溶酶体相关膜蛋白靶向化合物及其用途的制作方法

本发明属于预防和治疗与溶酶体贮积、多葡聚糖积累或异常糖原积累、异常蛋白质积累相关的某些疾病或障碍以及自噬失调相关疾病的领域，并属于筛选预防和治疗这些疾病的药剂的领域。

背景技术：

1、溶酶体是负责细胞组成成分的生理周转的亚细胞细胞器。它们含有需要低ph环境才能发挥最佳作用的分解代谢酶类。溶酶体贮积病(lsd)描述了一组由数十种罕见遗传疾病组成的异质性疾病，这些疾病的特征在于未消化或部分消化的大分子的积累，最终导致细胞功能障碍和临床异常。lsd由一种或多种溶酶体酶的基因突变引起，导致酶底物在溶酶体中的积累。可能导致器官肿大、结缔组织和眼部病理以及中枢神经系统功能障碍。

2、神经损伤和神经退行性过程与溶酶体功能障碍有关，并代表了大多数lsd中的主要特点。神经病理可以发生在多个大脑区域(例如丘脑、皮层、海马体和小脑)中并涉及独特的时空变化，这通常涉及早期区域特异性神经变性和炎症。例如，在许多这些疾病中，浦肯野神经元(purkinje neurons)退化，导致小脑共济失调。

3、糖原是一种分子量为900万至1000万道尔顿的支链多糖。糖原分子平均含有约55000个由α-1,4糖苷键(92％)和α-1,6(8％)糖苷键连接的葡萄糖残基。糖原的合成由两种酶催化：(i)糖原合成酶，它“串联”葡萄糖形成线性链；和(ii)糖原分支酶(gbe)，其将葡萄糖单元的新的短分支以α-1,6糖苷键附连到线性链上。糖原主要储存在肝脏和肌肉中，在那里它代表着一种可以快速调动的能量储备。最常见的糖原代谢障碍见于糖尿病中，其中胰岛素量异常或胰岛素响应异常导致肝糖原的积累或耗尽。尽管糖原的合成和分解已经研究了几十年，但它们的控制还不完全清楚。

4、成人多葡聚糖体病(apbd)是一种糖原贮积病(gsd)，表现为从45-50岁开始的衰弱和致命性进行性轴突病性脑白质营养不良。apbd的进一步特征是周围神经病变、自主神经功能障碍、尿失禁和偶尔的痴呆，所有这些都是这种通常被误诊且广泛异质性疾病的重要诊断标准。apbd由糖原分支酶(gbe)缺乏引起，产生支化不良并因此不溶的糖原(多葡聚糖，pg)，它们沉淀、聚集并积累成pg体(pb)。pb在溶液外聚集，不能被糖原磷酸化酶消化。积聚的聚集体导致儿童肝衰竭和死亡(andersen病；iv型gsd)。gbe的更轻度突变例如apbd中的p.y329s导致更小的pb，它不干扰肝细胞和大多数其他细胞类型，只是在细胞侧面积累。然而，在神经元和星形胶质细胞中，随着时间的推移，pb堵塞轴突和突起的狭小空间，并导致apbd。

5、虽然目前缺少并迫切需要治愈apbd的有效方法，但apbd代表了更大的一组gsd。gsd是一组由15种不治之症组成的广泛疾病，结合频率为20000-43000分之一。从儿童肝脏障碍如gsd1到青少年肌阵挛性癫痫如拉福拉病(lafora disease)(ld)再到成人进行性神经变性障碍如apbd，所有gsd目前都无法治愈。对用于溶酶体贮积病和糖原贮积病的疗法、药剂和改进的相关诊断方法，仍存在着需求。

技术实现思路

1、在本发明的一个方面，提供了一种药物组合物，其用于预防或治疗选自溶酶体贮积相关疾病和自噬失调相关疾病的疾病或障碍，所述药物组合物包含一种化合物、其药学上可接受的盐、异构体或互变异构体，其中所述化合物由式i表示：

2、

3、其中：

4、表示单键或双键；

5、n和m各自独立地表示1至3范围内的整数；

6、r和r1各自独立地表示氢或不存在；并且

7、r3、r4、r5、r6、r7和r8各自独立地表示氢或选自取代或未取代的烷基、环烷基、烷氧基、羟基、硫代羟基、硫代烷氧基、芳基氧基、硫代芳基氧基、氨基、硝基、卤素、三卤甲基、氰基、酰胺、羧基、磺酰基、磺氧基、亚磺酰基、磺酰胺。

8、在某些实施方案中，n和m是1。

9、在某些实施方案中，r2、r7和r8表示甲基。

10、在某些实施方案中，所述化合物选自：

11、或两者。

12、在某些实施方案中，所述溶酶体贮积相关疾病选自戈谢病(gaucher disease)、法布里病(fabry disease)、泰-萨二氏病(tay-sachs disease)、粘多糖(mps)病、天冬氨酰葡糖胺尿症(aspartylglucosaminuria)、gm1神经节苷脂沉积症、克腊伯氏病(球形细胞性脑白质营养不良症或半乳糖神经酰胺脂沉积症)(krabbe)、异染性脑白质营养不良症(metachromatic leukodystrophy)、桑霍夫病(sandhoff disease)、ii型粘脂贮积病(i细胞病)、iiia型粘脂贮积病(假hurler性多发性营养不良)、c2型和c1型尼曼匹克病(niemann-pick disease type c2 and cl)、danon病、游离唾液酸贮积病、iv型粘脂贮积病和多发性硫酸酯酶缺乏症(msd)、代谢障碍、肥胖症、ii型糖尿病和胰岛素抗性(insulinresistance)。

13、在某些实施方案中，所述自噬失调相关疾病的特征在于自噬活性降低或失调。在某些实施方案中，所述以自噬活性降低或失调为特征的自噬失调相关疾病选自阿兹海默氏病和与自噬活性降低相关的癌症。

14、在本发明的另一方面，提供了一种用于在有需要的受试者中治疗或预防选自溶酶体贮积相关疾病和自噬失调相关疾病的疾病或障碍的发展的方法，所述方法包括向所述受试者给药治疗有效量的本发明的药物组合物。

15、在本发明的另一方面，提供了一种药剂，其结合溶酶体相关膜蛋白1(lamp-1；seqid no：1；fsvnydtksgpknmtfdlpsdatvvlnrsscgkentsdpslviafgrg htltlnftrnatrysv)的n-端结构域的区域，其中所述区域包含下述任一者：seq id no：2(fsvnyd)；和seq id no：3(nvtv)。

16、在某些实施方案中，所述药剂抑制lamp1:lamp1相互作用。

17、在某些实施方案中，所述药剂用于预防或治疗与溶酶体贮积、多葡聚糖积累或异常糖原积累相关的疾病或障碍。在某些实施方案中，所述药剂用于预防或治疗自噬失调相关疾病。

18、在某些实施方案中，所述疾病或障碍选自糖原贮积病(gsd)、成人多葡聚糖体病(apbd)、and拉福拉病、戈谢病、法布里病、泰-萨二氏病、粘多糖(mps)病、天冬氨酰葡糖胺尿症、gm1神经节苷脂沉积症、克腊伯氏病(球形细胞性脑白质营养不良症或半乳糖神经酰胺脂沉积症)、异染性脑白质营养不良症、桑霍夫病、ii型粘脂贮积病(i细胞病)、iiia型粘脂贮积病(假hurler性多发性营养不良)、c2型和c1型尼曼匹克病、danon病、游离唾液酸贮积病、iv型粘脂贮积病和多发性硫酸酯酶缺乏症、代谢障碍、肥胖症、ii型糖尿病和胰岛素抗性。

19、在某些实施方案中，所述药剂选自：

20、

21、在本发明的另一方面，提供了一种药物组合物，其包含本发明的药剂和药学上可接受的载体。

22、在某些实施方案中，所述药物组合物在溶液中具有4至6.5之间的ph。

23、在某些实施方案中，所述药物组合物包含100nm至5mm的所述药剂。

24、在本发明的另一方面，提供了一种用于在有需要的受试者中治疗或预防与溶酶体贮积、多葡聚糖积累或异常糖原积累相关的疾病或障碍和自噬失调相关疾病的发展的方法，所述方法包括向所述受试者给药治疗有效量的本发明的药物组合物。

25、在本发明的另一方面，提供了一种用于确定化合物对预防或治疗与溶酶体贮积、多葡聚糖积累或异常糖原积累相关的疾病或障碍和自噬失调相关疾病的适合性的方法，所述方法包括将所述化合物与溶酶体相关膜蛋白1(lamp-1；seq id no：1)的n-端结构域内的口袋结构域接触，其中所述化合物与所述口袋的结合指示了所述化合物在治疗所述疾病或障碍中有效。

26、在某些实施方案中，所述结合是与下述一者或多者的结合：seq id no：2(fsvnyd)；和seq id no：3(nvtv)。

27、在某些实施方案中，所述结合通过lamp1:lamp1相互作用的抑制来确定。

28、在某些实施方案中，所述结合通过lamp1间相互作用的抑制来确定。

29、除非另有定义，否则本文中使用的所有技术和/或科学术语具有与本发明所属领域的普通技术人员通常理解的相同的含义。尽管在本发明的实施方案的实践或测试中可以使用与本文所述的相似或等效的方法和材料，但下文将描述示例性方法和/或材料。在有冲突的情况下，以包括定义在内的本专利说明书为准。此外，所述材料、方法和实例仅为说明性的，并非打算必然是限制性的。

30、从下文给出的详细描述，本发明的其他实施方案和全部适用范围将变得显而易见。然而，应当理解的是，所述详细描述和具体实例尽管指示了本发明的优选实施方案，但仅仅是通过说明的方式给出的，因为从该详细描述，本发明的精神和范围之内的各种变化和修改对于本领域技术人员来说将变得显而易见。