在癌症治疗中SLC4A4的抑制

发明领域本发明涉及抑制slc4a4(溶质载体家族4成员4)在癌症治疗中的应用。其要么作为单一疗法(如用于治疗对免疫疗法反应差或疗效不佳的癌症)，要么作为与免疫治疗的化合物联合的联合疗法(如用于治疗对免疫疗法反应差或疗效不佳的癌症)。特别地，抑制slc4a4能够使对免疫疗法(如免疫检查点抑制剂疗法)的反应恢复。

背景技术：

0、发明背景

1、溶质载体蛋白(slc)形成了非常多样化的膜转运蛋白组，其包括分为65个家族的超过400种成员。

2、一组slc是重碳酸盐运载体，其可以根据以下进一步细分：单独的重碳酸盐运载体是非钠依赖的还是钠驱动的，以及单独的重碳酸盐运载体是否是酸加载器、酸挤出机，或其酸化效果是可变的还是不清楚的。slc4a4是若干种钠驱动的酸挤出重碳酸盐运载体(其它包括slc4a6、slc4a7、slc4a8、slc4a9和slc4a10)之一(mcintyre et al.2015,cancerres76:3744-3755.图1a)。slc在例如parker&boron 2013(physiol rev 93:803-959)中综述。

3、slc4a4(溶质载体家族4成员4，也称为nbc1；us6096517)保护细胞免受胞内酸中毒(胞内低ph，phi)。s0859被开发为na驱动的重碳酸盐运载体的抑制剂，但不是特异性的(heidtmann et al.2015,eur j pharmacol762:344-349)。dids(4，4'-二异硫氰基-2，2'-二苯乙烯二磺酸)是另一种非特异性抑制剂。多克隆抗体制剂(包括抑制性和刺激性igg制剂)已有描述(de giusti et al.2011,br j pharmacol 164:1976-1989；khandoudi etal.2001,cardiovasc res 52:387-396)。hslc4a4的冷冻电镜结构已经确定(huynhetal.2018,nat commun 9:900)。

4、癌细胞系(mda-mb-231乳腺癌，表达高水平的slc4a4)中slc4a4的shrna敲低(knockdown)(kd)导致对细胞增殖、迁移和侵袭的强烈影响(parks&pouyssegur 2015,jcell physiol 230:1954-1963)。slc4a4被认为是结肠直肠癌的四种预后标记/治疗靶标之一(bian et al.2019,oncol lett18:5043-5054)。slc4a4kd和slc4a9kd干扰ls174(结肠直肠癌细胞)的球状体生长，slc4a9的敲低显著减少肿瘤异种移植物的形成(mcintyre et al2016–cancer res 76:3744-3755)。nbcn1(slc4a7)基因的破坏延迟乳腺癌发展：nbcn1ko中肿瘤潜伏期与野生型(wt)小鼠相比增加了～50％，而肿瘤生长速率降低了～65％。nbcn1ko小鼠中的乳腺癌组织病理学与wt小鼠中的不同，包括侵袭性较低的肿瘤类型(lee etal.2016–oncogene 35:2112-2122)。

5、肿瘤酸度作为抗肿瘤免疫的许多调节剂之一出现。肿瘤微环境(tme)中的低ph可以影响免疫细胞的功能(pilon-thomas et al.2016,cancer res76:1381-1390)并且可能影响免疫检查点抑制剂的治疗功效(pilon-thomas et al.2016,cancer res 76:1381-1390；renner et al.2019,cell rep 29:135-150)。追踪ph调节异常可提高抗肿瘤免疫应答(pilon-thomas et al.2016,cancer res 76:1381-1390；renner et al.2019,cell rep29:135-150；brand et al.2016,cell metab 24:657-671)。重碳酸盐运载体(bicarbonatetransporters)在该过程中的作用尚未被评估，并且认为功能上可能冗余的多种此类转运体的存在是复杂因素。

6、目前，在体内癌症环境中，例如在胰腺癌(pdac)的体内模型中，对抑制slc4a4的作用未知，目前对该模型没有令人满意的药理学治疗(包括免疫检查点抑制剂)可用。进一步特别地，目前抑制slc4a4对体内免疫应答(例如通过检查点抑制剂改变的免疫应答)的作用仍然未知。实际上，对癌细胞系的研究不能提供这样的信息，因为在这样的测定中缺少免疫区室。

7、另一方面，虽然免疫检查点抑制剂的引入已经彻底改变了癌症治疗的临床实践，但清楚的是，只有癌症患者的子集(包括在相同癌症类型内)对免疫检查点抑制剂疗法作出响应。因此，依然需要提供方法以增加针对免疫检查点抑制剂疗法疗效不佳的癌症中的治疗成功率，并且总体上，增加免疫检查点抑制剂疗法的成功率。

技术实现思路

0、发明概述

1、本发明在一个方面中涉及溶质载体家族4成员4(slc4a4)抑制剂，其用于治疗或抑制癌症，或用于抑制癌症的进展、复发或转移，其中所述癌症对免疫疗法或包含免疫治疗化合物或试剂的疗法的反应差或具有耐药性(resistant to)。

2、在另一方面，本发明涉及溶质载体家族4成员4(slc4a4)抑制剂，其用于治疗或抑制胰腺癌或用于抑制胰腺癌进展、复发或转移。

3、在一个实施例中，slc4a4抑制剂用于将这些方面的用途与免疫疗法联合进行使用。

4、在这些方面的另一个实施例中，slc4a4抑制剂是slc4a4的特异性抑制剂。

5、具体地，slc4a4的特异性抑制剂是特异性敲除或破坏slc4a4的dna核酸酶、特异性靶向slc4a4的rna酶(rnase)或特异性靶向slc4a4的抑制性寡核苷酸。具体地，slc4a4的特异性抑制剂是特异性抑制slc4a4的药理学抑制剂，且选自包含免疫球蛋白可变结构域的多肽、单克隆抗体或其片段、α-体(alpha-body)、纳米抗体(nanobody)、内体(intrabody)、适配体(aptamer)、darpin、affibody、affitin、anticalin、单体(monobody)、双环肽、protac或lytac。

6、当上文提及免疫疗法时，其可以具体地是包含用一种或两种免疫检查点抑制剂疗法的免疫疗法。特别地，这两种免疫检查点抑制剂各自抑制不同的免疫检查点或不同的免疫检查点-配体相互作用。

7、在另一方面，本发明涉及免疫治疗化合物或试剂，其用于治疗或抑制癌症，或用于抑制癌症进展、复发或转移，与slc4a4抑制剂联合。在这方面的一个实施例中，slc4a4抑制剂是slc4a4的特异性抑制剂。

8、在另一方面，本发明涉及溶质载体家族4成员4(slc4a4)抑制剂与免疫治疗化合物或试剂的组合；也涉及组成这种组合的组合物。在一个实施例中，所述组合或组合物包含至少一种免疫检查点抑制剂。在另一实施例中，所述组合或组合物被用作药物，例如用于治疗或抑制癌症，或用于抑制癌症进展、复发或转移。