用于治疗MPNST的化合物和组合物的制作方法

本发明涉及shp2抑制剂、包含shp2抑制剂和cdk4/6抑制剂的药物组合、以及包含mek抑制剂和cdk4/6抑制剂的药物组合；包含它们的药物组合物；以及使用此类化合物、组合和组合物在治疗其中shp2抑制或cdk4/6抑制与shp2抑制或mek抑制组合是有益的病症中、例如在治疗恶性外周神经鞘瘤(mpnst)中的方法。

背景技术：

1、恶性外周神经鞘瘤(mpnst)是罕见的、侵袭性软组织肉瘤，具有高度未满足的临床需求，尤其是在转移性或不可切除性情况下。尽管软组织肉瘤化疗方案可以提供有限的益处，但还没有针对该适应证的标准疗法。mpnst可以散发性地发生(约45％)，与神经纤维瘤病1型(约45％)相关，或与先前的放射疗法相关(约10％)。神经纤维瘤病1型(nf1)是常见的神经遗传综合征，其特征在于神经认知效应、发展为良性和恶性肿瘤的倾向、皮肤的和其他身体的表现、以及30％-50％的患者中的丛状神经纤维瘤(pnf)。pnf是恶性对应物(恶性外周神经鞘瘤(mpnst))的前体肿瘤，并且其本身可能是引起疼痛、毁容和功能障碍的实质原因。

2、tno155是含有蛋白酪氨酸磷酸酶-2(shp2，由ptpn11基因编码)的口服生物可利用的src同源-2结构域变构抑制剂，该蛋白酪氨酸磷酸酶-2将来自激活的受体酪氨酸激酶(rtk)的信号转导到下游途径(包括细胞外信号调节激酶(erk)途径)。shp2还涉及免疫检查点和细胞因子受体信号传导。tno155已在多种rtk依赖性人癌细胞系和体内肿瘤异种移植物中显示出功效。

3、细胞周期蛋白d蛋白在癌细胞分裂中起关键作用并且与cdk4和cdk6蛋白激酶复合以通过高磷酸化和激活视网膜母细胞瘤蛋白(rb)促进g1至s期细胞周期进程。瑞博西尼抑制rb的cdk4/6特异性磷酸化，从而阻止g1期中的细胞周期进程。细胞周期蛋白d1是突变egfr和其他rtk下游信号传导的效应物，表明细胞周期蛋白d1-cdk4/6轴在rtk的下游增殖中起重要作用。

4、shp2抑制、shp2和cdk4/6抑制剂的组合、或cdk4/6和mek抑制剂的组合在mpnst中具有活性并且产生持久的应答，代表了患有转移性或不可切除性mpnst的患者的一种新颖治疗策略。

技术实现思路

1、本发明提供了用于治疗转移性或不可切除性mpnst的shp2抑制剂。

2、在另一实施例中，本发明提供了药物组合物，该药物组合物包含：

3、(a)shp2抑制剂和(b)cdk4/6抑制剂，用于治疗mpnst。

4、在另一实施例中，本发明提供了药物组合物，该药物组合物包含：

5、(a)cdk4/6抑制剂和(b)mek抑制剂，用于治疗mpnst。

6、shp2i+cdk4/6i或cdk4/6i+meki的组合在本文中也将称为“本发明的组合”。

7、在本发明的组合的另一实施例中，shp2i+cdk4/6i或cdk4/6i+meki在同一配制品中。

8、在本发明的组合的另一实施例中，shp2i+cdk4/6i或cdk4/6i+meki在分开的配制品中。

9、在另一实施例中，本发明的组合用于同时或依序(以任何顺序)施用。

10、在另一实施例中是用于治疗有需要的患者的mpnst(散发性mpnst，或nf1相关的mpnst或与放射疗法相关的mpnst)的方法，该方法包括向该患者施用治疗有效量的shp2i或shp2i+cdk4/6i或cdk4/6i+meki的组合。

11、在另一个实施例中，shp2i或shp2i+cdk4/6i或cdk4/6i+meki的组合提供了在制造用于治疗有需要的患者的mpnst(散发性mpnst，或nf1相关的mpnst或与放射疗法相关的mpnst)的药物中的用途。

12、在另一实施例中是药物组合物，该药物组合物包含本发明的组合。

13、在另一个实施例中，药物组合物进一步包含一种或多种药学上可接受的赋形剂。

技术特征：

1.一种治疗恶性外周神经鞘瘤的方法，所述方法包括向有需要的患者施用治疗有效量的shp2抑制剂。

2.如权利要求1所述的方法，其中所述恶性外周神经鞘瘤是转移性的、不可切除的、散发性的、与神经纤维瘤病1型相关或与放射疗法相关。

3.如权利要求1或2所述的方法，其中所述shp2抑制剂是(3s,4s)-8-(6-氨基-5-((2-氨基-3-氯吡啶-4-基)硫代)吡嗪-2-基)-3-甲基-2-氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸-4-胺或其药学上可接受的盐。

4.如权利要求1-3所述的方法，其中将(3s,4s)-8-(6-氨基-5-((2-氨基-3-氯吡啶-4-基)硫代)吡嗪-2-基)-3-甲基-2-氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸-4-胺以约1.5mg/天、或3mg/天、或6mg/天、或10mg/天、或20mg/天、或30mg/天、或40mg/天、或50mg/天、或60mg/天、或70mg/天、或80mg/天、或90mg/天、或100mg/天的剂量口服施用。

5.如权利要求1-4所述的方法，其中所述给药方案选自连续的、2周施用/1周停用或3周施用/1周停用。

6.一种治疗恶性外周神经鞘瘤的方法，所述方法包括向有需要的患者施用药物组合物，所述药物组合物包含：(a)shp2抑制剂；和(b)cdk4/6抑制剂。

7.如权利要求6所述的方法，其中所述恶性外周神经鞘瘤是散发性的、与神经纤维瘤病1型相关或与放射疗法相关。

8.如权利要求6或7所述的方法，其中所述shp2抑制剂是(3s,4s)-8-(6-氨基-5-((2-氨基-3-氯吡啶-4-基)硫代)吡嗪-2-基)-3-甲基-2-氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸-4-胺或其药学上可接受的盐。

9.如权利要求6-8所述的方法，其中将(3s,4s)-8-(6-氨基-5-((2-氨基-3-氯吡啶-4-基)硫代)吡嗪-2-基)-3-甲基-2-氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸-4-胺以约1.5mg/天、或3mg/天、或6mg/天、或10mg/天、或20mg/天、或30mg/天、或40mg/天、或50mg/天、或60mg/天、或70mg/天、或80mg/天、或90mg/天、或100mg/天的剂量口服施用。

10.如权利要求6-9所述的方法，其中所述给药方案选自连续的、2周施用/1周停用或3周施用/1周停用。

11.如权利要求6-10所述的方法，其中所述cdk4/6抑制剂是7-环戊基-n,n-二甲基-2-((5-(哌嗪-1-基)吡啶-2-基)氨基)-7h-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-甲酰胺或其药学上可接受的盐。

12.如权利要求6-11所述的方法，其中将7-环戊基-n,n-二甲基-2-((5-(哌嗪-1-基)吡啶-2-基)氨基)-7h-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-甲酰胺以约100mg/天、或200mg/天、或300mg/天、或400mg/天、或500mg/天、或600mg/天的剂量口服施用。

13.如权利要求6-12所述的方法，其中将7-环戊基-n,n-二甲基-2-((5-(哌嗪-1-基)吡啶-2-基)氨基)-7h-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-甲酰胺以600mg口服施用，持续21天，随后中断治疗7天。

14.一种治疗恶性外周神经鞘瘤的方法，所述方法包括向有需要的患者施用药物组合物，所述药物组合物包含：(a)mek抑制剂；和(b)cdk4/6抑制剂。

15.如权利要求14所述的方法，其中所述恶性外周神经鞘瘤是散发性的、与神经纤维瘤病1型相关或与放射疗法相关。

16.如权利要求14或15所述的方法，其中所述mek抑制剂是n-(3-(3-环丙基-5-((2-氟-4-碘苯基)氨基)-6,8-二甲基-2,4,7-三氧代-3,4,6,7-四氢吡啶并[4,3-d]嘧啶-1(2h)-基)苯基)乙酰胺或其药学上可接受的盐。

17.如权利要求14-16所述的方法，其中以每日约0.5、1、1.5和2mg的剂量，每天口服施用n-(3-(3-环丙基-5-((2-氟-4-碘苯基)氨基)-6,8-二甲基-2,4,7-三氧代-3,4,6,7-四氢吡啶并[4,3-d]嘧啶-1(2h)-基)苯基)乙酰胺二甲基亚砜。

18.如权利要求14-17所述的方法，其中所述cdk4/6抑制剂是7-环戊基-n,n-二甲基-2-((5-(哌嗪-1-基)吡啶-2-基)氨基)-7h-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-甲酰胺或其药学上可接受的盐。

19.如权利要求14-18所述的方法，其中将7-环戊基-n,n-二甲基-2-((5-(哌嗪-1-基)吡啶-2-基)氨基)-7h-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-甲酰胺以约100mg/天、或200mg/天、或300mg/天、或400mg/天、或500mg/天、或600mg/天的剂量口服施用。

20.如权利要求14-19所述的方法，其中将7-环戊基-n,n-二甲基-2-((5-(哌嗪-1-基)吡啶-2-基)氨基)-7h-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-甲酰胺以600mg口服施用，持续21天，随后中断治疗7天。

技术总结
本发明涉及包含SHP2抑制剂和CDK4/6抑制剂的药物组合；包含该药物组合的药物组合物；以及使用此类组合和组合物在治疗或预防其中SHP2抑制剂与CDK4/6抑制组合是有益的病症中、例如在治疗NF‑1相关的MPNST中的方法。

技术研发人员：郝淮湘,S·E·穆迪,C·普拉提拉斯,J·王
受保护的技术使用者：诺华股份有限公司
技术研发日：
技术公布日：2024/1/15