazole，hobt)、n-羟基琥珀酰亚胺(n-hydroxysuccinimide，nhs)、四氟苯酚、五氟苯酚和对硝基苯酚。

26、在一些实施方案中，w是迈克尔接受体(michael acceptor)。在一些实施方案中，所述迈克尔接受体具有下式：

27、

28、其中e是吸电子基团，并且rd是氢或者是烯烃上的c1-c6烷基取代基。在一些实施方案中，吸电子基团是甲酰胺或酯。在一些实施方案中，e和碳-碳双键是马来酰亚胺的一部分。

29、在一些实施方案中，w是寡核苷酸。在一些实施方案中，所述寡核苷酸是单链寡核苷酸。在一些实施方案中，所述寡核苷酸是双链寡核苷酸。在一些实施方案中，所述寡核苷酸包含至少3个独立选择的核苷酸。在一些实施方案中，所述寡核苷酸包含16至23个独立选择的核苷酸。在一些实施方案中，所述寡核苷酸包含约100个独立选择的核苷酸。在一些实施方案中，所述寡核苷酸包含最多一万四千个独立选择的核苷酸。

30、在一些实施方案中，w是：

31、

32、其中：

33、接头c不存在或者是与寡核苷酸的3’末端或5’末端连接的间隔基，x是甲基、氧、硫或氨基，并且

34、y是氧、硫或氨基。

35、在一些实施方案中，接头c包含至少一种杂环化合物。在一些实施方案中，所述杂环化合物是无碱基核苷酸或反向无碱基核苷酸。

36、在一些实施方案中，w是：

37、

38、其中接头c是与寡核苷酸的3’末端或5’末端连接的间隔基。在一些实施方案中，接头c包含聚乙二醇(polyethylene glycol，peg)、烷基和环烷基中的至少一种。在一些实施方案中，接头c包含至少一种杂原子。在一些实施方案中，所述至少一种杂原子包含氧、氮、硫和磷中的至少一种。在一些实施方案中，接头c包含至少一种脂肪族杂环。在一些实施方案中，所述至少一种脂肪族杂环包含四氢呋喃、四氢吡喃、吗啉、哌啶、哌嗪、吡咯烷和氮杂环丁烷中的至少一种。在一些实施方案中，接头c包含至少一种杂芳基。在一些实施方案中，所述至少一种杂芳基包含咪唑、吡唑、吡啶、嘧啶、三唑和1,2,3-三唑中的至少一种。在一些实施方案中，接头c包含至少一种氨基酸。在一些实施方案中，接头c包含至少一种核苷酸。在一些实施方案中，所述至少一种核苷酸包含无碱基核苷酸和反向无碱基核苷酸中的至少一种。在一些实施方案中，所述无碱基核苷酸是无碱基脱氧核糖核酸(dna)。在一些实施方案中，所述反向无碱基核苷酸是反向无碱基脱氧核糖核酸(dna)。在一些实施方案中，所述无碱基核苷酸是无碱基核糖核酸(rna)。在一些实施方案中，所述反向无碱基核苷酸是反向无碱基核糖核酸(rna)。在一些实施方案中，接头c包含至少一种糖。在一些实施方案中，所述至少一种糖包含葡萄糖、果糖、甘露糖、半乳糖、核糖和葡糖胺中的至少一种。在一些实施方案中，接头c包含以下中的一种或更多种：

39、

40、其中j是1至12的整数，并且k是0至12的整数。

41、在一些实施方案中，w是：

42、

43、其中接头c是与寡核苷酸的3’末端或5’末端连接的间隔基。在一些实施方案中，接头c包含聚乙二醇(peg)、烷基和环烷基中的至少一种。在一些实施方案中，接头c包含以下中的一种或更多种：

44、

45、其中j是1至12的整数，并且k是0至12的整数。

46、在一些实施方案中，所述化合物选自：

47、

48、

49、

50、

51、

52、

53、

54、

55、

56、

57、

58、

59、

60、

61、

62、

63、

64、

65、

66、

67、

68、

69、

70、

71、

72、在一些实施方案中，所述化合物是化合物1至75之一的立体异构体。

73、在一些实施方案中，w是一种或更多种药剂。在一些实施方案中，所述一种或更多种药剂包含小干扰rna(small interfering rna，sirna)、单链sirna、双链sirna、小激活rna、rnai、微rna(microrna，mirna)、反义寡核苷酸、短指导rna(guide rna，grna)、单指导rna(single guide rna，sgrna)、信使rna(messenger rna，mrna)、核酶、质粒、免疫刺激核酸、antagomir和适配体中的至少一种。在一些实施方案中，双链sirna包含至少一种经修饰核糖核苷酸。在一些实施方案中，双链sirna每条链的长度为19至23个核苷酸。在一些实施方案中，双链sirna的基本上全部核糖核苷酸是经修饰的。在一些实施方案中，双链sirna的全部核糖核苷酸是经修饰的。在一些实施方案中，所述经修饰核糖核苷酸包含2’-o-甲基核苷酸、2’-氟代核苷酸、2’-脱氧核苷酸、2’3’-seco核苷酸模拟物、锁核苷酸、2’-f-阿拉伯糖核苷酸、2’-甲氧基乙基核苷酸、无碱基核苷酸、核糖醇、反向核苷酸、反向无碱基核苷酸、反向2’-ome核苷酸、反向2’脱氧核苷酸、2’-氨基经修饰核苷酸、2’-烷基经修饰核苷酸、吗啉代核苷酸和3’-ome核苷酸、包含5’-硫代磷酸酯基团的核苷酸、或5’-(e)-乙烯基膦酸酯核苷酸(仅反义链)、或者与胆固醇衍生物或十二烷酸双癸酰胺基团连接的末端核苷酸、2’-氨基经修饰核苷酸、2’-烷基经修饰核苷酸、氨基磷酸酯、或包含非天然碱基的核苷酸。在一些实施方案中，双链sirna的至少一条链包含至少一个硫代磷酸酯键联。在一些实施方案中，双链sirna的至少一条链包含最多6个硫代磷酸酯键联。在一些实施方案中，双链sirna包含至少一种锁核酸。在一些实施方案中，双链sirna包含至少一种解锁核酸。在一些实施方案中，双链sirna包含至少一种甘油核酸。

74、本公开内容的另一个方面涉及包含以上详述的任一种化合物的药物组合物。在一些实施方案中，所述药物组合物包含一种或更多种药剂。在一些实施方案中，所述药物组合物包含一种或更多种治疗剂。在一些实施方案中，所述药物组合物包含可药用载体。

75、本公开内容的另一个方面涉及用于靶向递送一种或更多种药剂的组合物，其中所述组合物包含任一种上述化合物，并且其中w是一种或更多种药剂。在一些实施方案中，所述一种或更多种药剂包含小干扰rna(sirna)、单链sirna、双链sirna、小激活rna、微rna(mirna)、反义寡核苷酸、短指导rna(grna)、单指导rna(sgrna)、信使rna(mrna)、核酶、质粒、免疫刺激核酸、antagomir和适配体中的至少一种。在一些实施方案中，双链sirna在sirna的一条或两条链中包含至少一种经修饰核糖核苷酸。在一些实施方案中，双链sirna每条链的长度为19至23个核苷酸。在一些实施方案中，双链sirna的基本上全部核糖核苷酸是经修饰的。在一些实施方案中，双链sirna的全部核糖核苷酸是经修饰的。在一些实施方案中，所述经修饰核糖核苷酸包含：2’-o-甲基核苷酸、2’-氟代核苷酸、2’-脱氧核苷酸、2’3’-seco核苷酸模拟物、锁核苷酸、2’-f-阿拉伯糖核苷酸、2’-甲氧基乙基核苷酸、无碱基核苷酸、核糖醇、反向核苷酸、反向无碱基核苷酸、反向2’-ome核苷酸、反向2’脱氧核苷酸、2’-氨基经修饰核苷酸、2’-烷基经修饰核苷酸、吗啉代核苷酸和3’-ome核苷酸、包含5’-硫代磷酸酯基团的核苷酸、或5’-(e)-乙烯基膦酸酯核苷酸(仅反义链)、或者与胆固醇衍生物或十二烷酸双癸酰胺基团连接的末端核苷酸、2’-氨基经修饰核苷酸、2’-烷基经修饰核苷酸、氨基磷酸酯、或包含非天然碱基的核苷酸。在一些实施方案中，双链sirna的至少一条链包含至少一个硫代磷酸酯键联。在一些实施方案中，双链sirna的至少一条链包含最多6个硫代磷酸酯键联。在一些实施方案中，双链sirna包含至少一种锁核酸。在一些实施方案中，双链sirna包含至少一种解锁核酸。在一些实施方案中，双链sirna包含至少一种甘油核酸。

76、本公开内容的另一个方面涉及包含任一种上述组合物的药物组合物。在一些实施方案中，所述药物组合物包含一种或更多种治疗剂。在一些实施方案中，所述药物组合物包含可药用载体。

77、本公开内容的另一个方面涉及用于制备用于靶向递送一种或更多种药剂的化合物的方法，其中所述方法包括：接收包含二胺的第一化合物，所述二胺包含第一氮和第二氮，所述第一氮是伯胺，所述第二氮是包含保护基的仲胺；通过使多个受保护羧酸与第一化合物偶联来产生第二化合物，第二化合物中的第一氮是包含第一受保护羧酸和第二受保护羧酸的叔胺，第二化合物的第二氮是包含所述保护基和第三受保护羧酸的叔胺；通过对第二化合物的第二氮脱保护来产生第三化合物，导致所述第二氮变成包含所述第三受保护羧酸的仲胺；通过使包含羟基的部分与第三化合物的第二氮连接来产生第四化合物，导致所述第二氮变成包含所述第三受保护羧酸和所述包含羟基的部分的叔胺或酰胺；通过将第四化合物的所述受保护羧酸转化为羧酸来产生第五化合物；以及通过使用第五化合物进行酰胺偶联反应来产生第六化合物，第六化合物中的第一氮是包含第一酰胺和第二酰胺的叔胺，第六化合物中的第二氮是包含所述包含羟基的部分和第三酰胺的叔胺，其中第一酰胺、第二酰胺和第三酰胺各自与独立选择的靶向配体偶联。

78、在一些实施方案中，所述保护基选自苄基和三苯基甲基。在一些实施方案中，产生第二化合物包括使用第一化合物进行sn2取代反应。在一些实施方案中，产生第二化合物包括使用第一化合物进行还原胺化反应。在一些实施方案中，产生第二化合物包括使用第一化合物进行迈克尔加成反应。在一些实施方案中，所述保护基是苄基，并且产生第三化合物包括使用第二化合物进行氢化反应。在一些实施方案中，所述保护基是三苯基甲基，并且产生第三化合物包括使第二组分与至少一种酸反应。在一些实施方案中，产生第四化合物包括使用第三化合物进行sn2取代反应。在一些实施方案中，产生第四化合物包括使用第三化合物进行还原胺化反应。在一些实施方案中，产生第四化合物包括使用第三化合物进行迈克尔加成反应。在一些实施方案中，产生第四化合物包括使用第三化合物进行酰胺偶联反应。在一些实施方案中，产生第四化合物包括使用第三化合物进行亲核加成反应。在一些实施方案中，使用上述任意接头b使所述包含羟基的部分与第二氮连接。在一些实施方案中，产生第五化合物包括使第四化合物与至少一种酸反应。在一些实施方案中，所述至少一种酸包含盐酸、氢溴酸、三氟乙酸和甲酸中的至少一种。在一些实施方案中，产生第五化合物包括使用第四化合物进行氢化反应。在一些实施方案中，产生第五化合物包括使用第四化合物进行水解反应。在一些实施方案中，使用上述任意独立选择的接头a使第一酰胺、第二酰胺和第三酰胺各自与独立选择的靶向配体偶联。在一些实施方案中，所述独立选择的靶向配体是上述独立选择的靶向配体。在一些实施方案中，所述方法还包括使用亚磷酸化反应将羟基转化为亚磷酰胺基团。在一些实施方案中，将羟基转化为亚磷酰胺基团是在进行所述酰胺偶联反应以产生第六化合物之后进行的。

79、本公开内容的另一个方面涉及用于制备用于靶向递送一种或更多种药剂的化合物的方法，其中所述方法包括：接收包含二胺的第一化合物，所述二胺包含第一氮和第二氮，所述第一氮是包含第一保护基的仲胺，所述第二氮是包含第二保护基的胺；通过使第一受保护羧酸与第一化合物的第一氮偶联来产生第二化合物，导致所述第一氮变成叔胺；从第二化合物的第一氮除去所述第一保护基以产生包含第一氮和第二氮的第三化合物，所述第一氮是包含所述第一受保护羧酸的仲胺，所述第二氮是包含所述第二保护基的羧酸；通过使第二受保护羧酸与第三化合物的第一氮偶联来产生第四化合物，导致所述第一氮变成叔胺；从第四化合物除去所述第二保护基以产生包含第一氮和第二氮的第五化合物，所述第一氮是包含所述第一受保护羧酸和所述第二受保护羧酸的叔胺，第二氮是伯胺；通过使第三受保护羧酸与第五化合物的第二氮偶联来产生第六化合物，导致所述第二氮变成仲胺；通过使包含羟基的部分与第六化合物的第二氮连接来产生第七化合物，导致所述第二氮变成叔胺；通过将第七化合物的第三受保护羧酸转化为第一羧酸来产生第八化合物；通过使用第八化合物进行酰胺偶联反应来产生第九化合物，第九化合物的第一氮包含所述第一受保护羧酸和所述第二受保护羧酸，第九化合物的第二氮包含具有与其偶联的第一靶向配体的第一酰胺和所述包含羟基的部分；通过将第九化合物的第二受保护羧酸转化为第二羧酸来产生第十化合物；通过使用第十化合物进行酰胺偶联反应来产生第十一化合物，第十一化合物的第一氮包含所述第一受保护羧酸和具有与其偶联的第二靶向配体的第二酰胺，第十一化合物的第二氮包含具有与其偶联的第一靶向配体的第一酰胺和所述包含羟基的部分；通过将第十一化合物的第一受保护羧酸转化为第三羧酸来产生第十二化合物；以及通过使用第十二化合物进行酰胺偶联反应来产生第十三化合物，第十三化合物的第一氮包含具有与其偶联的第二靶向配体的第二酰胺和具有与其偶联的第三靶向配体的第三酰胺，第十三化合物的第二氮包含具有与其偶联的第一靶向配体的第一酰胺和所述包含羟基的部分。

80、在一些实施方案中，所述第一保护基是苄基并且所述第二保护基是叔丁氧羰基(boc)。在一些实施方案中，产生第二化合物包括使用第一化合物进行sn2取代反应。在一些实施方案中，产生第二化合物包括使用第一化合物进行还原胺化反应。在一些实施方案中，产生第二化合物包括使用第一化合物进行迈克尔加成反应。在一些实施方案中，产生第三化合物包括使用第二化合物进行氢化反应。在一些实施方案中，产生第四化合物包括使用第三化合物进行sn2取代反应。在一些实施方案中，产生第四化合物包括使用第三化合物进行还原胺化反应。在一些实施方案中，产生第四化合物包括使用第三化合物进行迈克尔加成反应。在一些实施方案中，产生第四化合物包括使用第三化合物进行酰胺偶联反应。在一些实施方案中，产生第四化合物包括使用第三化合物进行亲核加成反应。在一些实施方案中，产生第五化合物包括使第四化合物与至少一种酸反应。在一些实施方案中，所述至少一种酸包含盐酸和三氟乙酸中的至少一种。在一些实施方案中，产生第六化合物包括使用第五化合物进行sn2取代反应。在一些实施方案中，产生第六化合物包括使用第五化合物进行还原胺化反应。在一些实施方案中，产生第六化合物包括使用第五化合物进行迈克尔加成反应。在一些实施方案中，产生第七化合物包括使用第六化合物进行sn2取代反应。在一些实施方案中，产生第七化合物包括使用第六化合物进行还原胺化反应。在一些实施方案中，产生第七化合物包括使用第六化合物进行迈克尔加成反应。在一些实施方案中，产生第七化合物包括使用第六化合物进行酰胺偶联反应。在一些实施方案中，产生第七化合物包括使用第六化合物进行亲核加成反应。在一些实施方案中，使用上述独立选择的接头a使第一酰胺与第一靶向配体偶联。在一些实施方案中，使用上述独立选择的接头a使第二酰胺与第二靶向配体偶联。在一些实施方案中，使用上述独立选择的接头a使第三酰胺与第三靶向配体偶联。在一些实施方案中，第一靶向配体、第二靶向配体和第三靶向配体被独立地选择为上述靶向配体中的一种或更多种。在一些实施方案中，使用上述接头b将羟基与第二氮偶联。在一些实施方案中，所述方法还包括使用亚磷酸化反应将羟基转化为亚磷酰胺基团。在一些实施方案中，将羟基转化为亚磷酰胺基团是在产生第十三化合物之后进行的。

81、本公开内容的另一个方面涉及用于向对象递送药剂的方法，所述方法包括向对象施用(a)上述化合物，其中w是一种或更多种药剂，或(b)上述组合物。在一些实施方案中，对象是脊椎动物。在一些实施方案中，对象是哺乳动物。在一些实施方案中，所述哺乳动物是人。在一些实施方案中，化合物在可药用载体中施用。

82、本公开内容的另一个方面涉及用于向对象递送药剂的方法，所述方法包括向对象施用上述药物组合物。在一些实施方案中，对象是脊椎动物。在一些实施方案中，对象是哺乳动物，任选地，所述哺乳动物是人。在一些实施方案中，所述一种或更多种药剂包含小干扰rna(sirna)、单链sirna、双链sirna、小激活rna、微rna(mirna)、反义寡核苷酸、短指导rna(grna)、单指导rna(sgrna)、信使rna(mrna)、核酶、质粒、免疫刺激核酸、antagomir和适配体中的至少一种。在一些实施方案中，双链sirna在sirna的一条或两条链中包含至少一种经修饰核糖核苷酸。在一些实施方案中，双链sirna的基本上全部核糖核苷酸是经修饰的。在一些实施方案中，双链sirna的全部核糖核苷酸是经修饰的。在一些实施方案中，所述经修饰核糖核苷酸包含：2’-o-甲基核苷酸、2’-氟代核苷酸、2’-脱氧核苷酸、2’3’-seco核苷酸模拟物、锁核苷酸、2’-f-阿拉伯糖核苷酸、2’-甲氧基乙基核苷酸、无碱基核苷酸、核糖醇、反向核苷酸、反向无碱基核苷酸、反向2’-ome核苷酸、反向2’脱氧核苷酸、2’-氨基经修饰核苷酸、2’-烷基经修饰核苷酸、吗啉代核苷酸和3’-ome核苷酸、包含5’-硫代磷酸酯基团的核苷酸、或5’-(e)-乙烯基膦酸酯核苷酸(仅反义链)、或者与胆固醇衍生物或十二烷酸双癸酰胺基团连接的末端核苷酸、2’-氨基经修饰核苷酸、2’-烷基经修饰核苷酸、氨基磷酸酯、或包含非天然碱基的核苷酸。在一些实施方案中，双链sirna的至少一条链包含至少一个硫代磷酸酯键联。在一些实施方案中，双链sirna的至少一条链包含最多6个硫代磷酸酯键联。在一些实施方案中，双链sirna包含至少一种锁核酸。在一些实施方案中，双链sirna包含至少一种解锁核酸。在一些实施方案中，双链sirna包含至少一种甘油核酸。在一些实施方案中，所述药物组合物还包含一种或更多种治疗剂。

83、本公开内容的另一个方面是化合物，其用于向对象递送药剂。在一些实施方案中，对象是脊椎动物。在一些实施方案中，对象是哺乳动物。在一些实施方案中，所述哺乳动物是人。在一些实施方案中，化合物在可药用载体中施用。

84、本公开内容的另一个方面，dsrna试剂在反义链的第2、7、12、14和16位(从反义链的5’末端的第一对核苷酸开始计数)处包含2’-氟代经修饰核苷酸，和/或在有义链的第9、11和13位(从有义链的3’末端的第一对核苷酸开始计数)处包含2’-氟代经修饰核苷酸。