含有柠檬酸盐的组合物、其制造方法及干燥方法以及包含上述组合物的片剂与流程

本发明涉及一种含有柠檬酸盐的组合物、其制造方法及干燥方法、以及包含上述组合物的片剂。更具体而言，涉及一种组合物，包含具有特定的吸湿特性的柠檬酸的药学上允许的盐、或它们的水合物或者它们的混合物；一种组合物的制造方法，是包含柠檬酸的药学上允许的盐、或它们的水合物或者它们的混合物，含水率为4.0质量％以下的组合物的制造方法，包括对包含柠檬酸的药学上允许的盐、或它们的水合物或者它们的混合物的组合物照射微波；一种上述组合物的干燥方法，包含将含有柠檬酸盐的组合物暂时加湿后使其干燥；以及一种片剂，包含具有上述特定的吸湿特性的组合物的片剂。本技术基于2021年3月29日在日本技术的日本特愿2021－055436号主张优先权，将其内容援引于此。

背景技术：

1、已知包含柠檬酸的药学上允许的盐、或它们的水合物或者它们的混合物等的含有柠檬酸盐的组合物作为痛风以及高尿酸血症的酸性尿的改善药或酸中毒的改善药，或者作为它们的医药原料是有用的。然而，例如由于柠檬酸钾具有吸湿性或潮解性，因此具有使上述组合物的保存稳定性降低，或者在制剂化、特别是片剂的制造中，制剂原料凝聚而阻碍压片等问题。

2、以往，作为粉体的干燥方法，已知有利用箱型干燥机、流动层干燥机或流动层造粒干燥机等的干燥方法，但以往的这些方法中，上述含有柠檬酸盐的组合物的干燥极其困难或者低效。

3、另一方面，已知有微波干燥装置(专利文献1)，但尚不知道应用于上述含有柠檬酸盐的组合物的干燥的例子。

4、现有技术文献

5、专利文献

6、专利文献1：日本特开平6－194043号公报

技术实现思路

1、本发明是鉴于上述情况而作出的，本发明的一个目的在于提供一种包含柠檬酸的药学上允许的盐、或它们的水合物或者它们的混合物的含有柠檬酸盐的组合物的有效的干燥方法。本发明的另一目的在于提供一种含水量少的包含柠檬酸的药学上允许的盐、或它们的水合物或者它们的混合物的含有柠檬酸盐的组合物的有效的制造方法。本发明的又一目的在于提供一种使用微波干燥装置有效地制造含水量少的包含柠檬酸的药学上允许的盐、或它们的水合物或者它们的混合物的含有柠檬酸盐的组合物的制造方法。本发明的又一目的在于提供一种包含具有特定的吸湿特性的柠檬酸的药学上允许的盐、或它们的水合物或者它们的混合物的含有柠檬酸盐的组合物。本发明的再一目的在于提供一种包含含有具有上述特定的吸湿特性的柠檬酸的药学上允许的盐、或它们的水合物或者它们的混合物的含有柠檬酸盐的组合物的片剂。

2、本发明人等为了实现上述课题进行了深入研究，结果发现通过对置于常态的、将柠檬酸的药学上允许的盐、或它们的水合物或者它们的混合物混合而成的含有柠檬酸盐的组合物照射微波，由此能够有效地制造包含柠檬酸的药学上允许的盐、或它们的水合物或者它们的混合物，且含水率为4.0质量％以下的组合物，并且通过上述制造方法得到的组合物具有特定的吸湿特性。另外，本发明人发现通过将含有柠檬酸盐的组合物暂时加湿后使其干燥，能够有效地干燥上述含有柠檬酸盐的组合物。进而，本发明人发现通过使用具有上述特定的吸湿特性的含有柠檬酸盐的组合物制作片剂，片剂制造中不会产生问题以及所制造的片剂具有作为片剂的优异的特性，从而完成了本发明。

3、即，本发明包含以下的方式。

4、(1)一种组合物的制造方法，上述组合物包含柠檬酸的药学上允许的盐、或它们的水合物或者它们的混合物，且含水率为4.0质量％以下，所述制造方法包括对包含柠檬酸的药学上允许的盐、或它们的水合物或者它们的混合物的组合物照射微波。

5、(2)根据(1)所述的制造方法，其中，进一步包括对放置组合物的环境的温度和相对湿度进行控制，上述组合物包含上述柠檬酸的药学上允许的盐、或它们的水合物或者它们的混合物。

6、(3)根据(1)或(2)所述的制造方法，其中，柠檬酸的药学上允许的盐、或它们的水合物或者它们的混合物为柠檬酸钾或其水合物、柠檬酸钠或其水合物、或者它们的混合物。

7、(4)根据(1)～(3)中任一项所述的制造方法，其中，柠檬酸的药学上允许的盐、或它们的水合物或者它们的混合物为柠檬酸钾·一水合物(c6h5k3o7·h2o)、柠檬酸钠·二水合物(c6h5na3o7·2h2o)或它们的混合物。

8、(5)根据(2)～(4)中任一项所述的制造方法，其中，对上述温度和相对湿度进行控制包括设置第一区间，上述第一区间控制照射了上述微波的上述组合物的温度以使相对湿度从上述微波的照射开始起为80％rh～100％rh。

9、(6)根据(5)所述的制造方法，其中，对上述温度和相对湿度进行控制包括设置第二区间，上述第二区间控制相对湿度，使其在经过上述第一区间后为10％rh～90％rh。

10、(7)根据(5)或(6)所述的制造方法，其中，上述第一区间控制为50℃～80℃。

11、(8)根据(1)～(7)中任一项所述的制造方法，其中，照射了上述微波的上述组合物的温度为90℃以上且小于175℃。

12、(9)根据(1)～(8)中任一项所述的制造方法，其中，照射了上述微波的上述组合物的温度为100℃～120℃。

13、(10)根据(1)～(9)中任一项所述的制造方法，其中，照射了上述微波的上述组合物的温度为110℃。

14、(11)根据(1)～(10)中任一项所述的制造方法，其中，上述微波的输出为0.05kw/kg～2kw/kg。

15、(12)根据(1)～(11)中任一项所述的制造方法，其中，上述组合物进一步包含添加剂。

16、(13)根据(1)～(12)中任一项所述的制造方法，其中，上述组合物进一步包含无水柠檬酸。

17、(14)根据(1)～(13)中任一项所述的制造方法，其中，上述组合物进一步包含部分α化淀粉。

18、(15)根据(1)～(14)中任一项所述的制造方法，其中，包括：

19、a)制备置于常态的、将上述柠檬酸的药学上允许的盐、或它们的水合物或者它们的混合物以及根据需要的其它成分混合而成的组合物，

20、b)将上述组合物载置于微波干燥装置的输送机构，

21、c)将载置于上述输送机构的组合物输送到上述微波干燥装置所具备的微波照射室，以及

22、d)对输送到上述微波照射室的组合物连续地照射微波。

23、(16)根据(15)所述的制造方法，其中，包括：

24、e)制备上述组合物是通过混合机混合，以及

25、f)载置于上述输送机构是通过向将上述混合机与上述微波干燥装置连接的配管内送入空气而进行输送。

26、(17)根据(15)或(16)所述的制造方法，其中，对相对湿度进行控制通过上述微波照射室所具备的排气口的开闭而进行。

27、(18)根据(1)～(4)、(8)、(12)～(14)中任一项所述的制造方法，其中，包括：

28、a)制备置于常态的、将上述柠檬酸的药学上允许的盐、或它们的水合物或者它们的混合物以及根据需要的其它成分混合而成的组合物，

29、b1)将上述组合物载置于微波减压干燥装置内，以及

30、c1)对上述载置的组合物照射微波。

31、(19)根据(18)所述的制造方法，其中，对相对湿度进行控制通过上述微波减压干燥装置所具备的减压机构来进行。

32、(20)一种干燥方法，是对包含柠檬酸的药学上允许的盐、或它们的水合物或者它们的混合物的组合物进行加热而干燥的方法，包括：在上述加热的初期对放置上述组合物的环境的温度和相对湿度进行控制而使上述组合物的含水率暂时增加。

33、(21)根据(20)所述的干燥方法，其中，柠檬酸的药学上允许的盐、或它们的水合物或者它们的混合物为柠檬酸钾或其水合物、柠檬酸钠或其水合物、或者它们的混合物。

34、(22)根据(20)或(21)所述的干燥方法，其中，柠檬酸的药学上允许的盐、或它们的水合物或者它们的混合物为柠檬酸钾·一水合物(c6h5k3o7·h2o)、柠檬酸钠·二水合物(c6h5na3o7·2h2o)或它们的混合物。

35、(23)根据(20)～(22)中任一项所述的干燥方法，其中，上述加热的方法为基于来自加热源的热辐射、或者热传导或热传递的方法，上述加热初期的环境的温度为50℃～65℃，且相对湿度为45％rh～60％rh。

36、(24)根据(20)～(23)中任一项所述的干燥方法，其中，包括在使上述组合物的含水率暂时增加后，维持上述加热初期的环境的温度和相对湿度。

37、(25)根据(20)～(22)中任一项所述的干燥方法，其中，上述加热的方法是基于微波的照射的辐射加热的方法，上述加热初期的环境的温度为50℃～80℃，且相对湿度为80％rh～100％rh。

38、(26)根据(25)所述的干燥方法，其中，包括在使上述组合物的含水率暂时增加后，将放置有上述组合物的环境的温度控制为90℃以上且小于175℃，且将相对湿度控制在10％rh～90％rh。

39、(27)一种组合物，是照射了微波的包含柠檬酸的药学上允许的盐、或它们的水合物或者它们的混合物的组合物，具有如下特性：将上述组合物在温度25℃和相对湿度75％rh的环境下保存时，从上述照射结束时起10天后的含水率为从上述照射结束时起2天后的含水率的1.5倍以下。

40、(28)根据(27)所述的组合物，其中，柠檬酸的药学上允许的盐、或它们的水合物或者它们的混合物为柠檬酸钾或其水合物、柠檬酸钠或其水合物、或者它们的混合物。

41、(29)根据(26)或(28)所述的组合物，其中，柠檬酸的药学上允许的盐、或它们的水合物或者它们的混合物为柠檬酸钾·一水合物(c6h5k3o7·h2o)、柠檬酸钠·二水合物(c6h5na3o7·2h2o)或它们的混合物。

42、(30)一种片剂，包含(27)～(29)中任一项所述的组合物。

43、(31)一种组合物的制造方法，包括对包含柠檬酸的药学上允许的盐、或它们的水合物或者它们的混合物的组合物照射微波，上述组合物包含柠檬酸的药学上允许的盐、或它们的水合物或者它们的混合物，上述组合物的合计含量相对于上述组合物的固体成分的总质量不超过100质量％。

44、根据本发明，可以提供一种含水量少的包含柠檬酸的药学上允许的盐、或它们的水合物或者它们的混合物的含柠檬酸盐的组合物的有效的制造方法，具有特定的吸湿特性的含有柠檬酸盐的组合物，含有柠檬酸盐的组合物的有效的干燥方法，以及包含具有上述特定的吸湿特性的含有柠檬酸盐的组合物的片剂。