用缓释脂质体麻醉剂组合物治疗髋部疼痛的制作方法

背景技术：

1、国际疼痛研究协会将疼痛描述为“与实际或潜在的组织损伤相关联，或以这种损伤来描述的不愉快的感觉或情绪体验”。参见raja,srinivasa n.a等,“国际疼痛研究协会修订后的疼痛定义：概念、挑战与妥协(the revised international association forthe study of pain definition of pain:concepts,challenges,and compromises),”pain:2020年9月-第161卷-第9期-第1976-1982页,doi:10.1097/j.pain.0000000000001939因此，疼痛的表现和感知是一种复杂的现象，有多种病因和因素对疼痛的感知产生影响。疼痛的感知随持续时间、频率和模式而不同，这取决于疼痛的起因和慢性程度。

2、髋部和骨盆相关髋部疼痛是髋关节内及其周围的病理状态的临床表现，包括急性和慢性过程。髋部疼痛可能来自其他病变部位，例如脊柱或内脏器官，或者也可能源于髋关节内及其周围的病变。急性髋部疼痛通常是局限性的，通过适当的非手术和手术治疗即可缓解，而慢性疼痛则是一种长期病症，需要根据诊断持续治疗。髋部疼痛作为一个总的类别，包括与疾病过程和炎症有关的疼痛，也包括与损伤或外伤有关的疼痛，例如髋部或骨盆骨折、脱臼和撕裂以及过度劳损综合征，结构异常，包括髋部发育不良和股骨髋臼撞击，髋部退行性病变，包括骨关节炎，以及与手术相关的疼痛，包括髋部骨折和髋部创伤治疗、髋关节置换手术以及骨盆截骨和骨盆重建手术。

3、无论是由于炎症、持续性疾病过程还是结构异常引起的髋部疼痛，都会导致生活质量下降，在许多情况下还会造成严重的功能障碍。髋关节内及其周围的疼痛被认为是导致行动不便的主要原因。持续或慢性疼痛会导致严重的情绪和心理不适应反应，适应性社会反应包括减少参与活动和与同伴的交流。

4、因此，仍然需要治疗对象的髋部疼痛的方法。

技术实现思路

1、在一些实施方式中，本文提供一种治疗对象的髋部疼痛的方法，该方法包括向对象施用药物组合物，该药物组合物包含：a)多囊脂质体，其包含至少一种两性脂质和至少一种中性脂质；以及b)水相，其包含至少一种多羟基羧酸和至少一种二元或三元无机酸，以及布比卡因或其盐、例如盐酸盐；其中，水相被包封在多囊脂质体内。

2、在一些实施方式中，本文提供一种治疗对象的髋部疼痛的方法，该方法包括向对象施用药物组合物，该药物组合物包含：a)多囊脂质体，其包含至少一种两性脂质和至少一种中性脂质；以及b)水相，其包含至少一种多羟基羧酸和至少一种二元或三元无机酸，以及磷酸布比卡因；其中，水相被包封在多囊脂质体内。

3、在一些实施方式中，本文提供一种治疗对象的髋部疼痛的方法，该方法包括向对象施用药物组合物，该药物组合物包含：a)多囊脂质体，其包含至少一种两性脂质和至少一种中性脂质；以及b)水相，其包含磷酸布比卡因；其中，水相被包封在多囊脂质体内。

4、在一些实施方式中，本文提供一种治疗对象的髋部疼痛的方法，该方法包括向对象施用药物组合物，该药物组合物包含包封有磷酸布比卡因的多囊脂质体，所述多囊脂质体包含：

5、布比卡因或其盐；

6、磷酸；

7、脂质成分，其包含至少一种两性脂质和至少一种缺少亲水性头基的中性脂质；以及

8、任选地，胆固醇和/或植物固醇；其中，所述多囊脂质体通过包括以下步骤的工艺制得：

9、a)制备包含磷酸的第一水性成分；

10、b)制备脂质成分，其包含至少一种有机溶剂、至少一种两性脂质、和至少一种缺少亲水性头基的中性脂质；

11、c)混合所述第一水性成分和所述脂质成分，以形成油包水乳液，其中至少一种成分包含布比卡因或其盐；

12、d)将所述油包水乳液与第二水性成分混合，以形成溶剂小球；以及

13、e)从溶剂小球中除去有机溶剂，以形成包封有磷酸布比卡因的多囊脂质体。

14、在一些实施方式中，本文提供一种治疗对象的髋部疼痛的方法，该方法包括向对象施用多囊脂质体颗粒药物组合物，该多囊脂质体颗粒药物组合物通过包括以下步骤的工艺制得：a)通过混合一定量的第一水相和一定量的挥发性水不溶性溶剂相来提供一定量的第一乳液，所述溶剂相包含至少一种两性脂质和至少一种中性脂质；b)在高剪切混合器中混合并乳化所述第一乳液和一定量的第二水相，以提供一定量的第二乳液，所述第二乳液包含连续的水相；以及c)从第二乳液中除去挥发性水不溶性溶剂，以形成一定量的多囊脂质体颗粒组合物，其中，所述溶剂的除去包括将第二乳液与惰性气体流接触；并且其中，所述工艺进一步包括初级过滤，其中使用具有滤膜的过滤器对多囊脂质体颗粒组合物进行错流过滤，其中多囊脂质体颗粒组合物不通过滤膜；其中，所有步骤都在无菌条件下进行，所有溶液都经过无菌过滤，多囊脂质体颗粒组合物可立即用于人体给药；并且其中，初级过滤包括：多囊脂质体颗粒组合物的第一浓缩；以及缓冲液交换，使多囊脂质体颗粒组合物的ph在约5～约8之间；初级过滤在约0.1psi～约20psi，例如约7psi的跨膜压强下进行。

15、在一些实施方式中，本文提供一种治疗对象的髋部疼痛的方法，该方法包括向对象施用具有预定的均匀粒径分布的多囊脂质体颗粒药物组合物，该多囊脂质体颗粒药物组合物通过包括以下步骤的工艺制得：a)通过混合第一水相和挥发性水不溶性溶剂相来提供第一乳液，所述溶剂相包含至少一种两性脂质和至少一种中性脂质；b)在混合器中混合并乳化所述第一乳液和第二水相，以提供第二乳液，所述第二乳液包含连续的水相；c)利用至少一个喷射环、至少一个喷射管或至少一个配合装置使惰性气体鼓泡通过第二乳液，从第二乳液中喷射出挥发性水不溶性溶剂，以形成多囊脂质体颗粒的水性悬浮液；d)进行初级过滤，其中使用过滤器对多囊脂质体颗粒的水性悬浮液进行错流过滤，以将第二水相与水性成分进行交换，以提供初始量的水性介质，其中，过滤器的膜孔径为0.07～0.45μm；e)通过错流过滤进行次级过滤，以减少初始量，以提供后续量为初始量的10％～90％的水性介质，并且其中，错流过滤使用过滤面积为23平方英尺以上的工艺规模切向流过滤器来进行，其中，所有步骤都在无菌条件下进行；f)组合物的制备量或批次大于一升；其中，第一乳液在体积至少为10升的第一乳化容器中混合；以及g)其中均匀粒径分布的数量加权平均粒径至少为10微米。

16、在一些实施方式中，本文提供一种治疗对象的髋部疼痛的方法，该方法包括：

17、向对象施用包含多囊脂质体的组合物，所述多囊脂质体包含布比卡因或其盐，并具有包括多个非同心腔室的结构，并且包含至少一种两性脂质和至少一种中性脂质，其中，所述多囊脂质体通过包括以下步骤的工艺制得：用蒸发装置从包含第一组分核和水相壳的多囊脂质体前体液滴中除去有机溶剂，所述蒸发装置包括：具有顶部、底部和圆壁的溶剂除去容器；至少一个雾化喷嘴；载气入口孔；与顶部中心相连的溶剂除去气体出口孔；以及与容器底部相连的产物出口孔；

18、其中，所述工艺包括：将前体液滴导入溶剂除去容器；通过载气入口孔向圆壁沿切线方向通入载气；通过溶剂除去气体出口孔除去溶剂除去气体，以提供大直径合成膜囊体。

19、在一些实施方式中，治疗对象的髋部疼痛的方法包括在完成本文所公开的治疗之后向对象施用阿片类药物。

20、在一些实施方式中，在完成本文所公开的治疗后的最初约72小时内，施用的阿片类药物的总量小于50mg。

21、在治疗对象的髋部疼痛的方法的一些实施方式中，其中对象是第一对象，在完成治疗后的最初约72小时内，向第一对象施用的阿片类药物的总量低于在第二对象完成髋部治疗后的最初约72小时内向第二对象施用的阿片类药物的总量，其中，第二对象未接受包含以下成分的药物组合物：a)多囊脂质体，其包含至少一种两性脂质和至少一种中性脂质；以及b)水相，其包含至少一种多羟基羧酸和至少一种二元或三元无机酸，以及磷酸布比卡因；其中，水相被包封在多囊脂质体内。

22、在治疗对象的髋部疼痛的方法的一些实施方式中，其中对象是第一对象，在完成治疗后的最初约72小时内，向第一对象施用的阿片类药物的总量低于在第二对象完成治疗后的最初约72小时内向第二对象施用的阿片类药物的总量，其中，第二对象未接受包含以下成分的药物组合物：a)多囊脂质体，其包含至少一种两性脂质和至少一种中性脂质；以及b)水相，其包含磷酸布比卡因；其中，水相被包封在多囊脂质体内。

23、在治疗对象的髋部疼痛的方法的一些实施方式中，其中对象是第一对象，在完成治疗后的最初约72小时内，向第一对象施用的阿片类药物的总量低于在第二对象完成治疗后的最初约72小时内向第二对象施用的阿片类药物的总量，其中，第二对象未接受药物组合物，该药物组合物包含包封有磷酸布比卡因的多囊脂质体，所述多囊脂质体包含：

24、布比卡因或其盐；

25、磷酸；

26、脂质成分，其包含至少一种两性脂质和至少一种缺少亲水性头基的中性脂质；以及

27、任选地，胆固醇和/或植物固醇；其中，所述多囊脂质体通过包括以下步骤的工艺制得：

28、a)制备包含磷酸的第一水性成分；

29、b)制备脂质成分，其包含至少一种有机溶剂、至少一种两性脂质、和至少一种缺少亲水性头基的中性脂质；

30、c)混合所述第一水性成分和所述脂质成分，以形成油包水乳液，其中至少一种成分包含布比卡因或其盐；

31、d)将所述油包水乳液与第二水性成分混合，以形成溶剂小球；以及

32、e)从溶剂小球中除去有机溶剂，以形成包封有磷酸布比卡因的多囊脂质体。

33、在治疗对象的髋部疼痛的方法的一些实施方式中，其中对象是第一对象，在完成治疗后的最初约72小时内，向第一对象施用的阿片类药物的总量低于在第二对象完成治疗后的最初约72小时内向第二对象施用的阿片类药物的总量，

34、其中，第二对象未接受多囊脂质体颗粒药物组合物，该多囊脂质体颗粒药物组合物通过包括以下步骤的工艺制得：a)通过混合一定量的第一水相和一定量的挥发性水不溶性溶剂相来提供一定量的第一乳液，所述溶剂相包含至少一种两性脂质和至少一种中性脂质；b)在高剪切混合器中混合并乳化所述第一乳液和一定量的第二水相，以提供一定量的第二乳液，所述第二乳液包含连续的水相；以及c)从第二乳液中除去挥发性水不溶性溶剂，以形成一定量的多囊脂质体颗粒组合物，其中，所述溶剂的除去包括将第二乳液与惰性气体流接触；并且其中，所述工艺进一步包括初级过滤，其中使用具有滤膜的过滤器对多囊脂质体颗粒组合物进行错流过滤，其中多囊脂质体颗粒组合物不通过滤膜；其中，所有步骤都在无菌条件下进行，所有溶液都经过无菌过滤，多囊脂质体颗粒组合物可立即用于人体给药；并且其中，初级过滤包括：多囊脂质体颗粒组合物的第一浓缩；以及缓冲液交换，使多囊脂质体颗粒组合物的ph在约5～约8之间；初级过滤在约0.1psi～约20psi，例如约7psi的跨膜压强下进行。

35、在治疗对象的髋部疼痛的方法的一些实施方式中，其中对象是第一对象，在完成治疗后的最初约72小时内，向第一对象施用的阿片类药物的总量低于在第二对象完成治疗后的最初约72小时内向第二对象施用的阿片类药物的总量，其中，第二对象未接受具有预定的均匀粒径分布的多囊脂质体颗粒药物组合物，该多囊脂质体颗粒药物组合物通过包括以下步骤的工艺制得：a)通过混合第一水相和挥发性水不溶性溶剂相来提供第一乳液，所述溶剂相包含至少一种两性脂质和至少一种中性脂质；b)在混合器中混合并乳化所述第一乳液和第二水相，以提供第二乳液，所述第二乳液包含连续的水相；c)利用至少一个喷射环、至少一个喷射管或至少一个配合装置使惰性气体鼓泡通过第二乳液，从第二乳液中喷射出挥发性水不溶性溶剂，以形成多囊脂质体颗粒的水性悬浮液；d)进行初级过滤，其中使用过滤器对多囊脂质体颗粒的水性悬浮液进行错流过滤，以将第二水相与水性成分进行交换，以提供初始量的水性介质，其中，过滤器的膜孔径为0.07～0.45μm；e)通过错流过滤进行次级过滤，以减少初始量，以提供后续量为初始量的10％～90％的水性介质，并且其中，错流过滤使用过滤面积为23平方英尺以上的工艺规模切向流过滤器来进行，其中，所有步骤都在无菌条件下进行；f)组合物的制备量或批次大于一升；其中，第一乳液在体积至少为10升的第一乳化容器中混合；以及g)其中均匀粒径分布的数量加权平均粒径至少为10微米。

36、在治疗对象的髋部疼痛的方法的一些实施方式中，其中对象是第一对象，在完成治疗后的最初约72小时内，向第一对象施用的阿片类药物的总量低于在第二对象完成治疗后的最初约72小时内向第二对象施用的阿片类药物的总量，其中，第二对象未接受包含多囊脂质体的组合物；所述多囊脂质体包含布比卡因或其盐，并具有包括多个非同心腔室的结构，并且包含至少一种两性脂质和至少一种中性脂质，其中，所述多囊脂质体通过包括以下步骤的工艺制得：用蒸发装置从包含第一组分核和水相壳的多囊脂质体前体液滴中除去有机溶剂，所述蒸发装置包括：具有顶部、底部和圆壁的溶剂除去容器；至少一个雾化喷嘴；载气入口孔；与顶部中心相连的溶剂除去气体出口孔；以及与容器底部相连的产物出口孔；

37、其中，所述工艺包括：将前体液滴导入溶剂除去容器；通过载气入口孔向圆壁沿切线方向通入载气；通过溶剂除去气体出口孔除去溶剂除去气体，以提供大直径合成膜囊体。