使用抗CD19抗体治疗重症肌无力的制作方法

本公开涉及治疗重症肌无力的组合物和方法，所述方法包括将抗cd19抗体施用于有需要的受试者。

背景技术：

1、重症肌无力(mg)是一种罕见的自身免疫性疾病，是由抗体与突触后神经肌肉接点上的乙酰胆碱受体(achr)或功能相关的分子的结合导致的。发病率为每10万人0.3-2.8人，据估计全世界有超过70万人受到mg的影响(sanders db,wolfe gi,benatar m,evoli a,gilhus ne,illa i等人,international consensus guidance for management ofmyasthenia gravis.executive summary.neurology 2016；87:419-25)。报告的mg发病率不断增加，这可能部分归因于诊断法的改进，但也可能表明环境因素的作用(gilhus ne,tzartos s,evoli a,palace j,burns tm,verschuuren jjgm.myasthenia gravis.natrev dis primers 2019；5:30；yi js,guptill jt,stathopoulos p,nowak rj,o'connorkc.b cells in the pathophysiology of myasthenia gravis.muscle nerve 2018；57:172-84)。

2、大约85％的mg受试者被归类为患有全身性疾病，常见症状包括眼睑下垂、复视、呼吸困难和全身性肌无力。相反，在大约15％的mg受试者中，症状仅限于眼部肌肉(gilhusne,tzartos s,evoli a,palace j,burns tm,verschuuren jjgm.myastheniagravis.natrevdisprimers 2019；5:30)。

3、若干病例系列报道，使用抗cd20单克隆抗体(mab)进行的b细胞剔除可以在治疗难治性全身性重症肌无力(mg)时降低疾病严重度(iorio r,damato v,alboini pe,evolia.efficacy and safety of rituximab for myasthenia gravis:a systematic reviewand meta-analysis.j neurol 2015；262:1115-9)。然而，并非所有研究都发现抗cd20疗法针对mg的有益效果。伊奈利珠单抗(inebilizumab)是一种人源化mab，可剔除cd19+b细胞。在cd20表达丧失后，cd19表达仍持续存在于晚期抗体分泌性b细胞(浆母细胞和一些浆细胞)上，这对于致病性自身抗体驱动的疾病可能是重要的。

4、抗胆碱酯酶和免疫抑制疗法(ists)是医学治疗的护理标准，已经显著降低了mg受试者的死亡率并且改善了生活质量(qol)。大约85％-90％的mg受试者对护理疗法标准有反应(urban pp,jacobi c,jander s.treatment standards and individualized therapyof myasthenia gravis.neurology international open 2018；2:e84-92)。然而，一些ists起效可能较慢，功效的持久性可能有限，长期使用可能会出现副作用。此外，小部分(约10％-20％)mg受试者对多种药物组合无反应，被称为难治性受试者。因此，需要开发起效快、治疗持久性良好并且可以有助于难治性受试者的mg新疗法。口服皮质类固醇也常用于治疗mg，但会产生相当大的副作用；因此，减少口服皮质类固醇的需求是mg治疗的另一个重要目标。

5、vib551是一种人源化、亲和力优化、非岩藻糖基化的igg1κ单克隆抗体，可结合至b细胞表面抗原cd19。与识别并剔除表达cd20的t淋巴细胞亚群(除b淋巴细胞之外；palanichamy a,jahn s,nickles d等人,rituximab efficiently depletes increasedcd20-expressing t cells in multiple sclerosis subjects.j immunol 2014；193:580-6.)的抗cd20单克隆抗体相比，抗cd19抗体专一地识别并从b细胞谱系剔除淋巴细胞。

技术实现思路

1、提供了治疗重症肌无力(mg)的方法。该方法包括将抗体施用于需要治疗mg的受试者，该抗体包含重链可变区(vh)和轻链可变区(vl)，该vh包含seq id no:1的氨基酸，该vl包含seq id no:2的氨基酸，其中该抗体以每6个月约250mg至约350mg的剂量静脉内施用，从而治疗mg。在多个方面，在施用前两周，将初始剂量的抗体施用于受试者，其中初始剂量为约250mg至约350mg。在多个方面，在施用后两周，施用约300mg的第二剂量的抗体。在多个方面，施用能够有效地(i)在至少六个月内剔除至少约90％的循环cd20+b细胞；(ii)不增加受试者中感染的发生率；或者(iii)(i)和(ii)。在多个方面，在施用后约8天内，施用降低外周血cd20-浆母细胞和浆细胞的水平。在多个方面，所提供的组合物的剂量为约300mg。在多个方面，所提供的组合物的施用能够有效减少mg相关失能。在多个方面，所提供的组合物的施用能够有效降低mg恶化的频率。在多个方面，受试者是乙酰胆碱受体抗体呈阳性的(achr-ab+)。在多个方面，受试者是肌肉特异性激酶抗体呈阳性的(musk-ab+)。在多个方面，受试者是乙酰胆碱受体抗体呈阳性的(achr-ab+)并且是肌肉特异性激酶抗体呈阳性的(musk-ab+)。在多个方面，与未施用的其他方面类似的受试者相比，mg恶化的频率降低至少约1倍。在多个方面，施用能够有效减少受试者的疲劳，如通过neuro-qol疲劳评分所确定的。向受试者进一步施用一种或多种附加疗法。在多个方面，一种或多种附加疗法包括一种或多种护理标准疗法。在多个方面，一种或多种护理标准疗法包括皮质类固醇、非甾体免疫抑制疗法或两者。在多个方面，一种或多种护理标准疗法包括皮质类固醇，并且其中皮质类固醇包括泼尼松。在多个方面，一种或多种附加疗法是硫唑嘌呤、霉酚酸酯、霉酚酸或他克莫司中的一者或多者。在多个方面，抗体是伊奈利珠单抗。在多个方面，抗体以约300mg的剂量施用。在多个方面，施用治疗mg，如通过以下各项所确定：a)mg日常生活活动评分降低；b)mg评分降低；c)生活质量评分提高；和/或d)恶化发生率降低。在多个方面，mg是难治性mg。在多个方面，需要治疗mg的受试者患有在采用护理标准疗法时不受控制的mg，如通过以下中的一项或多项所确定：a)美国mg基金会分类为ii、iii或iv；b)mg日常生活活动(mg-adl)评分≥6，其中该评分的>50％归因于非眼部项目；或者c)定量mg(qmg)评分≥11。在多个方面，当需要治疗mg的受试者正在接受超过5mg/天或等同的泼尼松剂量时，受试者将经历泼尼松剂量逐渐减少至5mg/天。在多个方面，最大剂量为：a)他克莫司≤3mg/天；b)硫唑嘌呤≤3mg/kg/天；c)霉酚酸酯≤3g/天；和/或d)霉酚酸≤1440mg/天。在多个方面，需要治疗mg的受试者患有在采用护理标准疗法时不受控制的mg，如通过mg-adl评分≥6所确定，其中该评分的>50％归因于非眼部项目，并且其中mg-adk评分在施用后降低。在多个方面，降低为至少约2分。在多个方面，方法包括确定：a)b细胞亚群表型；b)b细胞受体库；c)b细胞基因表达谱分析；或d)它们的任何组合。在多个方面，施用能够有效减少或消除受试者中的成熟浆细胞。在多个方面，与包括施用抗cd20疗法的其他方面类似的方法相比，施用导致更持久的b细胞减少或消除。

2、提供了治疗重症肌无力(mg)的方法，该方法包括：(a)以足以治疗有需要的受试者的mg的量施用护理标准疗法；和(b)以约250mg至约350mg的剂量施用药物组合物，该药物组合物包含抗体，该抗体包含重链可变区(vh)和轻链可变区(vl)，该vh包含seq id no:1的氨基酸，该vl包含seq id no:2的氨基酸。在多个方面，护理标准疗法包括皮质类固醇。在多个方面，护理标准疗法包括非甾体免疫抑制疗法。在多个方面，护理标准疗法包括皮质类固醇和非甾体免疫抑制疗法。在多个方面，皮质类固醇包括泼尼松。在多个方面，抗体是伊奈利珠单抗。在多个方面，剂量为约275mg至约325mg、约290mg至约310mg或205mg至约305mg。在多个方面，剂量为约300mg。在多个方面，在施用抗体前，受试者具有的cd19+b细胞计数≥40个细胞/μl。在多个方面，受试者具有选自ii类、iii类或iv类的美国重症肌无力基金会(mgfa)临床分类。在多个方面，受试者具有抗achr抗体或抗musk抗体或两者。在多个方面，受试者未患有免疫缺陷疾病。

3、提供了治疗重症肌无力(mg)的方法，该方法包括：将伊奈利珠单抗施用于需要治疗mg的受试者，其中伊奈利珠单抗以每6个月约300mg的剂量静脉内施用。在多个方面，在施用每6个月300mg伊奈利珠单抗前两周，将初始300mg伊奈利珠单抗剂量施用于受试者。在多个方面，提供了一种方法，该方法包括：将伊奈利珠单抗施用于被诊断为mg的受试者，其中伊奈利珠单抗以300mg的第一剂量、在第一剂量后两周300mg的第二剂量、以及在第一剂量后每6个月300mg的后续剂量静脉内施用。

4、提供了治疗被诊断为mg的受试者的方法，该方法包括：将伊奈利珠单抗施用于被诊断为mg的受试者，其中伊奈利珠单抗以一定的剂量施用从而：(i)在至少六个月内剔除至少90％的循环cd20+b细胞；并且(ii)不增加受试者中感染的发生率。在多个方面，在施用后约8天内，伊奈利珠单抗进一步剔除外周血cd20-浆母细胞和浆细胞。在多个方面，剂量为300mg。

5、提供了减少mg相关失能的方法，该方法包括：将伊奈利珠单抗施用于需要治疗mg的受试者，其中伊奈利珠单抗以300mg的第一剂量、在第一剂量后两周300mg的第二剂量、以及在第一初始剂量后每6个月300mg的后续剂量静脉内施用。

6、提供了降低mg恶化的频率的方法，该方法包括：将伊奈利珠单抗施用于需要治疗mg的受试者，其中伊奈利珠单抗以300mg的第一剂量、在第一剂量后两周300mg的第二剂量、以及在第一剂量后每6个月300mg的后续剂量静脉内施用。

7、在方法中的任一种的方面，受试者是乙酰胆碱受体抗体呈阳性的(achr-ab+)。在多个方面，受试者是肌肉特异性激酶抗体呈阳性的(musk-ab+)。在多个方面，受试者是乙酰胆碱受体抗体呈阳性的(achr-ab+)并且是肌肉特异性激酶抗体呈阳性的(musk-ab+)。在多个方面，伊奈利珠单抗的施用降低mg恶化的频率。在多个方面，伊奈利珠单抗的施用减少疲劳，如通过neuro-qol疲劳评分所确定的。在多个方面，向受试者进一步施用一种或多种附加疗法。在多个方面，一种或多种附加疗法包括一种或多种护理标准疗法。在多个方面，护理标准疗法包括皮质类固醇、非甾体免疫抑制疗法或两者。在多个方面，皮质类固醇是泼尼松。在多个方面，一种或多种附加疗法是硫唑嘌呤、霉酚酸酯、霉酚酸或他克莫司中的一者或多者。在多个方面，伊奈利珠单抗包含重链可变区(vh)和轻链可变区(vl)，该vh包含seqid no:1的氨基酸，该vl包含seq id no:2的氨基酸。在多个方面，伊奈利珠单抗静脉内施用。在多个方面，伊奈利珠单抗的施用治疗mg，如通过以下各项所确定：a)mg日常生活活动评分降低；b)mg评分降低；c)生活质量评分提高；和/或d)恶化发生率降低。在多个方面，mg是难治性mg。在多个方面，需要治疗mg的受试者患有在采用护理标准疗法时不受控制的mg，如通过以下中的一项或多项所确定：a)美国mg基金会分类为ii、iii或iv；b)mg日常生活活动(mg-adl)评分≥6，其中该评分的>50％归因于非眼部项目；或者c)定量mg(qmg)评分≥11。在多个方面，如果需要治疗mg的受试者正在接受超过5mg/天或等同的泼尼松剂量，则受试者将经历泼尼松剂量逐渐减少至5mg/天。在多个方面，最大剂量为：a)他克莫司约≤3mg/天；b)硫唑嘌呤约≤3mg/kg/天；c)霉酚酸酯约≤3g/天；和/或d)霉酚酸约≤1440mg/天。在多个方面，mg-adk评分在伊奈利珠单抗的施用后降低。在多个方面，降低为至少约2分。在多个方面，方法包括确定：a)b细胞亚群表型；b)b细胞受体库；c)b细胞基因表达谱分析；或d)它们的任何组合。在多个方面，本文提供的组合物的施用能够有效减少或消除受试者中的成熟浆细胞。在多个方面，与包括施用抗cd20疗法的其他方面类似的方法相比，施用导致更持久的b细胞减少或消除。

8、本说明书提供了治疗需要治疗mg的受试者的mg、治疗被诊断为mg的受试者、减少需要治疗mg的受试者的mg相关失能以及降低需要治疗mg的受试者的mg恶化的频率的方法。

9、在多个方面，本公开提供了一种治疗mg的方法。在该方法中，将vib551施用于需要治疗mg的受试者。vib551以每6个月300mg的剂量静脉内施用。在该方法的方面，在每6个月施用300mg vib551剂量前两周施用初始300mg剂量vib551。

10、在多个方面，本公开提供了一种治疗被诊断为mg的受试者的方法。在一种这样的方法中，将vib551施用于被诊断为mg的受试者。vib551以300mg的第一初始剂量、在第一初始剂量后两周300mg的第二初始剂量、以及在第一初始剂量后每6个月300mg的后续剂量静脉内施用。在治疗被诊断为mg的受试者的另一种这样的方法中，其中将vib551施用于被诊断为mg的受试者，vib551以一定的剂量施用从而：(i)在至少六个月内剔除至少90％的循环cd20+b细胞，并且(ii)不增加受试者感染的风险。在治疗被诊断为mg的受试者的方法的方面，在施用后8天内，vib551进一步剔除外周血cd20浆母细胞和浆细胞。在另外其他方面，vib551的剂量为300mg。在其他另外方面，vib551静脉内施用。

11、在多个方面，本公开提供了一种减少mg相关失能的方法。在该方法中，将vib551施用于需要治疗mg的受试者。vib551以300mg的第一初始剂量、在第一初始剂量后两周300mg的第二初始剂量、以及在第一初始剂量后每6个月300mg的后续剂量静脉内施用。

12、在多个方面，本公开提供了一种降低mg恶化的频率的方法。在该方法中，将vib551施用于需要治疗mg的受试者。vib551以300mg的第一初始剂量、在第一初始剂量后两周300mg的第二初始剂量、以及在第一初始剂量后每6个月300mg的后续剂量静脉内施用

13、在本文提供的方法中的任一种的方面，受试者是乙酰胆碱受体抗体呈阳性的(achr-ab+)。在本文提供的方法中的任一种的方面，受试者是肌肉特异性激酶抗体呈阳性的(musk-ab+)。在本文提供的方法中的任一种的方面，受试者是乙酰胆碱受体抗体呈阳性的(achr-ab+)并且是肌肉特异性激酶抗体呈阳性的(musk-ab+)。在本文提供的方法中的任一种的方面，vib551的施用降低mg恶化的频率。在本文提供的方法中的任一种的方面，vib551的施用减少疲劳。

14、在多个方面，向受试者进一步施用一种或多种附加疗法。在向受试者进一步施用一种或多种附加疗法的方面，一种或多种附加疗法是一种或多种护理标准疗法。在多个方面，其中一种或多种附加疗法是一种或多种护理标准疗法的方面，附加疗法是皮质类固醇，皮质类固醇可以是泼尼松。在向受试者进一步施用一种或多种附加疗法的方面，一种或多种附加疗法是硫唑嘌呤、霉酚酸酯、霉酚酸或他克莫司中的一者或多者。

15、在本文提供的方法中的任一种的方面，vib551具有重链可变区和轻链可变区，该重链可变区包含seq id no:1的氨基酸序列，该轻链可变区包含seq id no:2的氨基酸。在本文提供的方法中的任一种的方面，vib551的施用治疗mg。在本文提供的方法中的任一种的方面，mg是难治性mg。