吉瑞替尼对于各种突变体的应用的制作方法

本发明涉及一种对多种药物产生耐药性的alk融合基因阳性肿瘤有效的药物及其应用范围。

背景技术：

1、在癌症药物疗法中，开发了对应各种基因突变的分子靶向药物，治疗效果得到提高。分子靶向药物是以驱动癌基因为靶标，通过控制其功能来治疗癌症的药物。因此，副作用通常比以往使用的细胞毒性抗癌剂轻。但另一方面，即使在药物起效从而癌缩小的情况下，最终还是会产生耐药性，存在着药剂的作用消失的耐药性问题。

2、肺癌是一种患者人数众多的癌症，日本的发病人数为每年约12.5万人，患病人数在所有癌症中居于第三位。肺癌在世界范围内也是患病人数较多的癌症，每年有200万人以上的新患者。肺癌大致分为小细胞肺癌(small cell lung cancer：sclc)和非小细胞肺癌(non-small cell lung cancer：nsclc)，其中多数为非小细胞肺癌。

3、关于非小细胞肺癌，报道了各种驱动基因突变，作为典型的基因异常，经常与egfr、k-ras等的基因突变一起发现alk、ros1、ntrk的融合基因。据报在非小细胞肺癌患者的3～5％中发现有alk融合基因，在因融合基因突变引起的肺癌中，其比例最高。alk融合基因是一种由作为受体型酪氨酸激酶的alk基因与eml4等编码具有多聚化结构域的蛋白质的基因融合而成的癌症基因。alk融合蛋白可以通过与alk融合的伴侣蛋白的功能实现多聚化，并因持续具有激酶活性而成为癌的成因。

4、对于alk阳性肺癌，临床上显示特异性抑制alk酪氨酸激酶的分子靶向药物是有效的。以最先研发的作为alk酪氨酸激酶抑制剂(alk-tki)的克唑替尼(crizotinib)为代表，迄今为止，已有五种alk-tki在临床上得到应用。但是，如上所述，存在治疗后癌细胞产生耐药性而以致复发的问题。

5、无进展生存期(pfs)显示比克唑替尼长约三倍的阿来替尼(alectinib)被用作alk阳性肺癌的一线治疗药物，但在大多数情况下产生耐药性成为问题。激酶结构域突变g1202r、i1171n/s/t突变等作为阿来替尼耐药性突变被检测。有报告表明，作为第三代alk-tki开发出的劳拉替尼(lorlatinib)对于这些突变中的约一半有效。然而，复合突变(compound mutation)发生在alk的激酶结构域，有报告表明，对劳拉替尼也会产生耐药性。虽然一些复合突变对克唑替尼和阿来替尼有复敏性，但g1202r和l1196m的复合突变(以下以g1202r+l1196m的方式记载)等若干种复合突变对所有的alk-tki均具有耐药性。

6、现有技术文献

7、非专利文献

8、非专利文献1：okada k,et al.,2019,ebiomedicine vol.41,pp.105-119

9、非专利文献2：shaw at,et al.,2016,n engl j med,vol.374,pp.54-61

10、非专利文献3：yoda s,et al.2018,cancer discov vol.8,pp.714-729

11、非专利文献4：recondo g,et al.2020,clin cancer res vol.26,pp.242-255

12、非专利文献5：taniguchi h,et al.2019，nat commun vol.10,259

13、非专利文献6：doebele rc,et al.,2012,clin cancer res vol.18,pp.1472-1482

14、非专利文献7：hrustanovic g,et al.,2015,nat med vol.21,pp.1038-1047

15、非专利文献8：maynard a,et al.,2020,cell vol.182,pp.1232-1251e1222

技术实现思路

1、发明所要解决的课题

2、如上所述，一方面给，分子靶向药物起到非常高的效果，另一方面，又有产生耐药性的问题。本发明的课题在于提供一种对所有药物取得了耐药性的alk阳性肿瘤有效的药物，特别是本发明的课题在于探寻一种对i1171n+f1174i和i1171n+l1198h的复合突变有效的药物。此外，由于药物结合的结构的相似性，本发明的课题还在于探寻一种该药物对可作为靶标的分子，即有效的基因突变，通过扩大应用范围来扩大治疗选择范围。特别是对探明了可克服上述复合突变的吉瑞替尼(gilteritinib)的应用范围。

3、用于解决课题的方法

4、本发明涉及以下药物的应用。

5、(1)一种alk融合基因阳性肿瘤治疗用医药组合物，其特征在于，含有吉瑞替尼作为活性成分。

6、(2)如(1)所述的alk融合基因阳性肿瘤治疗用医药组合物，其特征在于，上述alk融合基因阳性肿瘤为野生型alk、或者对第一代、第二代alk或劳拉替尼产生了耐药性的肿瘤。

7、(3)如(1)或(2)所述的alk融合基因阳性肿瘤治疗用医药组合物，其特征在于，上述alk融合基因阳性肿瘤是与i1171n、i1171s、v1180l、l1196m、c1156y的复合突变。

8、(4)如(1)～(3)中任一项所述的alk融合基因阳性肿瘤治疗用医药组合物，其特征在于：

9、上述alk融合基因阳性肿瘤为包含i1171n/s/t、f1174i/l、l1196m、l1198f/h、g1202r、d1203n、f1245v、l1256f、g1269a的突变中的至少两种以上的复合突变的alk融合基因。

10、(5)如(1)～(3)中任一项所述的alk融合基因阳性肿瘤治疗用医药组合物，其特征在于，上述alk融合基因阳性肿瘤具有t1151k、c1159y、i1171n、i1171t、i1171s、f1174i、f1174v、v1180l、l1196m、l1196q、l1198f、d1203n、f1245v、l1256f或g1269a中的至少一种以上的alk突变。

11、(6)如(1)～(5)中任一项所述的alk融合基因阳性肿瘤治疗用医药组合物，其特征在于，上述alk融合基因阳性肿瘤为非小细胞肺癌。

12、(7)如(6)所述的非小细胞肺癌治疗用医药组合物，其用于一级治疗或二级治疗。

13、(8)一种因axl活化、ntrk融合基因、ltk融合基因和/或ros1融合基因突变引起的肿瘤的治疗用组合物，其特征在于，含有吉瑞替尼作为活性成分。

14、(9)一种判定吉瑞替尼对alk融合基因阳性肿瘤患者是否有效的方法，其中，检测激酶结构域是否为野生型或者是否具有t1151k、c1159y、i1171n、i1171t、i1171s、f1174i、f1174v、v1180l、l1196m、l1196q、l1198f、d1203n、f1245v、l1256f或g1269a中的至少任一种alk突变，为其中任一种情况时，判定为吉瑞替尼有效。

15、(10)一种判定吉瑞替尼对alk融合基因阳性肿瘤患者是否有效的方法，其中，检测是否存在g1202r或d1203突变，在单独存在g1202r时，判定为吉瑞替尼无效，在存在d1203突变或g1202r突变与其它突变的复合突变的情况时，判定为吉瑞替尼的效果可能略有减弱。

16、(11)一种治疗方法，其特征在于，检查对象的疾病原因，在为alk融合基因阳性、包含诱导gas6表达的axl活化、ntrk1融合基因、ltk融合基因和/或ros1融合基因突变时，投予以吉瑞替尼为活性成分的医药组合物。

17、(12)如(11)所述的治疗方法，其中，对象的疾病为alk融合基因阳性且为野生型alk、或者对第一代、第二代或劳拉替尼产生了耐药性的肿瘤。

18、(13)一种对于对alk-tki产生了耐药性的肿瘤的治疗方法，其特征在于，检查耐药性产生机制，在耐药性产生机制为axl活化的情况下，单独投予吉瑞替尼药物，在耐药性产生机制为经由kras旁路通路的耐药性的情况下，并用投予吉瑞替尼与kras抑制剂，在为经由braf旁路通路的耐药性的情况下，并用投予吉瑞替尼与braf抑制剂和/或mek抑制剂，在为经由egfr旁路通路的耐药性的情况下，并用投予吉瑞替尼与egfr抑制剂。