具有多功能应用的天然赋形剂及其制备方法与流程

本发明涉及使用双螺杆热熔挤出工艺连续制造吸水剂赋形剂。本发明还包括具有多功能应用的生物可降解天然吸水剂的连续制造。所制备的功能性赋形剂可用于药物，营养品和药妆品中。更具体地，本发明涉及从椰子即椰子树的果实的壳获得的新的共处理赋形剂，以增强不同剂型的水和/或任何其它流体吸收性能。

背景技术：

1、治疗性/非治疗性制剂由两部分组成：活性成分(药物/活性成分)和非活性成分(赋形剂)，其负责制剂的粘合、增量、掩蔽苦味等。粘合剂、树胶、糖等是一些常见的“赋形剂”，其不具有作为治疗剂的活性，但需要被加至剂型中，例如片剂、胶囊、软膏、霜剂或甚至糖浆等。

2、赋形剂在各种剂型的开发过程及其施用中提供了关键作用。赋形剂的不适当选择也可导致极端中毒，如在20世纪60年代晚期澳大利亚服用苯妥英胶囊的癫痫患者所见证的(furrer，p.，2013)。在胶囊中用作稀释剂的硫酸钙被乳糖替代，这种替代被认为是无害的，导致苯妥英的安全递送。大多数制剂含有比活性成分更高浓度的赋形剂，因此，赋形剂对不同制剂的加工、稳定性、安全性和性能起关键作用。目前可用的大多数赋形剂不能满足所需组的功能性(functionalities)，因此，产生了开发高功能性赋形剂的紧迫性。通过发明新型化学赋形剂，更好等级的批准的赋形剂和现有赋形剂的新构型，可以获得广泛功能性的赋形剂(kaushik等人，2012)

3、以下图表(图1)显示了市场上存在的高功能性赋形剂。如图表中所示，一些高功能性赋形剂在其制剂中同时赋予两种以上功能属性，因为如在ludipress中，赋形剂可用作例如稀释剂以及润滑剂。其它共处理的赋形剂也可以广泛适用。胶体二氧化硅作为吸收剂已经使用了近70年。关于使用热解法二氧化硅作为药物赋形剂的第一篇科学文献公布于1957年。从那时起，“200pharma”作为药物赋型剂得到了认可和承认。尽管美国食品和药品管理局(fda)已经确定二氧化硅是安全的食品添加剂，但人们已经看到二氧化硅在不同制剂中用作吸收剂时具有严重的副作用。2018年，欧洲食品安全局建议在进行更多研究之前对欧洲联盟实施更严格的二氧化硅使用指南。(efsa学报)

4、椰子壳和/或壳纤维木髓(coir pith)粉是当今许多应用中常用的天然木质纤维素纤维之一。棕榈科(arecaceae，palmae)的热带植物椰子是椰子树(cocos nucifera)的果实，在热带国家的沿海地区广泛种植。在马来西亚，椰子似乎是在棕榈油、橡胶和稻谷之后的第四大传统生产作物。椰子壳在许多地区作为加工椰子的残余物大量存在，产生各种粗壳纤维，它们是源自外椰子壳的种子-毛发纤维。由于可获得有大量的椰子壳和/或壳纤维木髓粉，从原材料供应的来源可以看出用于转化成纸浆和纸的潜在有价值的木质纤维素原材料(main等人，2014)

5、虽然可以利用椰子壳和/或壳纤维木髓粉的许多潜在益处，但是该原料尽管可以大量获得，但尚未完全用于生产目的。每年大量的椰子壳和/或壳纤维木髓粉积聚在壳纤维加工厂附近，产生严重的处理问题和火灾风险。由于其高木质素和纤维素含量(约40％)和高多酚含量(约100mg/100g壳纤维木髓)，其降解和矿化速率在自然条件下非常缓慢，赋予其化合物更长的稳定性。印度具有生产约280,000公吨椰子壳和/或壳纤维木髓粉的能力。这种有价值的有机资源可以成为本土使用和出口的关键资源。木质素防止椰子壳和/或壳纤维木髓粉容易分解和矿化。木质素是三维无定形芳族杂聚物，其在单体单-或双-甲氧基化苯基丙基酚单元之间包含稳定的c-c、醚-酯键，使其成为生物聚合物难分解的(recalcitrant)。木质素的降解通常依赖于获得易于用于代谢它的共底物(co-substrate)如葡萄糖(prabhu等人，2002)

6、木质素是一类形成关键结构材料的复杂有机聚合物，并且在细胞壁的构建中，木质素尤其在木材和树皮中特别重要，因为它提供刚性并且不易腐烂。从化学角度讲，木质素是交联的酚类聚合物。木质素是木质纤维素生物质的第二最丰富的生物聚合物，在纤维素之后。木质素通过非共价力或共价键紧密结合以形成碳水化合物与纤维素和半纤维素的复合物。木质素具有多种药理活性，如抗肿瘤、抗高血糖、抗微生物、抗hiv和抗氧化活性；然而，与基于多糖的材料相反，木质素尚未在生物医学领域中得到显著开发(spiridon等人，2018)

7、椰子(椰子树，cocos nucifera)的名称来源于葡萄牙语单词coco，意思是“头(head)”或“头骨(skull)”，而nucifera来源于拉丁语单词nux(nut)和fera(bearing)，即“带坚果(nut-bearing)”。椰子树属于棕榈科(arecaceae)(棕榈)植物家族。有两种类型的椰子壳纤维，即棕色纤维和白色纤维。棕色纤维源自具有诸如厚度、耐久性和高耐磨性等性质的成熟椰子，并且最常用于工程工作中。然而，除了较差的强度之外，源自青春期椰子的白色纤维更光滑和更细。应注意的是，通过将纤维掺入混凝土中，由于椰子壳纤维的高木质素和低纤维素性质，混凝土强度可略微增加，使其坚固以及在混凝土内产生可对抗压强度具有影响的额外界面过渡区域。通过将椰子壳纤维添加到最佳混凝土形成阶段，可以表明实现了拉伸强度的改进(dhanasree等人，2019)

8、椰子壳和/或壳纤维木髓粉是一种海绵状、蓬松的轻质物质，具有改进的和高度压缩的水保持能力。堆肥化的壳纤维木髓的ph与中性相似，而正常木髓的ph是酸性的(ghosh等人，2007)

9、这里的共处理是指使用废物作为可再生原料和/或能源(材料再循环)，连同或不连同一些其它原料。共处理是两种以上原料(包括废物)的整合，其可以使具有最佳组分比的具有优异功能的材料成形，从而产生最少的不必要的残余材料。共处理基本上基于使主要赋形剂能够改变其关键材料属性(cma)的颗粒工程。这些改进应当被反映为所得到的共处理内容物中的改进特征。

技术实现思路

1、技术问题

2、本发明公开了从天然来源的加工获得的一种这样的新型赋形剂，其本身不是“活性成分”，但是当将其加入到制剂中时，可以增强其各个方面的功效。

3、已经认识到，从来没有公开从天然来源和它们的组合的共处理获得的新型赋形剂的工业化规模的连续制造。

4、主要目的是开发一种新型生物可降解的天然赋形剂，其在各种药物、营养品和/或化妆品制剂的设计中充当吸收剂以及润滑剂，其可以是合成硅基赋形剂的良好替代物。

5、所提出的工作的另一个目的涉及通过作为一步、非水、工业规模的连续制造工艺的双螺杆热熔挤出技术开发可生物降解的天然赋形剂，以避免在湿条件如湿法制粒过程中需要蒸发大量的水，节省生产时间和成本，尤其是在对湿度和热敏感的制剂中。

6、本发明的另一个目的是提供具有良好吸水性和润滑性质的赋形剂，其保留水分并防止干燥，从而易于处理、包装、物流和延长保存期限。本发明的可生物降解的天然吸水剂(即椰子壳和/或来自椰子壳的壳纤维木髓粉)在暴露于水后3小时内的吸水能力为其自身重量的至少8-10倍。

7、本发明的另一个目的是提供具有多种应用的天然赋形剂，例如半固体和液体剂型中的增稠剂、软化剂、流变控制剂和贮存稳定性增强剂，以及在各种药物、营养品和/或药用化妆品制剂的设计中作为膳食纤维的来源。

8、本发明的另一个目的是公开新型赋形剂是可生物降解的天然椰子壳和/或来自椰子即椰子树的果实的壳的壳纤维木髓粉，其与至少一种多元醇化合物共处理过。这种从生物可降解的天然来源(即椰子(椰子树的果实)的壳)获得的共处理的赋形剂，可以通过其与至少一种多元醇化合物的共处理代替用于生产不同的固体、半固体和/或液体制剂的合成的(和/或天然的)吸收剂或润滑剂，因为所述赋形剂材料(即椰子壳和/或壳纤维木髓粉)可以充当制剂中的吸收剂和润滑剂。因此，该材料对于制备同时需要水和/或任何其它流体吸收以及润滑性质的不同固体、半固体和/或液体制剂是理想的。

9、本发明的另一个目的是开发生物相容的透皮贴剂，其涉及使用所提出的高负载的天然赋形剂，以受控方式保持和释放活性物质以引起所需的治疗、营养和美容作用，特别是使用已知的抗炎油和其它活性药物成分(api)局部供应药物以减轻由类风湿性关节炎(ra)引起的疼痛。

10、本发明的另一个目的是开发一种用于有效治疗局部抗真菌感染的基于天然赋形剂的固体自微乳化药物递送系统(smedds)粉末，其可以具有高百分比的活性物负载和溶解度。

11、本发明的另一个目的是开发一种使用天然赋形剂的新型生物相容性自粘合水凝胶膜平台，其可以克服现有制剂在药用化妆品中对伤口愈合和皮肤更新(skinrejuvenation)/抗衰老性质的工艺限制。

12、问题的解决方案

13、本文公开了通过双螺杆热熔挤出方法开发的具有多功能的生物可降解天然吸收性赋形剂。

14、在本公开的一个方面，提供了天然赋形剂组合物，其包含：(a)天然椰子壳，和/或来自椰子即椰子树(cocos nucifera)的果实的壳的壳纤维木髓粉；以及(b)至少一种多元醇化合物，其包括甘油、山梨糖醇、聚乙二醇(peg)、丙二醇(pg)及其组合，其中(a)与(b)的重量比为1：1-6：4。

15、在本公开的一个方面，提供了用于制备天然赋形剂组合物的方法(图2)，所述组合物包含：(a)天然椰子壳，和/或来自椰子(即椰子树的果实)的壳的壳纤维木髓粉；以及(b)至少一种多元醇化合物，其包括甘油、山梨糖醇、聚乙二醇(peg)、丙二醇(pg)及其组合，其中(a)与(b)的重量比为1：1-6：4，并且所述方法包括以下步骤：(c)使用具有标准筛的旋转切割机通过切割和尺寸减小过程从椰子(即椰子树的果实)的壳制造壳纤维木髓和/或它们的粉末；和(d)将椰子壳和/或壳纤维木髓粉与至少一种多元醇化合物在重力料斗中混合，所述多元醇化合物包含甘油、山梨糖醇、聚乙二醇(peg)、丙二醇(pg)及其组合；和(e)通过双螺杆热熔挤出在热条件下加工混合物，其中，通过优化工艺参数和混合物的比例，可以获得具有所需属性的均匀产物。