阿比特龙前药的制作方法

本公开大体上涉及新型阿比特龙前药和阿比特龙前药的长效、基于贮库的肠胃外制剂。本公开从属于广泛的应用范围，例如用于肌内(im)注射给患有雄激素或雌激素依赖性良性或恶性病症或雄激素受体驱动的癌症，包括各种癌症(诸如前列腺癌、膀胱癌、肝细胞癌、肺癌、乳腺癌和卵巢癌等)的患者，以及用于治疗由雄激素过度产生引起的非肿瘤综合征(包括经典和非经典先天性肾上腺增生、子宫内膜异位、多囊卵巢综合征、性早熟、多毛症等)或由糖皮质激素(在诸如库欣氏综合征(cushing’s syndrome)或库欣氏病(cushing’s disease)的病状中通常是皮质醇)过度产生引起的非肿瘤综合征。

背景技术：

1、阿比特龙((3β)-17-(吡啶-3-基)雄甾-5,16-二烯-3-醇；cas编号：154229-19-3)；式：c24h31no；摩尔量：349.5g/mol)是cyp17a1的抑制剂(cyp17a1是催化胆固醇、类固醇和其他脂质的合成并参与药物代谢的细胞色素p450酶超家族的成员)。cyp17a1具有17α-羟化酶活性和17,20-裂解酶活性两者。阿比特龙有效且选择性地抑制cyp17a1 17α-羟化酶和17,20-裂解酶酶活性。cyp17a1的17α-羟化酶活性是生成诸如皮质醇的糖皮质激素所需的。然而，cyp17a1的羟化酶和17,20-裂解酶活性是通过将17α-羟基孕烯醇酮转化为性类固醇前体即脱氢表雄酮而产生雄激素类固醇(例如雄烯二酮、睾酮和二氢睾酮)和雌激素类固醇(雌酮、雌二醇、雌三醇)所需的，参见图1。因此，阿比特龙干扰性腺中(主要是睾丸和卵巢中)和性腺外(例如，在肾上腺和肿瘤本身中)雄激素和雌激素的合成。

2、虽然阿比特龙本身吸收不良，但它可以作为醋酸阿比特龙前药口服施用。醋酸阿比特龙也吸收不良，但可以在肠道中转化为阿比特龙，在乙酸前药裂解后，阿比特龙吸收到血流中不良。醋酸阿比特龙((3β)-17-(3-吡啶基)雄甾-5乙酸酯；cas编号154229-18-2)在美国以商标名称被批准用于治疗去势抵抗性或去势敏感性前列腺癌。醋酸阿比特龙现在也已在全球可用。

3、已知，口服施用的醋酸阿比特龙前药不会被胃肠道吸收(并且很少的前药在血浆中可以检测到)。相反，已经证实醋酸阿比特龙在管腔内环境中水解为阿比特龙，导致产生阿比特龙过饱和，这是产生阿比特龙吸收的强大驱动力的原因(stappaerts等人,eur.j.pharmaceutics biopharmaceutics 90:1,2015)。

4、由于阿比特龙阻断肾上腺正常生理性地产生类固醇，因此其前药制剂通常开具处方伴随施用低剂量类固醇以预防肾上腺功能不全。事实上，(250mg片剂)在美国被批准仅与泼尼松联合用于治疗转移性去势抵抗性前列腺癌(crpc)患者和转移性去势敏感性前列腺癌(cspc)患者。随提供的处方信息建议每天一次口服施用1,000mg(4×250mg片剂)，联合对于crpc患者每天两次口服施用泼尼松(5mg)或对于cspc患者每天一次口服施用。在欧洲，批准仅与泼尼松或泼尼松龙联合使用。

5、因为与食物一起施用醋酸阿比特龙会增加醋酸阿比特龙的吸收(因此，有可能导致暴露量增加且高度可变，这可以潜在地导致各种副作用，包括心血管副作用和/或肝毒性等)，所以前药应至少在饭前一小时或饭后两小时空腹服用。事实上，的处方信息指出它必须空腹服用，并且在口服施用前至少两小时和口服施用后至少一小时内不应进食。

6、处方信息解释称，对于转移性crpc患者日口服剂量为1,000mg的阿比特龙的稳态cmax值为226±178ng/ml(平均值±sd)并且其曲线下面积(auc)值为1173±690ng.hr/ml(平均值±sd)。在健康受试者中进行的单剂量(1,000mg)交叉研究发现，当与食物一起施用时，阿比特龙的全身暴露量增加。具体地说，当与低脂餐(7％脂肪，300卡路里)一起施用时，阿比特龙的cmax和auc值分别高大约7倍和5倍，而当与高脂餐(57％脂肪，825卡路里)一起施用时，分别高大约17倍和10倍。

7、目前批准的前药醋酸阿比特龙的固体口服剂型有几个缺点。例如，它的生物利用度非常低，需要患者每天服用大量的药丸负担(4×250mg片剂，每天一次)。另外，由于低生物利用度和较大的食物效应相结合，它会导致患者的血液水平高度可变。此外，由于阿比特龙被迅速清除，这种经过批准的施用方案导致阿比特龙的日cmin，据信这与转移性crpc患者中的治疗效果丧失相关。

8、已经为其他类别的药物探索了非口服施用模式(例如，肠胃外途径)。然而，迄今为止，没有阿比特龙的缓释可注射前药制剂。

技术实现思路

1、本公开总体上涉及新颖的阿比特龙前药、长效阿比特龙前药制剂以及使用它们的方法，例如，在治疗患有性激素依赖性良性或恶性病症、雄激素受体驱动的癌症的受试者中和/或由于雄激素和/或糖皮质激素过量引起的综合征，另参见2020年10月6日授予propella therapeutics,inc.的美国专利no.10,792,292b2和2020年9月2日提交的美国临时申请no.63/073,502，每篇文章的内容均通过引用整体并入本文。

2、新型阿比特龙前药通常可以是阿比特龙的脂肪酸酯，其在裂解后释放阿比特龙及安全可降解的脂肪酸组分。与口服醋酸阿比特龙制剂相比，本文的新型阿比特龙前药和制剂是一项突破，因为它们提供增加的生物利用度、消除食物效应、减少药丸负担、降低施用频率和持续有效的阿比特龙血浆水平，例如连续血浆暴露量高于醋酸阿比特龙口服施用所观察到的日cmin水平，例如，在施用阿比特龙前药制剂后持续至少一周，通常至少两周且至多十周或更长时间。此外，代表性阿比特龙前药的药代动力学和药效学研究证明，新型阿比特龙前药和制剂适合每周施用一次、每月施用一次、每两个月施用一次、每三个月施用一次或甚至更低频率施用，用于治疗患有性激素依赖性良性或恶性病症、雄激素受体驱动的癌症、由雄激素过多引起的综合征和/或由糖皮质激素过多引起的综合征的受试者。单独这一项特征就代表与目前上市的片剂相比有显著改善，后者需要患者每天承担大量的药丸负担(4×250mg片剂，每天一次)。

3、如本文详述，本公开进一步显示，施用阿比特龙前药，例如癸酸阿比特龙，可以实现血清雄激素水平的持续降低，而不需要对受试者进行去势或向受试者施用降低血清雄激素水平有效量的另一种药物。本公开还显示给予阿比特龙前药通常具有良好的耐受性。例如，在测试剂量下肌肉注射癸酸阿比特龙时，没有观察到肝毒性。此外，本公开提供了阿比特龙前药的新型肠胃外制剂，特别是癸酸阿比特龙制剂，其可以更适合于药物开发。本文所述的组合物和方法通过提供口服制剂的替代方案满足了长期感受到且未满足的需求，所述口服制剂存在以下问题：(1)生物利用度低，(2)与摄入的食物相互作用，(3)递送高度可变的血液水平的母体药物，有可能降低功效和增加副作用，(4)需要每天施用且药丸负担高，(5)需要去势，以及(6)由于需要在施用数小时内禁食、药丸负担高，以及需要每天补充施用泼尼松或泼尼松龙且随食物一起服用时施用时间表冲突，因此患者依从性差。

4、在一些实施方案中，本公开提供以下内容：

5、[1]一种治疗有需要的受试者(例如有需要的未去势的受试者)的性激素依赖性或雄激素受体驱动的癌症的方法，所述方法包括向该受试者施用(通常是肠胃外施用)治疗有效量的包含阿比特龙前药(例如，阿比特龙亲脂性酯)的药物组合物。

6、[2]根据条款[1]所述的方法，其中不用有效降低受试者血清睾酮水平的量的促性腺激素释放激素激动剂和/或拮抗剂治疗所述受试者。

7、[3]根据条款[1]所述的方法，其中所述受试者不用选自布舍瑞林、亮丙瑞林、地洛瑞林、费替瑞林、组氨瑞林、戈那瑞林、醋酸兰瑞肽、戈舍瑞林、那法瑞林、培福瑞林和曲普瑞林的药物治疗。

8、[4]根据条款[1]或[3]所述的方法，其中所述受试者不用选自阿巴瑞克、西曲瑞克、地加瑞克、加尼瑞克、恶拉戈利、林扎戈利克和瑞鲁戈利克的药物治疗。

9、[5]根据条款[1]-[4]中任一项所述的方法，其中所述受试者对促性腺激素释放激素拮抗剂和/或激动剂敏感或不耐受。

10、[6]根据条款[1]-[5]中任一项所述的方法，其中所述受试者不用糖皮质激素替代疗法进行治疗。

11、[7]根据条款[1]-[6]中任一项所述的方法，其中所述阿比特龙前药包括癸酸阿比特龙或其药学上可接受的盐，

12、

13、[8]根据条款[1]-[7]中任一项所述的方法，其中所述药物组合物包含所述阿比特龙前药和药学上可接受的载体。

14、[9]根据条款[8]所述的方法，其中所述药学上可接受的载体包括药学上可接受的油以及任选地另外的药学上可接受的溶剂。

15、[10]根据条款[9]所述的方法，其中所述药学上可接受的油包含甘油三酯(例如，长链和/或中链甘油三酯)，并且所述另外的药学上可接受的溶剂如果存在，则包含醇、酯和/或酸溶剂。

16、[11]根据条款[9]或[10]所述的方法，其中所述药学上可接受的油选自植物油、蓖麻油、玉米油、芝麻油、棉籽油、花生油、罂粟籽油、茶籽油和大豆油，并且所述另外的药学上可接受的溶剂如果存在，则包括苯甲醇、苯甲酸苄酯或其组合。

17、[12]根据条款[8]-[11]中任一项所述的方法，其中所述药学上可接受的载体包括玉米油、苯甲醇和苯甲酸苄酯。

18、[13]根据条款[1]-[12]中任一项所述的方法，其中所述药物组合物每毫升包含(a)碱性形式的癸酸阿比特龙，其量为约100mg至约300mg(例如，约100mg、约120mg、约150mg、约180mg、约200mg或约250mg)；(b)苯甲醇，其量为约50mg至约150mg(例如，约75mg、约100mg或约125mg)；(c)苯甲酸苄酯，其量为约100mg至约300mg(例如，约100mg、约150mg、约200mg或约250mg)；和(d)玉米油，适量至1毫升。

19、[14]根据条款[1]-[13]中任一项所述的方法，其中所述药物组合物的特征在于具有小于0.1pa*s的粘度，诸如约0.05ps*s或更低。

20、[15]根据条款[1]-[14]中任一项所述的方法，其中所述药物组合物的特征在于当使用21g、1.5英寸针测量时具有约1-10n的滑动力，和/或当使用23g、1.5英寸针测量时具有约2-15n的滑动力，和/或当使用27g、1.5英寸针测量时具有约30-150n的滑动力。

21、[16]根据条款[1]-[15]中任一项所述的方法，其中所述药物组合物的特征在于当根据usp<788>和/或<789>测量时具有不超过1000个尺寸为10μm或更大的颗粒，并且具有不超过300个尺寸为25μm或更大的颗粒。

22、[17]根据条款[1]-[16]中任一项所述的方法，其中所述药物组合物的特征在于具有根据usp<85>测量的小于100eu/ml，诸如小于25eu/ml的细菌内毒素。

23、[18]根据条款[1]-[17]中任一项所述的方法，其中所述受试者尚未经历前列腺切除术。

24、[19]根据条款[1]-[18]中任一项所述的方法，其中所述受试者进一步用放射疗法进行治疗。

25、[20]根据条款[1]-[19]中任一项所述的方法，其中所述性激素依赖性或雄激素受体驱动的癌症是雄激素受体阳性唾液管癌或雄激素受体阳性多形性胶质母细胞瘤。

26、[21]根据条款[1]-[19]中任一项所述的方法，其中所述性激素依赖性或雄激素受体驱动的癌症是前列腺癌。

27、[22]根据条款[21]所述的方法，其中所述前列腺癌是局限性前列腺癌，例如高危局限性前列腺癌。

28、[23]根据条款[21]所述的方法，其中所述前列腺癌是转移性去势敏感性前列腺癌、非转移性去势敏感性前列腺癌、非转移性去势抵抗性前列腺癌或转移性去势抵抗性前列腺癌。

29、[24]根据条款[21]所述的方法，其中所述前列腺癌是新诊断的高危转移性激素敏感性前列腺癌。

30、[25]根据条款[21]所述的方法，其中所述前列腺癌是转移性crpc，其中所述受试者在雄激素剥夺疗法失败后无症状或有轻度症状，其中化疗尚无临床指征。

31、[26]根据条款[21]所述的方法，其中所述前列腺癌是转移性crpc(mcrpc)，其中所述受试者的疾病在基于紫杉烷的化疗方案例如基于多西他赛或基于卡巴他赛的化疗方案期间或之后进展。

32、[27]根据条款[21]所述的方法，其中所述前列腺癌是难治性前列腺癌。

33、[28]根据条款[1]-[5]和[7]-[27]中任一项所述的方法，其还包括向所述受试者施用一种或多种选自以下的剂：氢化可的松、泼尼松、泼尼松龙、甲基泼尼松龙和地塞米松。

34、[29]根据条款[1]-[28]中任一项所述的方法，其还包括向所述受试者施用聚adp核糖聚合酶(parp)抑制剂，例如尼拉帕尼、卢卡帕尼、奥拉帕尼、他拉唑帕尼、维利帕尼和氟佐帕尼。

35、[30]根据条款[1]-[29]中任一项所述的方法，其还包括向所述受试者施用第1代雄激素受体拮抗剂，例如普克鲁胺、比卡鲁胺、氟他胺、尼鲁米特、托匹鲁胺。

36、[31]根据条款[1]-[30]中任一项所述的方法，其还包括向所述受试者施用第2代雄激素受体拮抗剂(例如，阿帕鲁胺、达洛鲁胺或恩杂鲁胺)。

37、[32]根据条款[1]-[31]中任一项所述的方法，其还包括单独地或与一种或多种第1代或第2代雄激素受体拮抗剂组合，向所述受试者施用第3代雄激素受体拮抗剂(诸如n-端结构域抑制剂)或雄激素受体降解物分子。

38、[33]根据条款[1]-[32]中任一项所述的方法，其还包括向所述受试者施用化疗剂，诸如基于紫杉烷的化疗剂(例如，多西他赛、卡巴他赛、紫杉醇等)或基于铂的化疗剂(例如，顺铂、卡铂、奥沙利铂等)。

39、[34]根据条款[1]-[33]中任一项所述的方法，其还包括向所述受试者施用免疫疗法，诸如施用sipuleucel-t、免疫检查点抑制剂(例如，抗pd-1抗体诸如派姆单抗或纳武单抗，或抗pd-l1抗体诸如阿维鲁单抗或阿特珠单抗)，或抗ctla-4抗体(例如，伊匹单抗)等。

40、[35]根据条款[1]-[34]中任一项所述的方法，其还包括向所述受试者施用双特异性t细胞接合剂(bite)疗法，例如博纳吐单抗或索利托单抗。

41、[36]根据条款[1]-[35]中任一项所述的方法，其还包括向所述受试者施用激酶抑制剂，例如舒尼替尼、达沙替尼、卡博替尼、厄达替尼、多韦替尼、卡帕塞替尼、昂万塞替尼、伊帕曲替尼、阿芙罗替尼、阿塞替尼、阿波替尼、奥帕尼布等。

42、[37]根据条款[1]-[36]中任一项所述的方法，其还包括向所述受试者施用骨保护剂(例如，地舒单抗、唑来膦酸)，并且其中所述受试者的特征在于患有前列腺癌(例如，crpc)伴骨转移。

43、[38]根据条款[1]-[37]中任一项所述的方法，其还包括向所述受试者施用选自以下的治疗剂：1)抗il23靶向单克隆抗体，例如替曲吉珠单抗；2)硒，诸如亚硒酸钠；3)ezh2抑制剂，例如cpi-1205、gsk2816126或他泽司他；4)cdk4/6抑制剂，例如帕博西尼、瑞博西尼、阿贝西尼；6)溴结构域和超末端结构域(bet)抑制剂，例如ccs1477、incb057643、阿洛布雷西布、zen-3694或莫利布西布(gsk525762)；7)抗cd105抗体，例如trc105或卡罗妥昔单抗；8)氯硝柳胺；9)a2a受体拮抗剂，例如azd4635；10)pi3k抑制剂，例如azd-8186、布帕利布或达托里昔布；11)另一非甾类cyp17a1抑制剂，例如塞维特罗内尔；12)抗孕激素，例如奥那司酮；13)纳维托克；14)hsp90抑制剂，例如奥来昔布(at13387)；15)hsp27抑制剂，例如ogx-427；16)5-α-还原酶抑制剂，例如度他雄胺；17)二甲双胍；18)amg-386；19)右美沙芬；20)茶碱；21)羟氯喹；和22)来那度胺。

44、[39]根据条款[1]-[38]中任一项所述的方法，其还包括向所述受试者施用一种或多种选自以下的激酶调节剂：flt-3(fms样酪氨酸激酶)抑制剂、axl(anexelekto)抑制剂(例如，吉列替尼)、cdk(周期蛋白依赖性激酶)抑制剂(诸如cdk1、2、4、5、6、7或9抑制剂)、视网膜母细胞瘤(rb)抑制剂、蛋白激酶b(akt)抑制剂、src抑制剂、ikappab激酶1(ikk1)抑制剂、pim-1调节剂、lemur酪氨酸激酶2(lmtk2)调节剂、lyn抑制剂、aurora a抑制剂、anpk(a核蛋白激酶)抑制剂、细胞外信号调节激酶(erk)调节剂、c-jun n-端激酶(jnk)调节剂、大map激酶(bmk)调节剂、p38丝裂原激活蛋白激酶(mapk)调节剂及其组合。

45、[40]根据条款[1]-[39]中任一项所述的方法，其中所述受试者在施用所述药物组合物之前是未接受过化疗或未接受过激素疗法的。

46、[41]根据条款[1]-[40]中任一项所述的方法，其中所述药物组合物的施用在所述受试者中提供有效量的阿比特龙以在首次施用所述阿比特龙前药后15天内实现(1)当所述受试者是未去势的受试者时，血清睾酮水平持续降低至约50ng/dl或更低，或(2)当所述受试者是去势的受试者时，血清睾酮水平持续降低至约1ng/dl或更低。

47、[42]一种降低有需要的受试者的血清睾酮水平的方法，该方法包括向所述受试者肠胃外施用包含阿比特龙前药(例如阿比特龙亲脂性酯)的药物组合物，其中该施用提供了有效量的阿比特龙以在首次施用阿比特龙前药15天内实现(1)当所述受试者是未去势的受试者时血清睾酮水平持续降低至约50ng/dl或更低，或(2)当所述受试者是去势的受试者时血清睾酮水平持续降低至约1ng/dl或更低。

48、[43]根据条款[42]所述的方法，其中所述受试者是未去势的受试者。

49、[44]根据条款[42]或[43]所述的方法，其中不用有效降低受试者血清睾酮水平的量的促性腺激素释放激素拮抗剂和/或激动剂治疗所述受试者。

50、[45]根据条款[42]或[43]所述的方法，其中所述受试者不用选自布舍瑞林、亮丙瑞林、地洛瑞林、费替瑞林、组氨瑞林、戈那瑞林、醋酸兰瑞肽、戈舍瑞林、那法瑞林、培福瑞林和曲普瑞林的药物治疗。

51、[46]根据条款[42]、[43]或[45]所述的方法，其中所述受试者不用选自阿巴瑞克、西曲瑞克、地加瑞克、加尼瑞克、恶拉戈利、林扎戈利克和瑞鲁戈利克的药物治疗。

52、[47]根据条款[42]-[46]中任一项所述的方法，其中所述受试者对促性腺激素释放激素拮抗剂和/或激动剂敏感或不耐受。

53、[48]根据条款[42]-[47]中任一项所述的方法，其中所述阿比特龙前药包括癸酸阿比特龙或其药学上可接受的盐，

54、

55、[49]根据条款[42]-[48]中任一项所述的方法，其中所述药物组合物包含所述阿比特龙前药和药学上可接受的载体。

56、[50]根据条款[49]所述的方法，其中所述药学上可接受的载体包括药学上可接受的油以及任选地另外的药学上可接受的溶剂。

57、[51]根据条款[50]所述的方法，其中所述药学上可接受的油包含甘油三酯(例如，长链和/或中链甘油三酯)，并且所述另外的药学上可接受的溶剂如果存在，则包含醇、酯和/或酸溶剂。

58、[52]根据条款[50]或[51]所述的方法，其中所述药学上可接受的油选自植物油、蓖麻油、玉米油、芝麻油、棉籽油、花生油、罂粟籽油、茶籽油和大豆油，并且所述另外的药学上可接受的溶剂如果存在，则包括苯甲醇、苯甲酸苄酯或其组合。

59、[53]根据条款[49]-[52]中任一项所述的方法，其中所述药学上可接受的载体包括玉米油、苯甲醇和苯甲酸苄酯。

60、[54]根据条款[42]-[53]中任一项所述的方法，其中所述药物组合物每毫升包含(a)碱性形式的癸酸阿比特龙，其量为约100mg至约300mg(例如，约100mg、约120mg、约150mg、约180mg、约200mg或约250mg)；(b)苯甲醇，其量为约50mg至约150mg(例如，约75mg、约100mg或约125mg)；(c)苯甲酸苄酯，其量为约100mg至约300mg(例如，约100mg、约150mg、约200mg或约250mg)；和(d)玉米油，适量至1毫升。

61、[55]根据条款[42]-[54]中任一项所述的方法，其中所述药物组合物的特征在于具有小于0.1pa*s的粘度，诸如约0.05ps*s或更低。

62、[56]根据条款[42]-[55]中任一项所述的方法，其中所述药物组合物的特征在于当使用21g、1.5英寸针测量时具有约1-10n的滑动力，和/或当使用23g、1.5英寸针测量时具有约2-15n的滑动力，和/或当使用27g、1.5英寸针测量时具有约30-150n的滑动力。

63、[57]根据条款[42]-[56]中任一项所述的方法，其中所述药物组合物的特征在于当根据usp<788>和/或<789>测量时具有不超过1000个尺寸为10μm或更大的颗粒，并且具有不超过300个尺寸为25μm或更大的颗粒。

64、[58]根据条款[42]-[57]中任一项所述的方法，其中所述药物组合物的特征在于具有根据usp<85>测量的小于100eu/ml，诸如小于25eu/ml的细菌内毒素。

65、[59]根据条款[42]-[58]中任一项所述的方法，其中所述受试者的特征在于患有性激素依赖性癌症或雄激素受体驱动的癌症。

66、[60]根据条款[42]-[59]中任一项所述的方法，其中所述受试者的特征在于患有雄激素受体阳性唾液管癌或雄激素受体阳性多形性成胶质细胞瘤。

67、[61]根据条款[42]-[59]中任一项所述的方法，其中所述受试者的特征在于患有前列腺癌。

68、[62]根据条款[61]所述的方法，其中所述前列腺癌是局限性前列腺癌，例如高危局限性前列腺癌。

69、[63]根据条款[42]-[62]中任一项所述的方法，其中所述受试者尚未经历前列腺切除术。

70、[64]根据条款[42]-[63]中任一项所述的方法，其中所述受试者进一步用放射疗法进行治疗。

71、[65]根据条款[1]-[64]中任一项所述的方法，其中所述药物组合物通过肌内注射、皮内注射或皮下注射施用。

72、[66]根据条款[1]-[65]中任一项所述的方法，其中每周一次或超过一周一次向所述受试者施用所述药物组合物。

73、[67]根据条款[1]-[66]中任一项所述的方法，其中每月一次或超过一个月一次，诸如每两个月一次或每三个月一次向所述受试者施用所述药物组合物。

74、[68]根据条款[1]-[67]中任一项所述的方法，其中所述药物组合物施用给进食或未进食的所述受试者。

75、[69]根据条款[1]-[68]中任一项所述的方法，其中所述施用提供(a)高于1.0ng/ml的阿比特龙血浆浓度，从单剂量起持续至少两周的时间段；(b)介于约3ng/ml至约300ng/ml之间的阿比特龙的单剂量或稳态cmax；或(c)(a)和(b)两者。

76、[70]根据条款[1]-[69]中任一项所述的方法，其中所述受试者在施用所述阿比特龙前药之前患有肝损伤，例如中度至重度肝损伤(child-pugh b级或c级)。

77、[71]一种药物组合物，其每毫升包含(a)碱性形式的癸酸阿比特龙，其量为约100mg至约300mg(例如，约100mg、约120mg、约150mg、约180mg、约200mg或约250mg)；(b)苯甲醇，其量为约50mg至约150mg(例如，约75mg、约100mg或约125mg)；(c)苯甲酸苄酯，其量为约100mg至约300mg(例如，约100mg、约150mg、约200mg或约250mg)；和(d)玉米油，适量至1毫升，其中癸酸阿比特龙具有以下结构：

78、

79、[72]根据条款[71]所述的药物组合物，其每毫升包含(a)碱性形式的癸酸阿比特龙，其量为约180mg；(b)苯甲醇，其量为约50mg至约150mg(例如，约75mg、约100mg或约125mg)；(c)苯甲酸苄酯，其量为约100mg至约300mg(例如，约100mg、约150mg、约200mg或约250mg)；和(d)玉米油，适量至1毫升。

80、[73]根据条款[71]所述的药物组合物，其每毫升包含(a)碱性形式的癸酸阿比特龙，其量为约200mg；(b)苯甲醇，其量为约50mg至约150mg(例如，约75mg、约100mg或约125mg)；(c)苯甲酸苄酯，其量为约100mg至约300mg(例如，约100mg、约150mg、约200mg或约250mg)；和(d)玉米油，适量至1毫升。

81、[74]根据条款[71]-[73]中任一项所述的药物组合物，其中所述药物组合物中苯甲醇比苯甲酸苄酯的重量比为约2:1至约1:5(例如约1:1至1:3，例如约1:2)。

82、[75]根据条款[71]-[74]中任一项所述的药物组合物，其中所述癸酸阿比特龙是基本上纯的，例如特征在于具有至少95％、优选至少98％、例如约98.5％、约99％、约99.5％或更高的重量纯度。

83、[76]根据条款[71]-[75]中任一项所述的药物组合物，其中所述癸酸阿比特龙的特征在于具有按重量计小于1％(例如，小于0.5重量％，例如小于0.3％、小于0.2％或小于0.1％)的普拉甾酮癸酸乙酯，所述普拉甾酮癸酸乙酯具有下式：

84、

85、[77]根据条款[71]-[75]和[98]中任一项所述的药物组合物，其中所述癸酸阿比特龙的特征在于不具有可检测量的普拉甾酮癸酸乙酯。

86、[78]根据条款[71]-[77]和[98]中任一项所述的药物组合物，其中所述药物组合物的特征在于具有小于0.1pa*s的粘度，诸如约0.05ps*s或更低。

87、[79]根据条款[71]-[78]和[98]中任一项所述的药物组合物，其中所述药物组合物的特征在于当使用21g、1.5英寸针测量时具有约1-10n的滑动力，和/或当使用23g、1.5英寸针测量时具有约2-15n的滑动力，和/或当使用27g、1.5英寸针测量时具有约30-150n的滑动力。

88、[80]根据条款[71]-[79]和[98]中任一项所述的药物组合物，其中所述药物组合物的特征在于当根据usp<788>和/或<789>测量时具有不超过1000个尺寸为10μm或更大的颗粒，并且具有不超过300个尺寸为25μm或更大的颗粒。

89、[81]根据条款[71]-[80]和[98]中任一项所述的药物组合物，其中所述药物组合物的特征在于具有根据usp<85>测量的小于100eu/ml，诸如小于25eu/ml的细菌内毒素。

90、[82]一种基本上纯的癸酸阿比特龙，其特征在于具有小于50ppm的钯含量，其中癸酸阿比特龙具有以下结构：

91、

92、[83]根据条款[82]所述的基本上纯的癸酸阿比特龙，其具有小于10ppm的钯含量。

93、[84]根据条款[82]或[83]所述的基本上纯的癸酸阿比特龙，其特征在于具有按重量计至少95％、优选至少98％、例如约98.5％、约99％、约99.5％或更高的纯度。

94、[85]根据条款[82]-[84]中任一项所述的基本上纯的癸酸阿比特龙，其特征在于具有按重量计小于1％(例如，小于0.5重量％，例如小于0.3％、小于0.2％或小于0.1％)的普拉甾酮癸酸乙酯，所述普拉甾酮癸酸乙酯具有下式：

95、

96、[86]根据条款[82]-[85]中任一项所述的基本上纯的癸酸阿比特龙，其为结晶形式，例如条款[108]-[113]中任一项所述的结晶形式a。

97、[87]根据条款[82]-[86]中任一项所述的基本上纯的癸酸阿比特龙，其符合表d中所示的规格。

98、[88]一种用于制备药物组合物的方法，其包括a)将根据条款[82]-[87]中任一项所述的基本上纯的癸酸阿比特龙与药学上可接受的载体(例如，本文所述的那些中的任一种)混合以形成混合物；和任选地b)对a)中形成的所述混合物进行灭菌。

99、[89]根据条款[88]所述的方法，其中所述药学上可接受的载体包含药学上可接受的油(例如，本文所述的那些中的任一种)和任选的药学上可接受的溶剂(例如，本文所述的那些中的任一种)。

100、[90]根据条款[89]所述的方法，其中所述药学上可接受的油包括植物油、蓖麻油、玉米油、芝麻油、棉籽油、花生油、罂粟籽油、茶籽油或大豆油。

101、[91]根据条款[89]或[90]所述的方法，其中所述任选的药学上可接受的溶剂包括苯甲醇或苯甲酸苄酯。

102、[92]根据条款[88]-[91]中任一项所述的方法，其中所述药学上可接受的载体包括玉米油、苯甲醇和苯甲酸苄酯。

103、[93]根据条款[88]-[92]中任一项所述的方法，其中所述癸酸阿比特龙以约50mg/ml至约300mg/ml的浓度存在。

104、[94]根据条款[88]-[93]中任一项所述的方法，其中所述药物组合物每毫升包含(a)碱性形式的基本上纯的癸酸阿比特龙，其量为约100mg至约300mg(例如约100mg、约120mg、约150mg、约180mg、约200mg或约250mg)；(b)苯甲醇，其量为约50mg至约150mg(例如，约75mg、约100mg或约125mg)；(c)苯甲酸苄酯，其量为约100mg至约300mg(例如，约100mg、约150mg、约200mg或约250mg)；和(d)玉米油，适量至1毫升。

105、[95]根据条款[88]-[93]中任一项所述的方法，其中所述药物组合物每毫升包含(a)碱性形式的基本上纯的癸酸阿比特龙，其量为约180mg；(b)苯甲醇，其量为约50mg至约150mg(例如，约75mg、约100mg或约125mg)；(c)苯甲酸苄酯，其量为约100mg至约300mg(例如，约100mg、约150mg、约200mg或约250mg)；和(d)玉米油，适量至1毫升。

106、[96]根据条款[88]-[93]中任一项所述的方法，其中所述药物组合物每毫升包含(a)碱性形式的基本上纯的癸酸阿比特龙，其量为约200mg；(b)苯甲醇，其量为约50mg至约150mg(例如，约75mg、约100mg或约125mg)；(c)苯甲酸苄酯，其量为约100mg至约300mg(例如，约100mg、约150mg、约200mg或约250mg)；和(d)玉米油，适量至1毫升。

107、[97]根据条款[88]-[96]中任一项所述的方法，其中所述药物组合物包含苯甲醇和苯甲酸苄酯，并且所述药物组合物中苯甲醇比苯甲酸苄酯的重量比为约2:1至约1:5(例如约1:1至1:3，例如约1:2)。

108、[98]根据条款[88]-[97]中任一项所述的方法产生的药物组合物。

109、[99]根据条款[1]-[70]中任一项所述的方法，其中所述药物组合物选自条款[71]-[81]和[98]中的任一项。

110、[100]一种制备癸酸阿比特龙的结晶形式a的方法，所述方法包括：a)将所述癸酸阿比特龙溶解于第一溶剂中，以形成第一溶液；b)向所述第一溶液中添加活性炭；c)除去所述活性炭，以形成第二溶液；d)使所述第二溶液中的所述癸酸阿比特龙结晶，以形成所述癸酸阿比特龙的结晶形式a，其中所述癸酸阿比特龙具有以下结构：

111、

112、[101]根据条款[100]所述的方法，其中所述结晶步骤d)包括冷却所述第二溶液、减少所述第一溶剂的量和/或添加反溶剂，其中癸酸阿比特龙在所述反溶剂中的溶解度低于在所述第一溶剂中的溶解度。

113、[102]根据条款[100]或[101]所述的方法，其中所述第一溶剂选自丙酮、二恶烷、1-丙醇、甲基叔丁基醚、异丙醚、叔丁醇、氯仿、乙酸乙酯、硝基甲烷、二甲基乙酰胺、四氢呋喃、二甲基甲酰胺、乙醚、2-丁醇、乙酸异丙酯、乙醇、甲醇、甲苯、乙腈、庚烷、2-丙醇、2-丁酮、2-甲基四氢呋喃、甲醇和四氢呋喃的组合、甲醇和氯仿的组合、乙腈和叔丁醇的组合、以及乙腈和2-丙醇的组合。

114、[103]根据条款[102]所述的方法，其中所述第一溶剂选自乙酸乙酯、叔丁醇、氯仿、异丙醚、四氢呋喃、2-丙醇、乙腈、2-丁酮、庚烷、甲苯和甲醇，其中所述结晶步骤d)包括冷却所述第二溶液和/或减少所述第一溶剂的量。

115、[104]根据条款[100]或[101]所述的方法，其中所述第一溶剂是丙酮。

116、[105]根据条款[101]-[104]中任一项所述的方法，其中所述反溶剂是水。

117、[106]根据条款[101]-[105]中任一项所述的方法，其中所述第二溶液中的所述反溶剂与所述第一溶剂的体积比为约1:50至约1:10。

118、[107]根据条款[100]所述的方法，其与本文实施例1b中描述的工艺基本相同。

119、[108]根据条款[100]-[107]任一项所述的方法制备的癸酸阿比特龙的结晶形式a，其基本上不含癸酸阿比特龙的形式b和形式c，例如通过xrpd不能检测到形式b和形式c的量。

120、[109]根据条款[108]所述的癸酸阿比特龙的结晶形式a，其基本上是纯的。

121、[110]根据条款[108]或[109]所述的癸酸阿比特龙的结晶形式a，其特征在于，钯含量小于50ppm，例如小于10ppm。

122、[111]根据条款[108]-[110]中任一项所述的癸酸阿比特龙的结晶形式a，其特征在于，具有按重量计至少95％、优选至少98％、例如约98.5％、约95％、99％、约99.5％、或更高的纯度。

123、[112]根据条款[108]-[111]中任一项所述的癸酸阿比特龙的结晶形式a，其特征在于，具有按重量计小于1％(例如，小于0.5％重量，例如小于0.3％、小于0.2％或小于0.1％)的普拉甾酮癸酸乙酯，该普拉甾酮癸酸乙酯具有下式：

124、

125、[113]根据条款[108]-[112]中任一项所述的癸酸阿比特龙的结晶形式a，其符合表d所示规格。

126、[114]一种药物组合物，其包含结晶形式a的癸酸阿比特龙。

127、[115]一种药物组合物，其包含结晶形式b的癸酸阿比特龙。

128、[116]一种药物组合物，其包含结晶形式c的癸酸阿比特龙。

129、本公开的实施方案可以满足性激素依赖性病症和肿瘤学领域，包括性激素依赖性或雄激素受体驱动的癌症例如前列腺癌的治疗的长期需求。本公开的实施方案还可以满足治疗由于雄激素过多综合征引起和/或由于糖皮质激素过多诸如高皮质醇血症引起的综合征领域的长期需求。本公开的实施方案可以通过提供阿比特龙前药的长效的、基于缓释贮库的肠胃外制剂、生产所述制剂的方法、使用所述制剂的治疗方法，以及用于向需要治疗包括前列腺癌在内的各种病症的受试者方便地施用所述制剂的试剂盒来克服醋酸阿比特龙的现有技术制剂(包括可商购的口服剂型)的主要缺点和不足。

130、因此，已经相当宽泛地概述了特征，以便可以更好地理解随后的详细描述，并且可以更好地认识到本发明对本领域的贡献。当然，还有将在下文进一步描述的附加特征。实际上，应当理解，前面的概述和下面的详述都是示例性和解释性的，并且意在提供对本公开进一步的阐释。

131、在该方面，在详细解释本发明的至少一个实施方案之前，要理解的是本发明的应用不限于以下描述中所阐述或附图中所示出的组件构造和布置的细节。本发明能够具有其他实施方案并且能够以各种方式实现和执行。此外，要理解的是本文采用的用语和术语是为了描述的目的并且不应被视为限制性的。

132、因此，本领域技术人员应认识到，本公开内容所基于的概念可以容易地用作设计其他制剂、方法、系统、试剂盒和组合物的基础，以实现本公开的若干目的。因此，重要的是，在不脱离本公开的精神和范围的情况下，等同的构造被包括在本公开中。

133、将附图包括在内以提供进一步理解并且并入本说明书中且构成本说明书的一部分，说明若干实施方案，并连同描述一起解释原理。