包含1-(3-氰基-1-异丙基-吲哚-5-基)吡唑-4-甲酸的药物组合物的制作方法

本发明涉及一种包含1-(3-氰基-1-异丙基-吲哚-5-基)吡唑-4-甲酸的药物组合物。

背景技术：

1、尿酸在嘌呤代谢过程中由黄嘌呤氧化酶或黄嘌呤脱氢酶产生。约70％的血液尿酸是在细胞周期中随细胞更替由内源性嘌呤代谢产生，30％的尿酸是由通过食物摄入的嘌呤形成，大部分尿酸通过肾脏排出(250至750mg/天)。

2、因此，血液尿酸浓度由于尿酸形成和尿酸排泄之间的稳态而被维持在恒定的水平，在这种情况下，当尿酸形成增加或尿酸排泄减少时，血液尿酸浓度增加。高尿酸血症通常被定义为男性血液尿酸浓度7.0mg/dl以上和女性血液尿酸浓度6.5mg/dl以上。近来，由于高蛋白饮食等原因，高尿酸血症患者的数量正在增加。

3、当血液尿酸浓度增加时，首先出现的现象是尿酸盐(尿酸一钠；msu)微晶体在体内沉积。当长期维持高血液尿酸浓度，因此持续过饱和状态时，形成了尿酸盐微晶体并沉积在组织中(尿酸盐沉积物)，尿酸盐沉积物在组织或器官例如关节、滑膜、肌腱、肾脏和结缔组织(中枢神经系统除外)中形成痛风石。所形成的痛风石导致急性和慢性炎症和组织损伤，从而导致多种全身性损伤例如关节炎、尿路结石、慢性肾病(ckd)、高血压、心血管疾病和代谢综合征。

4、高尿酸血症相关疾病包括痛风、复发性痛风发作、痛风性关节炎、高血压、心血管疾病、冠心病、心力衰竭、莱施-尼汉综合征、肾病、慢性肾病、肾结石、肾衰竭、糖尿病性肾病、关节炎、尿路结石、急性和慢性尿酸性肾病、尿酸结石等。

5、高尿酸血症的典型疾病是痛风。痛风是一种以失调的高尿酸血症和急性痛风发作为特征的炎性关节炎。持续过饱和的血液尿酸浓度会产生尿酸盐晶体，它们沉积在关节和周围组织中，从而导致痛风。沉积在关节中的尿酸盐晶体在急性病例中导致痛风发作，并在反复痛风发作的慢性患者中导致痛风石。

6、多项研究证实，持续降低血液尿酸浓度可减少痛风发作次数和痛风石数量，并且可减小痛风石。因此，在治疗慢性痛风患者时，主要治疗目标是将血液尿酸浓度维持在正常范围内，从而防止尿酸盐微晶体在组织中沉积并降低已经形成的痛风石的数量和大小。因此，一些报告提出，慢性痛风患者的血液尿酸浓度应降至低于6.0mg/dl，结晶性痛风患者的血液尿酸浓度应降至低于5.0mg/dl，以防止进一步痛风发作并促进尿酸盐沉积物分解。

7、为了降低血液尿酸浓度，施用黄嘌呤氧化酶抑制剂以抑制上述尿酸产生，或施用促尿酸排泄药物(尿酸重吸收抑制剂或促尿酸排泄诱导剂)以增加所产生的尿酸排泄。或者，在对上述痛风治疗剂无反应的患者中，使用通过将尿酸转化为尿囊素并在尿液中将其排出来诱导尿酸降低的尿酸分解药物(peg-尿酸酶)。

8、作为代表性黄嘌呤氧化酶抑制剂，别嘌呤醇(allopurinol)和非布司他(febuxostat)是已知的。尽管别嘌呤醇和非布司他因其价格低廉和给药方便(口服施用)而用作降低痛风患者的血液尿酸浓度的治疗剂，但接受别嘌呤醇的患者组中只有约40％的患者且接受非布司他的患者组中只有30％至60％的患者的血液尿酸浓度低于6mg/dl，所述患者组的其余患者仍然无法达到在正常范围内的临床血液尿酸浓度水平。

9、因此，对于尽管用常规黄嘌呤氧化酶抑制剂进行了治疗但无法达到血液尿酸浓度推荐水平(低于6mg/dl)的患者，美国风湿病协会建议与促尿酸排泄诱导剂组合治疗。

10、然而，高尿酸血症通常伴有肾功能障碍。特别地，已经报告了许多文献结果，解释了慢性肾病例如ckd与高尿酸血症之间的直接因果关系。在肾功能受损的患者中，血液尿酸排泄可能被降低并且体内尿酸浓度可能增高，从而导致高尿酸血症。此外，由于高尿酸血症引起的体内可溶性尿酸盐增加可能导致炎症(促炎性)，从而降低肾功能。因此，需要通过抑制体内尿酸过量产生来治疗和预防肾病。目前，对降尿酸剂保护肾功能或减缓肾功能损伤进展的疗效的研究仍在进行中，但难以确定显示足够疗效的剂量。局限性在于别嘌呤醇主要以其主要代谢物氧嘌呤醇的形式通过肾脏排出，但当肾功能受损时，体内的氧嘌呤醇暴露可能显著增加从而导致副作用，而非布司他在具有严重肾功能障碍的患者中应调整至40mg的剂量。

11、因此，需要得到一种可以在高尿酸血症患者中针对调节血液尿酸浓度的效果提供可靠的结果而无严重副作用的治疗方法和药物组合物。

12、【现有技术文献】

13、【专利文献】

14、韩国专利第1751325号(2017年6月21日)，标题为“有效作为黄嘌呤氧化酶抑制剂的新颖化合物、其制备方法以及含有其的药物组合物(novel compounds effective asxanthine oxidase inhibitors,method for preparing the same,and pharmaceuticalcomposition containing the same)”

15、韩国专利第1424013号(2014年7月22日)，标题为“1-(3-氰基-1-异丙基-吲哚-5-基)吡唑-4-甲酸晶型及其生产方法(1-(3-cyano-1-isopropyl-indol-5-yl)pyrazol-4-carboxylic acid crystalline form and the producing method thereof)”

技术实现思路

1、技术问题

2、本发明的一个目标是提供一种用于治疗或预防高尿酸血症相关疾病的药物组合物，所述药物组合物包含50至200mg/天的剂量的1-(3-氰基-1-异丙基-吲哚-5-基)吡唑-4-甲酸或其药学上可接受的盐。

3、本发明的另一个目标是提供一种在有需要的受试者中治疗或预防高尿酸血症相关疾病的方法，所述方法包括以50至200mg/天的剂量向所述受试者口服施用包含1-(3-氰基-1-异丙基-吲哚-5-基)吡唑-4-甲酸或其药学上可接受的盐的药物组合物。

4、技术解决方案

5、为了实现上述目标，本发明提供了一种用于治疗或预防高尿酸血症相关疾病的药物组合物，所述药物组合物包含50至200mg/天的剂量的1-(3-氰基-1-异丙基-吲哚-5-基)吡唑-4-甲酸或其药学上可接受的盐。

6、本发明提供了一种在有需要的受试者中治疗或预防高尿酸血症相关疾病的方法，所述方法包括向所述受试者口服施用本发明的药物组合物。

7、根据本发明的一个实施方式，1-(3-氰基-1-异丙基-吲哚-5-基)吡唑-4-甲酸或其药学上可接受的盐的剂量是50mg/天。

8、根据本发明的一个实施方式，1-(3-氰基-1-异丙基-吲哚-5-基)吡唑-4-甲酸或其药学上可接受的盐的剂量是100mg/天。

9、根据本发明的一个实施方式，1-(3-氰基-1-异丙基-吲哚-5-基)吡唑-4-甲酸或其药学上可接受的盐的剂量是200mg/天。

10、根据本发明的一个实施方式，当本发明的药物组合物每日施用于血液尿酸浓度为8至12mg/dl的高尿酸血症患者组持续12周时，可以将所述患者组中55％以上患者的血液尿酸浓度降至低于6.0mg/dl。

11、根据本发明的一个实施方式，当本发明的药物组合物每日施用于血液尿酸浓度为8至12mg/dl的高尿酸血症患者组持续12周时，可以将所述患者组中40％以上患者的血液尿酸浓度降至低于5.0mg/dl。

12、根据本发明的一个实施方式，当本发明的药物组合物每日施用于血液尿酸浓度为8至12mg/dl的高尿酸血症患者组持续12周时，可以将所述患者组中15％以上患者的血液尿酸浓度降至低于4.0mg/dl。

13、根据本发明的一个实施方式，所述高尿酸血症相关疾病是痛风、复发性痛风发作、痛风性关节炎、高血压、心血管疾病、冠心病、心力衰竭、莱施-尼汉综合征、肾病、慢性肾病、肾结石、肾衰竭、糖尿病性肾病、关节炎、尿路结石或其组合。

14、根据本发明的一个实施方式，所述高尿酸血症相关疾病是痛风。

15、根据本发明的一个实施方式，所述高尿酸血症相关疾病是慢性肾病。

16、根据本发明的一个实施方式，所述高尿酸血症相关疾病是心力衰竭。

17、根据本发明的一个实施方式，本发明的药物组合物还可包含用于抑制痛风发作的治疗剂。

18、根据本发明的一个实施方式，所述用于抑制痛风发作的治疗剂包括布洛芬(ibuprofen)、丙磺舒(probenecid)、磺吡酮(sulfinpyrazone)、秋水仙碱、萘普生(naproxen)或其组合。

19、有益效果

20、根据本发明的包含1-(3-氰基-1-异丙基-吲哚-5-基)吡唑-4-甲酸或其药学上可接受的盐的药物组合物可有效地用于治疗或预防高尿酸血症患者，因为它不仅可有效地降低高尿酸血症患者的血液尿酸浓度，而且可长时间维持降低的血液尿酸浓度。