经甲基取代的吡啶和哒嗪化合物、其衍生物和其使用方法与流程

本技术大体上涉及经甲基取代的吡啶和哒嗪化合物、其衍生物以及这类化合物作为药理学药剂的用途。

背景技术：

1、数百万人患有与疼痛、痒和/或咳嗽相关的病况。在许多情况下，用于治疗这类病况的药物无法提供缓解，或产生不能忍受的副作用。因此，现有治疗对于许多罹患各种病况的患者来说是不够的。

技术实现思路

1、本发明提供了适用于治疗与电压门控型nav1.8钠通道的异常活性相关的病况(例如疼痛、痒和咳嗽)的化合物。

2、a.第一组化合物

3、在一个方面，本发明提供了式(i)化合物：

4、

5、其中：

6、r1为-cn、-cf3、任选地被取代的5或6个环成员环，包括芳基或杂芳基环，其中该5或6个环成员环任选地在该环中包括一个或多个n或s，其中该5或6个环成员环上的取代选自卤素、烷基、卤代烷基、烷氧基、卤代烷氧基、烷基磺酰基、烷基磺酰亚胺基、烷基磺酰胺、氰基、cf3、ocf3、其中每个环具有5或6个成员的稠合杂环基、具有5或6个环成员的杂芳基、饱和杂环基或部分不饱和杂环基，其中的每一者在化合价允许的情况下任选地被取代；

7、r2为烷基、卤代烷基、烷氧基或卤代烷氧基；

8、r3为卤素、烷基或烷氧基；

9、r4为卤素、烷基或h；

10、r5为h、卤素、烷基、卤代烷基、烷氧基、卤代烷氧基、烷基磺酰基、烷基磺酰亚胺基、烷基磺酰胺、氰基、cf3、ocf3、其中每个环具有5或6个成员的稠合杂环基、具有5或6个环成员的杂芳基、饱和杂环基或部分不饱和杂环基，其中的每一者在化合价允许的情况下任选地被取代；

11、x为ch或n；且

12、z为ch或n，

13、其限制条件为x和z不可均为ch，

14、或其药学上可接受的盐。

15、r2可为-ch3、-cd3或-ct3，其中d为氘且t为氚。

16、r3可为-ch3、-cd3或-ct3，其中d为氘且t为氚。

17、r5中的部分可经烷基、卤代烷基、烷氧基、卤代烷氧基、羟基或卤素取代。

18、式(i)化合物可具有呈r立体化学构型、s立体化学构型或r与s立体化学构型的混合物的磺酰亚胺基。

19、在另一方面，本发明提供了式(ii)化合物：

20、

21、其中：

22、j1、j2、j4和j5中的每一者独立地为n、n-o或cr6；

23、j3为n、n-o或cr7；

24、x为ch或n；

25、y为nr8或o；

26、z为ch、n或n-o，

27、r2为烷基、卤代烷基、烷氧基或卤代烷氧基；

28、r6的每个实例独立地为h、卤素、c1-3烷基、c3-5环烷基、c1-3烷氧基、cd3或ct3；且

29、r7为h、卤素、-cd3、烷基、卤代烷基、烷氧基、卤代烷氧基、烷基磺酰基、烷基磺酰亚胺基、烷基磺酰胺、氰基、-cf3、-ocf3、其中每个环具有5或6个成员的杂环基、具有5或6个环成员的杂芳基、饱和杂环基或部分不饱和杂环基、其中每个环具有5或6个成员的o-芳基、其中每个环具有5或6个成员的o-杂芳基、o-环烷基、o-环杂烷基，其中的每一者在化合价允许的情况下任选地被取代，

30、r8为h、c1-3烷基或c3-5环烷基、酰基，

31、其限制条件为：

32、x和z不可均为ch；且

33、j1、j2、j3、j4和j5中不超过两者为n或n-o，

34、或其药学上可接受的盐。

35、r2可为-ch3、-cd3或-ct3，其中d为氘且t为氚。

36、式(ii)化合物可具有呈r立体化学构型、s立体化学构型或r与s立体化学构型的混合物的磺酰亚胺基。

37、在另一方面，本发明提供了式(iii)化合物：

38、

39、其中：

40、j1、j2、j4和j5中的每一者独立地为n、n-o或cr6；

41、j3为n、n-o或cr7；

42、w1、w2、w3、w4和w5中的每一者独立地为n、ch或cr9；

43、x为ch或n；

44、z为ch、n或n-o，

45、r6的每个实例独立地为-h、卤素、c1-3烷基、c3-5环烷基、c1-3烷氧基、cd3或ct3；且

46、r7为-h、卤素、-cd3、烷基、卤代烷基、烷氧基、卤代烷氧基、烷基磺酰基、烷基磺酰亚胺基、烷基磺酰胺、氰基、-cf3、-ocf3、其中每个环具有3-6个成员的碳环基、其中每个环具有5或6个成员的杂环基、具有5或6个环成员的杂芳基、其中每个环具有3至6个成员的饱和杂环基或部分不饱和杂环基、其中每个环具有5或6个成员的o-芳基、其中每个环具有5或6个成员的o-杂芳基、o-环烷基、o-环杂烷基，其中的每一者在化合价允许的情况下任选地被取代，

47、r9的每个实例独立地为-c(o)nr10r11、-s(o)2c1-6烷基、-s(o)(nh)c1-6烷基、c1-3烷基或c3-5环烷基；且

48、r10和r11中的每一者独立地选自-h和c1-5烷基，或r10和r11与其所连接的氮原子一起形成具有3-6个成员的杂环基，其中该c1-5烷基和杂环基中的每一者在化合价允许的情况下任选地被取代，

49、其限制条件为：

50、j1、j2、j3、j4和j5中不超过两者为n或n-o；

51、w1、w2、w3、w4和w5中不超过两者为n；

52、w1、w2、w3、w4和w5中不超过三者为cr9；且

53、x和z不可均为ch，

54、或其药学上可接受的盐。

55、在另一方面，本发明提供了式(iv)化合物，

56、

57、其中：

58、y为n或cr13；

59、a和b独立地为芳基、杂芳基或含有一个或多个独立地选自o、s和n的杂原子的3-6元环；其中a未经取代或经一个或多个选自以下的取代基取代：

60、h、卤基、c1-c6烷基、分支链烷基、烯基、炔基、卤代烷基、烷氧基、环烷氧基、卤代烷氧基、硝基、氰基、sr'、-ch2-环烷基、-cf2-环烷基、-ch(ch3)-环烷基、-ch2-芳基、-cf2-芳基、-ch(-ch3)-芳基、c(＝o)-烷基、-c(＝o)环烷基、-c(＝o)-nh-烷基、-c(＝o)nh2、羟基、-cooh(和其酯)、烷基磺酰基、芳基磺酰基、磺酰胺、氨基、nr'r”-nhsor'、-nhc(＝o)-烷基-nh(c＝o)nr'r”、so2r'、三氟甲基、溴基、氯基、氟基、环丙基甲基、磺酰基甲基、3-6元环烷基、3-6元杂环烷基，其中任一者可具有一个或多个取代基，其中该3-6元杂环烷基包含至少一个独立地选自o、s和n的杂原子；

61、r12、r13和r14个别地选自：h、cf3、卤基、c1-c6烷基、分支链烷基、烯基、炔基、卤代烷基、烷氧基、环烷氧基、卤代烷氧基、硝基、氰基、-ch2-环烷基、-cf2-环烷基、-ch(ch3)-环烷基、-ch2-芳基、-cf2-芳基、-ch(-ch3)-芳基、c(＝o)-烷基、-c(＝o)环烷基、-c(＝o)-nh-烷基、-c(＝o)nh2、羟基、-cooh(和其酯)、烷基磺酰基、芳基磺酰基、磺酰胺、氨基、nr'r”-nhso2r1、-nhc(＝o)-烷基-nh(c＝o)nr'r”、螺环基、吗啉基、吡咯烷基、哌啶基、碳环基、杂环基、芳基或杂芳基，其中该5或6个环成员环任选地在环中包括一个或多个n或s，其中该5或6个环成员环上的取代选自以下：卤素、烷基、卤代烷基、烷氧基、卤代烷氧基、烷基磺酰基、烷基磺酰亚胺基、烷基磺酰胺、-c(＝o)-nh-烷基、-c(＝o)nh2氰基、cf3、chf2、och3、ocf3、其中每个环具有5或6个成员的稠合杂环基、具有5或6个环成员的杂芳基、饱和杂环基或部分不饱和杂环基，其中的每一者在化合价允许的情况下任选地被取代；

62、取代基r'和r”可独立地选自氢、被取代或未被取代的烷基、被取代或未被取代的环烷基、被取代或未被取代的杂环烷基、被取代或未被取代的芳基和被取代、未被取代的杂芳基或cd3。

63、在所选实施例中，a为ch2cf3或

64、在另一方面，本发明提供了式(v)化合物，

65、

66、a和b如针对式(iv)所描述

67、r2如针对式(ii)所描述

68、r13和r14如针对式(iv)所描述

69、x为ch或n；

70、y为nr8或o；

71、z为ch、n或n-o。

72、b.第二组化合物

73、在一个方面，本发明提供了式(i)化合物：

74、

75、其中：

76、r1为-cn或-cf3；

77、r3为卤素、烷基、烷氧基或-cd3；

78、r5为h、卤素、烷基、卤代烷基、烷氧基、卤代烷氧基、烷基磺酰基、烷基磺酰亚胺基、烷基磺酰胺、氰基、cf3、ocf3、其中每个环具有5或6个成员的稠合杂环基、具有5或6个环成员的杂芳基、饱和杂环基或部分不饱和杂环基，其中的每一者在化合价允许的情况下任选地被取代；

79、e为ch或cf；

80、x为ch或n；

81、z为ch或n；且

82、-cd3为完全氘化的甲基，

83、其限制条件为x和z不可均为ch，

84、或其药学上可接受的盐。

85、r5中的部分可经烷基、卤代烷基、烷氧基、卤代烷氧基、羟基或卤素取代。

86、式(i)化合物可具有呈r立体化学构型、s立体化学构型或r与s立体化学构型的混合物的磺酰亚胺基。

87、c.第三组化合物

88、在一个方面，本发明提供了式(i)化合物：

89、

90、其中：

91、r1为卤素、c1-c3烷基、c1-c3烷氧基、c3-c4环烷基、卤代烷基、卤代环烷基或h；

92、r2选自由芳基、杂芳基和不饱和杂环基组成的群组，其中：

93、该芳基、杂芳基和不饱和杂环基中的每一者任选地稠合到选自由以下组成的群组的一者：含有5-6个环成员的任选地饱和的碳环基和含有5-6个环成员和1-3个杂原子的任选的饱和杂环基；

94、该芳基、杂芳基和不饱和杂环基中的每一者任选地经一个或多个选自由以下组成的群组的基团取代：-(ch2)nnrec(o)n(re)2、-(ch2)nnrec(o)n(rj)2、-(ch2)nnrec(o)nrerj、-(ch2)nnrec(o)orj、-(ch2)nnrec(o)rj、-(ch2)nnrerj、-(ch2)nnres(o)mn(re)2、-(ch2)nnres(o)mn(rj)2、-(ch2)nnres(o)mnrerj、-(ch2)nnres(o)mrj、烷基亚氨基硫酮基、烷基亚磺酰基、烷基磺酰胺基、烷基磺酰基、烷基亚砜、烷基磺酰亚胺、烷基硫醚、氨基、芳基、芳基烷氧基、芳氧基、-c(o)nh2、-c(o)nrerj、-c(o)rj、c1-c4烷氧基、c1-c6烷基、c1-c6烷基、c2-c6烯基、c2-c6环杂烷基、c3-c10环烷基、c3-c6环烷基、-cf3、-cn、-co2h、-co2rj、氰基、-h、卤素、杂芳基、单卤代、二卤代和三卤代c1-c4烷基、单卤代、二卤代和三卤代烷氧基、吗啉基、硝基、o-芳基、-oc(o)n(rj)2、-oc(o)nrerj、-oc(o)rj、-oc1-c6烷基、-oc2-c6烯基、-oc2-c6环杂烷基、-oc3-c6环烷基、-oh、o-杂芳基、噁唑基、氧代基、-s(o)2rj、-so2芳基、-so2c1-c6烯基、-so2c1-c6烷基、-so2c2-c6环杂烷基、-so2c3-c6环烷基、so2杂芳基、-so2nh2、-so2nre-芳基、-so2nrec(o)c1-c6烷基、-so2nrec(o)c2-c6环杂烷基、-so2nrec(o)c3-c6环烷基、-so2nrec1-c6烷基、-so2nrec2-c6烯基、-so2nrec2-c6环杂烷基、-so2nrec3-c6环烷基、-so2nre-杂芳基、-so3h、-srj、亚砜亚氨基-s(o)(＝nra)ra、磺酰脒-s(o)(＝nra)n(ra)2、磺亚胺酰基氟-s(o)(＝nra)f和磺酰二亚胺-s(＝nra)2ra，其中每个烯基、烷基、芳基、环烷基、环杂烷基和杂芳基取代基自身任选地经一个或多个选自由以下组成的群组的取代基取代：卤素、-oh、-nh2、-nh(c1-c6烷基)和-n(c1-c6烷基)2；

95、该不饱和杂环基任选地经rkrl取代；且

96、该杂芳基、不饱和杂环基和任选的饱和杂环基中的每个杂原子独立地为o、s或n(rh)q，其中的每一者可处于其氧化或未氧化的状态；

97、r3选自由以下组成的群组：-h、氰基、卤素、c1-c4烷氧基、单卤代、二卤代和三卤代c1-c4烷基、单卤代、二卤代和三卤代c1-c4烷氧基、任选地被取代的c1-c8烷基和任选地经1-4个氟原子取代的c3-c8环烷基；

98、每个ra独立地为卤素、c1-c3烷基、c3-c4环烷基、卤代烷基、卤代环烷基或h；

99、每个re独立地为-h、c1-c6烷基或c2-c6烯基；

100、每个rh独立地为-h或c1-c6烷基；

101、每个rj独立地为c1-c6烷基、c2-c6烯基、c3-c6环烷基、c2-c6环杂烷基、芳基或杂芳基，其中rj中的每个烷基、烯基、环烷基、环杂烷基、芳基和杂芳基任选地经一个或多个独立地选自由以下组成的群组的取代基取代：c1-c6烷基、c3-c6环烷基、-oh、-oc1-c6烷基、-oc3-c6环烷基、卤素、氰基和-s(o)2ch3；

102、rk和rl与其所连接的原子一起形成含有3-7个环成员的环烷基或环杂烷基；

103、e为ch、cf或n；

104、q为ch、cf或n；

105、t为ch、cf或n；

106、w为ch、cf或n；

107、x为卤素、烷基、卤代烷基、环烷基或卤代环烷基，

108、y为n或n+o-；

109、z为n或n+o-或ch；

110、每个m独立地为0-2；

111、每个n独立地为0-4；且

112、每个q独立地为0或1，

113、或其药学上可接受的盐。

114、r2可为任选地被取代的芳基、任选地被取代的杂芳基或任选地被取代的不饱和杂环基。

115、r1可为h、卤素、c1-c3烷基、c3-c4环烷基、卤代烷基或卤代环烷基。

116、r3可为单卤代、二卤代或三卤代c1-c4烷基。r3可为-cf3。

117、e可为ch、cf或n。

118、q可为ch、cf或n。

119、t可为ch、cf或n。

120、w可为ch、cf或n。

121、d.第四组化合物

122、在一个方面，本发明提供了式(i)化合物：

123、

124、其中：

125、r1为卤素、c1-c3烷基、c3-c4环烷基、卤代烷基、卤代环烷基或h；

126、r2选自由芳基、杂芳基和不饱和杂环基组成的群组，其中：

127、该芳基、杂芳基和不饱和杂环基中的每一者任选地稠合到选自由以下组成的群组的一者：含有5-6个环成员的任选地饱和的碳环基和含有5-6个环成员和1-3个杂原子的任选的饱和杂环基；

128、该芳基、杂芳基和不饱和杂环基中的每一者任选地经一个或多个选自由以下组成的群组的基团取代：-(ch2)nnrec(o)n(re)2、-(ch2)nnrec(o)n(rj)2、-(ch2)nnrec(o)nrerj、-(ch2)nnrec(o)orj、-(ch2)nnrec(o)rj、-(ch2)nnrerj、-(ch2)nnres(o)mn(re)2、-(ch2)nnres(o)mn(rj)2、-(ch2)nnres(o)mnrerj、-(ch2)nnres(o)mrj、烷基亚氨基硫酮基、烷基亚磺酰基、烷基磺酰胺基、烷基磺酰基、烷基亚砜、烷基磺酰亚胺、烷基硫醚、氨基、芳基、芳基烷氧基、芳氧基、-c(o)nh2、-c(o)nrerj、-c(o)rj、c1-c4烷氧基、c1-c6烷基、c1-c6烷基、c2-c6烯基、c2-c6环杂烷基、c3-c10环烷基、c3-c6环烷基、-cf3、-cn、-co2h、-co2rj、氰基、-h、卤素、杂芳基、单卤代、二卤代和三卤代c1-c4烷基、单卤代、二卤代和三卤代烷氧基、吗啉基、硝基、o-芳基、-oc(o)n(rj)2、-oc(o)nrerj、-oc(o)rj、-oc1-c6烷基、-oc2-c6烯基、-oc2-c6环杂烷基、-oc3-c6环烷基、-oh、o-杂芳基、噁唑基、氧代基、-s(o)2rj、-so2芳基、-so2c1-c6烯基、-so2c1-c6烷基、-so2c2-c6环杂烷基、-so2c3-c6环烷基、so2杂芳基、-so2nh2、-so2nre-芳基、-so2nrec(o)c1-c6烷基、-so2nrec(o)c2-c6环杂烷基、-so2nrec(o)c3-c6环烷基、-so2nrec1-c6烷基、-so2nrec2-c6烯基、-so2nrec2-c6环杂烷基、-so2nrec3-c6环烷基、-so2nre-杂芳基、-so3h、-srj、亚砜亚氨基-s(o)(＝nra)ra、磺酰脒-s(o)(＝nra)n(ra)2、磺亚胺酰基氟-s(o)(＝nra)f和磺酰二亚胺-s(＝nra)2ra，其中每个烯基、烷基、芳基、环烷基、环杂烷基和杂芳基取代基自身任选地经一个或多个选自由以下组成的群组的取代基取代：卤素、-oh、-nh2、-nh(c1-c6烷基)和-n(c1-c6烷基)2；

129、该不饱和杂环基任选地经rkrl取代；且

130、该杂芳基、不饱和杂环基和任选的饱和杂环基中的每个杂原子独立地为o、s或n(rh)q，其中的每一者可处于其氧化或未氧化的状态；

131、r3选自由以下组成的群组：-h、氰基、卤素、c1-c4烷氧基、单卤代、二卤代和三卤代c1-c4烷基、单卤代、二卤代和三卤代c1-c4烷氧基、任选地被取代的c1-c8烷基和任选地经1-4个氟原子取代的c3-c8环烷基；

132、每个ra独立地为卤素、c1-c3烷基、c3-c4环烷基、卤代烷基、卤代环烷基或h；

133、每个re独立地为-h、c1-c6烷基或c2-c6烯基；

134、每个rh独立地为-h或c1-c6烷基；

135、每个rj独立地为c1-c6烷基、c2-c6烯基、c3-c6环烷基、c2-c6环杂烷基、芳基或杂芳基，其中rj中的每个烷基、烯基、环烷基、环杂烷基、芳基和杂芳基任选地经一个或多个独立地选自由以下组成的群组的取代基取代：c1-c6烷基、c3-c6环烷基、-oh、-oc1-c6烷基、-oc3-c6环烷基、卤素、氰基和-s(o)2ch3；

136、rk和rl与其所连接的原子一起形成含有3-7个环成员的环烷基或环杂烷基；

137、e为ch或cf；

138、q为ch、cf或n；

139、t为ch、cf或n；

140、w为ch、cf或n；

141、x为卤素、烷基、卤代烷基、环烷基或卤代环烷基，

142、y为n或n+o-；

143、z为n或n+o-，

144、每个m独立地为0-2；

145、每个n独立地为0-4；且

146、每个q独立地为0或1，

147、或其药学上可接受的盐。

148、r2可为任选地被取代的芳基、任选地被取代的杂芳基或任选地被取代的不饱和杂环基。

149、r1可为h、卤素、c1-c3烷基、c3-c4环烷基、卤代烷基或卤代环烷基。

150、r3可为单卤代、二卤代或三卤代c1-c4烷基。r3可为-cf3。

151、e可为ch、cf或n。

152、q可为ch、cf或n。

153、t可为ch、cf或n。

154、w可为ch、cf或n。

155、e.第五组化合物

156、在一些方面，本公开的主题提供了一种式(i)化合物：

157、

158、其中：

159、r1为芳基或杂芳基，其中该芳基或杂芳基未经取代或经选自由以下组成的群组的一个或多个基团取代：单卤代、二卤代和三卤代c1-c4烷基、被取代或未被取代的c1-c8烷基、c3-c10环烷基、卤素、杂芳基、氰基、氨基、硝基、芳氧基、芳基、c1-c8烷氧基、单卤代、二卤代或三卤代烷氧基、硫基、三氟甲基硫基和芳基烷氧基；

160、r2选自由以下组成的群组：芳基、杂芳基和杂环，其中该芳基、杂芳基和杂环未经取代或经一个或多个选自由以下组成的群组的基团取代：单卤代、二卤代和三卤代c1-c4烷基、被取代或未被取代的c1-c8烷基、c3-c10环烷基、卤素、杂芳基、氰基、氨基、硝基、芳氧基、芳基、c1-c8烷氧基、单卤代、二卤代或三卤代烷氧基、芳基烷氧基、氧代基、烷基亚磺酰基、烷基磺酰基、烷基亚氨基硫酮基、烷基亚砜、磺酰胺、吗啉基和噁唑基；

161、r3选自由以下组成的群组：氢、氰基、卤素、c1-c8烷氧基、单卤代、二卤代和三卤代c1-c4烷基、单卤代、二卤代和三卤代c1-c4烷氧基、被取代或未被取代的c1-c8烷基、c3-c8环烷基、-no2；

162、r4选自由以下组成的群组：氢、氰基、卤素、c1-c8烷氧基、单卤代、二卤代和三卤代c1-c4烷基、单卤代、二卤代和三卤代c1-c4烷氧基、被取代或未被取代的c1-c8烷基和吗啉基，其限制条件为r3和r4不同时为氢；或

163、r3与r4一起形成包括r3与r4所连接的碳原子的c3-c5碳环；和其药学上可接受的盐。

164、在式(i)化合物的一些方面，r1为苯基或吡啶基，其中该苯基或吡啶基未经取代或经一个或多个选自由以下组成的群组的基团取代：被取代或未被取代的c1-c8烷基；卤素；-o-r5，其中r5选自由c1-c8烷基、-cf3、-chf2和-(ch2)p-cf3组成的群组，其中p为选自由1、2、3、4、5、6、7和8组成的群组的整数；以及-s-cf3；

165、r2选自由以下组成的群组：苯基、吡啶基、嘧啶基、哒嗪基、吡唑基、吡啶-1-氧化物、1,2,3-噻二唑基、1,2,4-三唑基和1,3-苯并噻唑基，其中该苯基、吡啶基、嘧啶基、哒嗪基、吡啶-1-氧化物、1,2,3-噻二唑基、1,2,4-三唑基和1,3-苯并噻唑基未经取代或经一个或多个选自由以下组成的群组的基团取代：未被取代或被取代的c1-c8烷基；卤素；氰基；氧代基；-o-r5，其中r5选自由c1-c8烷基、-cf3和-chf2组成的群组；-(ch2)q-oh，其中q为选自由1、2、3、4、5、6、7和8组成的群组的整数；-nr6r7，其中r6和r7选自由h和c1-c4烷基组成的群组；吗啉基；噁唑基；-c(＝o)-r8，其中r8选自由-nr6r7和c1-c4烷基组成的群组，其中r6和r7选自由h和c1-c4烷基组成的群组；-s(＝o)-r9；-s(＝o)2-r9；-s(＝o)(＝nr10)-r11；和-n＝s(＝o)-(r11)2，其中每个r9独立地为c1-c4烷基、-cf3或-nr6r7，其中r6和r7选自由h和c1-c4烷基组成的群组，r10为h或c1-c4烷基且r11为c1-c4烷基，其限制条件为当y为氮且r2为苯基或吡啶基时，r8不可为-nr6r7；

166、r3选自由以下组成的群组：氢、氰基、卤素、-cf3、c1-c8烷氧基、-o-ch(f)2、被取代或未被取代的c1-c8烷基、c3-c8环烷基、-n+(＝o)-o-；

167、r4选自由以下组成的群组：氢、氰基、卤素、c1-c8烷氧基、-cf3、被取代或未被取代的c1-c8烷基和吗啉基，其限制条件为r3和r4不同时为氢；或

168、r3与r4一起形成包括r3与r4所连接的碳原子的c3-c5碳环。

169、在某些方面，式(i)化合物包含式(ii)化合物：

170、

171、其中：

172、r2选自由以下组成的群组：芳基、杂芳基和杂环，其中该芳基、杂芳基和杂环未经取代或经一个或多个选自由以下组成的群组的基团取代：单卤代、二卤代和三卤代c1-c4烷基、被取代或未被取代的c1-c8烷基、c3-c10环烷基、卤素、杂芳基、氰基、氨基、硝基、芳氧基、芳基、c1-c8烷氧基、单卤代、二卤代或三卤代烷氧基、芳基烷氧基、氧代基、烷基亚磺酰基、烷基磺酰基、烷基亚氨基硫酮基、烷基亚砜、磺酰胺、吗啉基和噁唑基；

173、r3选自由以下组成的群组：氢、氰基、卤素、c1-c8烷氧基、单卤代、二卤代和三卤代c1-c4烷基、单卤代、二卤代和三卤代c1-c4烷氧基、被取代或未被取代的c1-c8烷基、c3-c8环烷基、-no2；

174、r4选自由以下组成的群组：氢、氰基、卤素、c1-c8烷氧基、单卤代、二卤代和三卤代c1-c4烷基、单卤代、二卤代和三卤代c1-c4烷氧基、被取代或未被取代的c1-c8烷基和吗啉基，其限制条件为r3和r4不同时为氢；或

175、r3与r4一起形成包括r3与r4所连接的碳原子的c3-c5碳环；

176、n为选自0、1、2、3、4和5的整数；

177、每个r24独立地选自由以下组成的群组：单卤代、二卤代和三卤代c1-c4烷基、被取代或未被取代的c1-c8烷基、c3-c10环烷基、卤素、杂芳基、氰基、氨基、硝基、芳氧基、芳基、c1-c8烷氧基、单卤代、二卤代或三卤代烷氧基、硫基、三氟甲基硫基和芳基烷氧基。

178、在式(ii)化合物的一些方面，r2选自由以下组成的群组：

179、

180、其中：

181、m为选自由0、1、2、3和4组成的群组的整数；

182、r25选自由以下组成的群组：h；吗啉基；噁唑基；卤素；氰基；-(ch2)q-oh，其中q为选自由1、2、3、4、5、6、7和8组成的群组的整数；-c(＝o)-r8，其中r8选自由-nr6r7和c1-c4烷基组成的群组，其中r6和r7选自由h和c1-c4烷基组成的群组；-s(＝o)-r9；-s(＝o)2-r9；-s(＝o)(＝nr10)-r11；和-n＝s(＝o)-(r11)2，其中每个r9独立地为c1-c4烷基、-cf3或-nr6r7，其中r6和r7选自由h和c1-c4烷基组成的群组，r10为h或c1-c4烷基且r11为c1-c4烷基，其限制条件为当y为氮且r2为苯基或吡啶基时，r8不可为-nr6r7；

183、r26为卤素或氰基；

184、每个r27独立地选自由以下组成的群组：h、卤素、c1-c8烷氧基、氰基和-nr6r7；且

185、每个r28独立地为h或c1-c4烷基。

186、在一些方面，式(i)化合物包含式(iii)化合物：

187、

188、其中：

189、r1选自由苯基、吡啶基和1,3-苯并噻唑-4-基组成的群组，其中该苯基和吡啶基可未经取代或经以下中的一者或多者取代：卤素；c1-c8烷基；-o-r5，其中r5选自由c1-c8烷基、-cf3、-chf2和-(ch2)p-cf3组成的群组，其中p为选自由1、2、3、4、5、6、7和8组成的群组的整数；-s-cf3；-nr6r7，其中r6和r7选自由h和c1-c4烷基组成的群组；

190、r2选自由以下组成的群组：

191、且

192、r3和r4为h或-cf3，其限制条件为如果r3为h，则r4为-cf3，且如果r4为h，则r3为-cf3。

193、在一些方面，式(i)化合物包含式(iv)化合物：

194、

195、其中r2选自由以下组成的群组：

196、(i)其中r2b选自由h、c1-c4烷基和卤素组成的群组；且r14为c1-c4烷基；

197、(ii)其中r5b选自由以下组成的群组：-c(＝o)-r8、-(ch2)noh和氰基，其中r8为c1-c4烷基且n为选自1、2、3、4、5、6、7和8的整数；

198、(iii)其中r5b'选自由h、卤素和c1-c4烷基组成的群组；

199、(iv)其中r4b为h或卤素；

200、(v)其中r9为h或c1-c4烷基；和

201、(vi)

202、f.使用化合物的方法

203、在另一方面，本发明提供了nav 1.8钠通道的抑制剂。抑制剂可具有经定义的化学结构，例如上文所描述的化合物中的任一者的结构。

204、在另一方面，本发明提供了通过向患有病况的受试者提供本发明化合物(例如上述那些中的任一者)以治疗受试者的病况的方法。

205、病况可与nav1.8钠通道的异常活性相关。病况可为腹部癌痛、急性咳嗽、急性特发性横贯性脊髓炎、急性痒、急性疼痛、重度创伤/损伤的急性疼痛、气道高反应性、过敏性皮肤炎、过敏、僵直性脊椎炎、哮喘、特异反应、白塞病(behcet's disease)、膀胱疼痛综合征、骨癌疼痛、臂神经丛损伤、烧伤、口腔灼热综合征、焦磷酸钙沉积病、颈源性头痛、夏科氏神经性骨关节病(charcot neuropathic osteoarthropathy)、化疗诱发的口腔粘膜炎、化疗诱发的周围神经病变、胆汁淤积、慢性咳嗽、慢性痒、慢性下背痛、慢性疼痛、慢性胰腺炎、慢性创伤后头痛、慢性广泛疼痛、丛集性头痛、复杂区域疼痛综合征、复杂区域疼痛综合征、伴随额外发作的持续单侧面部疼痛、接触性皮肤炎、咳嗽、牙痛、糖尿病神经病变、糖尿病周围神经病变、弥漫性特发性骨质增生、椎间盘退变性疼痛、与高活性抗反转录病毒疗法(haart)相关的远端感觉性多发性神经病(dsp)、埃勒斯-当洛斯综合征(ehlers-danlossyndrome)、子宫内膜异位、大疱性表皮松懈、癫痫症、红斑性肢痛症、法布里病(fabry'sdisease)、小面关节综合征、腰椎手术失败综合征、家族性偏瘫型偏头痛、纤维肌痛、舌咽神经痛、舌咽神经病变性疼痛、痛风、头颈癌疼痛、炎症性肠病、炎症性疼痛、遗传性红斑性肢痛症、肠易激综合征、肠易激综合征、痒、幼年特发性关节炎、肥大细胞增多症、肢骨纹状肥大、偏头痛、多发性硬化症、肌骨骼损伤、肌筋膜口面痛、缺血后神经退化、ii型神经纤维瘤、神经病变性眼痛、神经病变性疼痛、神经病变性疼痛、伤害感受性疼痛、非心源性胸痛、视神经炎、口腔粘膜疼痛、口面疼痛、骨关节炎、骨关节炎、膀胱过度活动症、先天性厚甲症、疼痛、由癌症产生的疼痛、由化疗产生的疼痛、由糖尿病产生的疼痛、疼痛综合征、疼痛关节造形术、胰腺炎、帕金森病(parkinson's disease)、阵发性极度疼痛症、天疱疮、围术期疼痛、周围神经病变、持久的特发性齿槽疼痛、持续性特发性面部疼痛、幻肢痛、幻肢痛、风湿性多肌痛、疱疹后神经痛、乳房切除术后疼痛综合征、术后疼痛、中风后疼痛、手术后疼痛、开胸术后疼痛综合征、创伤后压力症、术前疼痛、瘙痒症、牛皮癣、牛皮癣性关节炎、阴部神经痛、坏疽性脓皮病、放射疗法诱发的周围神经病变、雷诺病(raynaud's disease)、肾绞痛、肾绞痛、肾衰竭、类风湿性关节炎、唾液腺疼痛、类肉瘤病、坐骨神经痛、硬皮病、镰状细胞疾病、小纤维神经病变、脊髓损伤疼痛、脊椎滑脱症、自发性疼痛、残肢疼痛、亚急性咳嗽、颞下颌关节病、紧张型头痛、三叉神经痛、血管性腿部溃疡、外阴疼痛和颈部挥鞭症。在另一方面，本发明提供了使用本发明化合物(例如上述那些中的任一者)来制备药剂的方法。

206、在另一方面，本发明提供了包含本发明化合物(例如上述那些中的任一者)的产品，其用于治疗受试者的病况(例如上述那些病状中的任一者)。