包含酶可裂解的前药和萘莫司他的组合物及其使用方法与流程

背景技术：

技术实现思路

1、本公开的方面包括药物组合物及其使用方法，其中，所述药物组合物包括活性剂前药和控释型萘莫司他或其药学上可接受的盐，所述活性剂前药提供了活性剂的酶促控释。

2、实施方式包括组合物，所述组合物包含前药；以及萘莫司他或其药学上可接受的盐的控释组合物，其中，所述前药包含共价结合到前体部分的药物，所述前体部分包含gi酶可裂解的部分，其中，通过gi酶对gi酶可裂解的部分进行裂解介导药物的释放；其中，在口服组合物之后，萘莫司他或其药学上可接受的盐介导药物从前药酶促控释。这种裂解可引发、促进或影响药物释放。

3、实施方式包括组合物和剂量单位，其中，所述前药是式kc-(iiia)的化合物：

4、

5、其中：

6、x表示含酮阿片类物质的残基，其中酮的对应的烯醇式基团的氢原子被连接-c(o)-nr5-(c(r1)(r2))n-nr3r4的共价键替代；

7、r5选自烷基、取代烷基、芳烷基、取代芳烷基、芳基和取代芳基；

8、每个r1独立地选自氢、烷基、取代烷基、芳基、取代芳基、酰基和氨酰基；

9、每个r2独立地选自氢、烷基、取代烷基、芳基、取代芳基、酰基和氨酰基；

10、或者r1和r2与它们连接的碳一起形成环烷基、取代环烷基、芳基或取代芳基,或者相邻碳原子上的两个r2或r3基团与它们连接的碳原子一起形成环烷基、取代环烷基、芳基或取代芳基；

11、n是2至6的整数；

12、r3是氢；

13、r4是

14、每个r6独立地选自氢、烷基、取代烷基、芳基、取代芳基、芳烷基、取代芳烷基、杂烷基、取代杂烷基、杂芳基、取代杂芳基、杂芳烷基和取代杂芳烷基，或者任选地，r6和r7与它们键合的原子一起形成环杂烷基或取代环杂烷基环；

15、每个w独立地为-nr8-、-o-或-s-；

16、每个r8独立地选自氢、烷基、取代烷基、芳基和取代芳基，或者任选地，每个r6和r8独立地与它们键合的原子一起形成环杂烷基或取代环杂烷基环；

17、p是1至100的整数；并且

18、r7选自氢、烷基、取代烷基、酰基、取代酰基、烷氧基羰基、取代烷氧基羰基、芳基、取代芳基、芳烷基和取代芳烷基；

19、或者其盐、水合物或溶剂化物。

20、实施方式包括组合物和剂量单位，其中所述前药是式kc-(iiib)的化合物:

21、

22、其中：

23、x表示含酮阿片类物质的残基，其中酮的对应的烯醇式基团的氢原子被连接-c(o)-nr5-(c(r1)(r2))n-nr3r4的共价键替代；

24、r5选自烷基、取代烷基、芳烷基、取代芳烷基、芳基和取代芳基；

25、每个r1独立地选自氢、烷基、取代烷基、芳基、取代芳基、酰基和氨酰基；

26、每个r2独立地选自氢、烷基、取代烷基、芳基、取代芳基、酰基和氨酰基；

27、或者r1和r2与它们连接的碳一起形成环烷基或取代环烷基，或者相邻碳原子上的两个r1或r2基团与它们连接的碳原子一起形成环烷基或取代环烷基；

28、n是2至4的整数；

29、r3是氢；

30、r4是

31、每个r6独立地选自氢、烷基、取代烷基、芳基、取代芳基、芳烷基、取代芳烷基、杂烷基、取代杂烷基、杂芳基、取代杂芳基、杂芳烷基和取代杂芳烷基，或者任选地，r6和r7与它们键合的原子一起形成环杂烷基或取代环杂烷基环；

32、每个w独立地为-nr8-、-o-或-s-；

33、每个r8独立地选自氢、烷基、取代烷基、芳基和取代芳基，或者任选地，每个r6和r8独立地与它们键合的原子一起形成环杂烷基或取代环杂烷基环；

34、p是1至100的整数；并且

35、r7选自氢、烷基、取代烷基、酰基、取代酰基、烷氧基羰基、取代烷氧基羰基、芳基、取代芳基、芳烷基和取代芳烷基；

36、或者其盐、水合物或溶剂化物。

37、在某些实施方式中，组合物或剂量单位包括式kc-8(n-1-[3-(羟考酮-6-烯醇-羰基-甲基-氨基)-2,2-二甲基-丙基胺]-精氨酸-甘氨酸-丙二酸)或其可接受的盐、溶剂化物或水合物的活性剂前药，式kc-8如下所示：

38、

39、化合物kc-8是提供羟考酮的控释型活性剂前药。

40、在某些实施方式中，组合物或剂量单位包括式kc-7(n-1-[(s)-2-(羟考酮-6-烯醇-羰基-甲基-氨基)-2-羰基-肌氨酸-乙基胺]-精氨酸-甘氨酸-乙酸酯)或其可接受的盐、溶剂化物和水合物的活性剂前药，式kc-7如下所示：

41、

42、化合物kc-7是提供羟考酮的控释型活性剂前药。

43、在某个实施方式中，组合物和剂量单位包括下式的前药化合物：

44、x-c(o)-nr1-(c(r2)(r3))n-nh-c(o)-ch(r4)-nh(r5)(pc-(i))

45、或其药学上可接受的盐，其中：

46、x表示酚类阿片类物质的残基，其中酚羟基的氢原子被连接到-c(o)-nr1-(c(r2)(r3))n-nh-c(o)-ch(r4)-nh(r5)的共价键替换；

47、r1表示(1-4c)烷基；

48、r2和r3各自独立地表示氢原子或(1-4c)烷基；

49、n表示2或3；

50、r4表示–ch2ch2ch2nh(c＝nh)nh2或–ch2ch2ch2ch2nh2，r4连接的碳原子的构型对应于l-氨基酸中碳原子的构型；并且

51、r5表示氢原子，n-酰基，或者氨基酸、二肽、或氨基酸或二肽的n-酰基衍生物的残基。

52、实施方式包括组合物和剂量单位，其中所述前药是式pc-(iia)的化合物:

53、x-c(o)-nr1-(c(r2)(r3))n-nh-c(o)-ch(r4)-nh(r5)(pc-(iia))

54、或其药学上可接受的盐，其中：

55、x表示酚类阿片类物质的残基，其中酚羟基的氢原子被连接到-c(o)-nr1-(c(r2)(r3))n-nh-c(o)-ch(r4)-nh(r5)的共价键替换；

56、r1选自烷基、取代烷基、芳烷基、取代芳烷基、芳基和取代芳基；

57、每个r2独立地选自氢、烷基、取代烷基、芳基、取代芳基、酰基和氨酰基；

58、每个r3独立地选自氢、烷基、取代烷基、芳基、取代芳基、酰基和氨酰基；

59、或者r2和r3与它们连接的碳一起形成环烷基、取代环烷基、芳基或取代芳基,或者相邻碳原子上的两个r2或r3基团与它们连接的碳原子一起形成环烷基、取代环烷基、芳基或取代芳基；

60、n表示2至4的整数；

61、r4表示–ch2ch2ch2nh(c＝nh)nh2或–ch2ch2ch2ch2nh2,r4连接的碳原子的构型对应于l-氨基酸中碳原子的构型；并且

62、r5表示氢原子，n-酰基(包括n-取代酰基)，氨基酸、二肽、或者氨基酸或二肽的n-酰基衍生物(包括n-取代酰基衍生物)的残基。

63、实施方式包括组合物和剂量单位，其中所述前药是式pc-(iib)的化合物:

64、x-c(o)-nr1-(c(r2)(r3))n-nh-c(o)-ch(r4)-nh(r5)  (pc-(iib))

65、或其药学上可接受的盐，其中：

66、x表示酚类阿片类物质的残基，其中酚羟基的氢原子被连接到-c(o)-nr1-(c(r2)(r3))n-nh-c(o)-ch(r4)-nh(r5)的共价键替换；

67、r1选自烷基、取代烷基、芳烷基、取代芳烷基、芳基和取代芳基；

68、每个r2独立地选自氢、烷基、取代烷基、芳基、取代芳基、酰基和氨酰基；

69、每个r3独立地选自氢、烷基、取代烷基、芳基、取代芳基、酰基和氨酰基；

70、或者r2和r3与它们连接的碳一起形成环烷基或取代环烷基,或者相邻碳原子上的两个r2或r3基团与它们连接的碳原子一起形成环烷基或取代环烷基；

71、n表示2至4的整数；

72、r4表示–ch2ch2ch2nh(c＝nh)nh2或–ch2ch2ch2ch2nh2，r4连接的碳原子的构型对应于l-氨基酸中碳原子的构型；并且

73、r5表示氢原子，n-酰基(包括n-取代酰基)，氨基酸、二肽、或者氨基酸或二肽的n-酰基衍生物(包括n-取代酰基衍生物)的残基。

74、实施方式包括组合物和剂量单位，其中所述前药是式pc-(iii)的化合物：

75、x-c(o)-nr1-(c(r2)(r3))n-nh-c(o)-ch(r4)-nh(r5)  (pc-(iii))

76、或其药学上可接受的盐，其中：

77、x表示酚类阿片类物质的残基，其中酚羟基的氢原子被连接到-c(o)-nr1-(c(r2)(r3))n-nh-c(o)-ch(r4)-nh(r5)的共价键替换；

78、r1表示(1-4c)烷基；

79、r2和r3各自独立地表示氢原子或(1-4c)烷基；

80、n表示2或3；

81、r4表示–ch2ch2ch2nh(c＝nh)nh2或–ch2ch2ch2ch2nh2,r4连接的碳原子的构型对应于l-氨基酸中碳原子的构型；并且

82、r5表示氢原子，n-酰基(包括n-取代酰基)，氨基酸、二肽、或者氨基酸或二肽的n-酰基衍生物(包括n-取代酰基衍生物)的残基。

83、在某些实施方式中，组合物和剂量单位包括活性剂前药氢吗啡酮3-(n-甲基-n-(2-n’-乙酰基精氨酰氨基))乙基氨基甲酸酯，或其药学上可接受的盐。在某些实施方式中，组合物和剂量单位包括活性剂前药羟吗啡酮3-(n-甲基-n-(2-n’-乙酰基精氨酰氨基))乙基氨基甲酸酯，或其药学上可接受的盐。在某些实施方式中，组合物和剂量单位包括活性剂前药吗啡3-(n-甲基-n-(2-n'-乙酰基精氨酰氨基))乙基氨基甲酸酯，或其药学上可接受的盐。

84、实施方式包括组合物和剂量单位，其中所述前药是式am-(i)的化合物：

85、

86、其中

87、r1选自氢、烷基、取代烷基、芳基、取代芳基、芳烷基、取代芳烷基、杂烷基、取代杂烷基、杂芳基、取代杂芳基、杂芳烷基和取代杂芳烷基；并且

88、r2是酰基、取代酰基、或肽的n-酰基衍生物；

89、或者其盐、水合物或溶剂化物。

90、实施方式包括组合物和剂量单位，其中所述前药是式am-(ii)的化合物:

91、

92、其中

93、r1选自氢、烷基、取代烷基、芳基、取代芳基、芳烷基、取代芳烷基、杂烷基、取代杂烷基、杂芳基、取代杂芳基、杂芳烷基和取代杂芳烷基；并且

94、r2是酰基、取代酰基、或者肽的n-酰基衍生物；

95、或者其盐、水合物或溶剂化物。

96、在某些实施方式中，组合物或剂量单位包括式am-1(苯丙胺-精氨酸-乙酸酯)的活性剂前药，如下所示：

97、

98、或者其盐、水合物或溶剂化物。

99、在某些实施方式中，组合物或剂量单位包括式am-2(苯丙胺-精氨酸-丙二酸酯)的活性剂前药，如下所示：

100、

101、或者其盐、水合物或溶剂化物。

102、在某些实施方式中，组合物或剂量单位包括式am-5(苯丙胺-赖氨酸-乙酸酯)的活性剂前药，如下所示：

103、

104、或者其盐、水合物或溶剂化物。

105、在某些实施方式中，组合物或剂量单位包括式am-9(苯丙胺-精氨酸-甘氨酸-乙酸酯)的活性剂前药，如下所示：

106、

107、或者其盐、水合物或溶剂化物。

108、在某些实施方式中，组合物或剂量单位包括式am-10(苯丙胺-精氨酸-丙氨酸-乙酸酯)的活性剂前药，如下所示：

109、

110、或者其盐、水合物或溶剂化物。

111、实施方式包括组合物和剂量单位，其中所述前药是式hc-(i)的化合物:

112、

113、其中

114、x选自含酮活性剂的残基，其中与酮的烯醇式互变异构体的羟基对应的氢原子被连接到-c(o)-n[(a环)-yc]-(cr1r2)a-nh-c(o)-ch(r5)-n(r3)-[c(o)-ch(r6)-n(r3)]b-r7的共价键替换；酚类活性剂的残基，其中酚羟基的氢原子被连接到-c(o)-n[(a环)-yc]-(cr1r2)a-nh-c(o)-ch(r5)-n(r3)-[c(o)-ch(r6)-n(r3)]b-r7的共价键替换；和含酰胺的活性剂的残基，其中-c(o)-n[(a环)-yc]-(cr1r2)a-nh-c(o)-ch(r5)-n(r3)-[c(o)-ch(r6)-n(r3)]b-r7通过酰胺基团的氧连接到含酰胺的活性剂，其中酰胺基团转化成酰胺烯醇或亚胺互变异构体；

115、a环是5至12元杂环；

116、每个y独立地选自烷基、取代烷基、烯基、取代烯基、炔基、取代炔基、芳基、取代芳基、酰基、取代酰基、羧基、烷氧羰基、取代烷氧羰基、氨酰基、取代氨酰基、氨基、取代氨基、酰基氨基、取代酰基氨基、和氰基；

117、c是0至3的数；

118、每个r1独立地选自氢、烷基、取代烷基、烯基、取代烯基、炔基、取代炔基、芳基、取代芳基、酰基、取代酰基、羧基、烷氧羰基、取代烷氧羰基、氨酰基、取代氨酰基、氨基、取代氨基、酰基氨基、取代酰基氨基、和氰基；

119、每个r2独立地选自氢、烷基、取代烷基、烯基、取代烯基、炔基、取代炔基、芳基、取代芳基、酰基、取代酰基、羧基、烷氧羰基、取代烷氧羰基、氨酰基、取代氨酰基、氨基、取代氨基、酰基氨基、取代酰基氨基和氰基；或者

120、r1和r2与它们连接的碳一起可形成环烷基或取代环烷基，或者在相邻碳原子上的两个r1或r2基团与它们连接的碳原子一起可形成环烷基或取代环烷基；

121、a是1至8的整数；

122、条件是，当a是1时，a环是6至12元杂环；并且当a环是5元杂环时，则a是2至8的整数；

123、每个r3独立地为氢、烷基、取代烷基、芳基或取代芳基；

124、r4是

125、每个r6独立地选自氢、烷基、取代烷基、芳基、取代芳基、芳烷基、取代芳烷基、杂烷基、取代杂烷基、杂芳基、取代杂芳基、杂芳烷基和取代杂芳烷基，或者任选地，r6和r7与它们键合的原子一起形成环杂烷基或取代环杂烷基环；

126、每个w独立地为-nr8-、-o-或-s-；

127、每个r8独立地选自氢、烷基、取代烷基、芳基和取代芳基，或者任选地，每个r6和r8独立地与它们键合的原子一起形成环杂烷基或取代环杂烷基环；

128、p是1至100的整数；并且

129、r7选自氢、烷基、取代烷基、酰基、取代酰基、烷氧基羰基、取代烷氧基羰基、芳基、取代芳基、芳烷基和取代芳烷基；

130、或者其盐、水合物或溶剂化物。

131、实施方式包括组合物和剂量单位，其中所述前药是式hc-(ii)的化合物:

132、

133、其中

134、x选自含酮阿片类物质的残基，其中与酮的烯醇式互变异构体的羟基对应的氢原子被连接到-c(o)-n[(a环)-yc]-(cr1r2)a-nh-c(o)-ch(r5)-n(r3)-[c(o)-ch(r6)-n(r3)]b-r7的共价键替换；酚类阿片类物质的残基，其中酚羟基的氢原子被连接到-c(o)-n[(a环)-yc]-(cr1r2)a-nh-c(o)-ch(r5)-n(r3)-[c(o)-ch(r6)-n(r3)]b-r7的共价键替换；和含酰胺的阿片类物质的残基，其中-c(o)-n[(a环)-yc]-(cr1r2)a-nh-c(o)-ch(r5)-n(r3)-[c(o)-ch(r6)-n(r3)]b-r7通过酰胺基团的氧连接到含酰胺的阿片类物质，其中酰胺基团转化成酰胺烯醇或亚胺互变异构体；

135、a环是5至12元杂环；

136、每个y独立地选自烷基、取代烷基、烯基、取代烯基、炔基、取代炔基、芳基、取代芳基、酰基、取代酰基、羧基、烷氧羰基、取代烷氧羰基、氨酰基、取代氨酰基、氨基、取代氨基、酰基氨基、取代酰基氨基和氰基；

137、c是0至3的数；

138、每个r1独立地选自氢、烷基、取代烷基、烯基、取代烯基、炔基、取代炔基、芳基、取代芳基、酰基、取代酰基、羧基、烷氧羰基、取代烷氧羰基、氨酰基、取代氨酰基、氨基、取代氨基、酰基氨基、取代酰基氨基和氰基；

139、每个r2独立地选自氢、烷基、取代烷基、烯基、取代烯基、炔基、取代炔基、芳基、取代芳基、酰基、取代酰基、羧基、烷氧羰基、取代烷氧羰基、氨酰基、取代氨酰基、氨基、取代氨基、酰基氨基、取代酰基氨基和氰基；或者

140、r1和r2与它们连接的碳一起可形成环烷基或取代环烷基，或者相邻碳原子上的两个r1或r2基团与它们连接的碳原子一起可形成环烷基或取代环烷基；

141、a是1至8的整数；

142、条件是，当a是1时，a环是6至12元杂环；并且当a环是5元杂环时，则a是2至8的整数；

143、每个r3独立地为氢、烷基、取代烷基、芳基或取代芳基；

144、r5选自氢、烷基、取代烷基、芳基、取代芳基、芳烷基、取代芳烷基、杂烷基、取代杂烷基、杂芳基、取代杂芳基、杂芳烷基和取代杂芳烷基；

145、每个r6独立地选自氢、烷基、取代烷基、芳基、取代芳基、芳烷基、取代芳烷基、杂烷基、取代杂烷基、杂芳基、取代杂芳基、杂芳烷基和取代杂芳烷基；

146、b是零至100的数；并且

147、r7选自氢、烷基、取代烷基、酰基、取代酰基、烷氧基羰基、取代烷氧基羰基、芳基、取代芳基、芳烷基和取代芳烷基；

148、或者其盐、水合物或溶剂化物。

149、本公开的方面包括萘莫司他或其药学上可接受的盐的口服组合物，其中，所述组合物在延长的时间内向对象提供了萘莫司他或其药学上可接受的盐的控释。在一些实施方式中，萘莫司他或其药学上可接受的盐的口服组合物包括多个控释珠，其中每个珠包括芯、具有萘莫司他或其药学上可接受的盐的活性剂层和具有一种或多种聚合物的控释层，所述一种或多种聚合物作为足以提供萘莫司他或其药学上可接受的盐的控释的量来配制。在一些实施方式中，多个控释型萘莫司他珠被包封在胶囊中。在某些实施方式中，所述胶囊还包括如上所述的活性剂前药中的一种或多种。

150、在一些实施方式中，每个控释型萘莫司他珠的芯由一种或多种多糖形成。在一些情况中，所述芯由纤维素聚合物形成。在某些情况中，所述芯由微晶纤维素形成。

151、在一些实施方式中，活性剂层包括萘莫司他或其药学上可接受的盐。在一些情况中，活性剂层包括萘莫司他游离碱。在一些情况中，活性剂层包括萘莫司他的药学上可接受的盐。在一些实施方式中，活性剂层包括萘莫司他甲磺酸盐。

152、在一些实施方式中，活性剂层包括粘结剂。在一些情况中，粘结剂是水溶性成膜聚合物。在某些情况中，水溶性成膜聚合物是多糖，例如水溶性纤维素聚合物。在某些实施方式中，活性剂层包括包括羟丙基甲基纤维素。

153、控释层可包括一种或多种丙烯酸酯聚合物，甲基丙烯酸酯聚合物，一种或多种丙烯酸酯聚合物或甲基丙烯酸酯聚合物的共聚物或它们的组合。在一些实施方式中，控释层包括由丙烯酸乙酯、甲基丙烯酸甲酯和甲基丙烯酸氯化三甲基铵乙酯的单体形成的丙烯酸酯共聚物。在某些情况中，控释层包括聚(丙烯酸乙酯,甲基丙烯酸甲酯和甲基丙烯酸氯化三甲基铵乙酯)。聚(丙烯酸乙酯,甲基丙烯酸甲酯和甲基丙烯酸氯化三甲基铵乙酯)可含有不同量的季铵基团，例如约50meq季铵基团/100g聚合物(丙烯酸酯共聚物a)或约25meq季铵基团/100g合物(丙烯酸酯共聚物b)。提供含有控释层的珠，所述控释层具有不同的丙烯酸酯共聚物b与丙烯酸酯共聚物a的比值。例如，控释层可含有5％至100％的丙烯酸酯共聚物b和5％至100％的丙烯酸酯共聚物a。在某些实施方式中，控制层包含80:20的丙烯酸酯共聚物b与丙烯酸酯共聚物a的比值，例如，87:13的丙烯酸酯共聚物b与丙烯酸酯共聚物a的比值，例如90:10的丙烯酸酯共聚物b与丙烯酸酯共聚物a的比值，例如92:8的的丙烯酸酯共聚物b与丙烯酸酯共聚物a的比值，以及包含95:5的丙烯酸酯共聚物b与丙烯酸酯共聚物a的比值。

154、在某些实施方式中，感兴趣的组合物还可包含即释形式的萘莫司他或其药学上可接受的盐，其向对象提供萘莫司他或其药学上可接受的盐的即释。在一些情况中，即释型萘莫司他或其药学上可接受的盐作为粉末或颗粒存在于口服组合物中。在一些情况中，即释型萘莫司他或其药学上可接受的盐作为涂覆在多个珠的控释层顶上的即释层存在于口服组合物中。

155、在一些实施方式中，口服给予控释型萘莫司他组合物足以在延长的时间段，例如12小时或更久，包括24小时或更长时间内向对象提供一个或多个剂量的萘莫司他或其药学上可接受的盐的持续释放。在一些情况中，口服给予所述组合物足以向对象提供一个或多个剂量的萘莫司他或其药学上可接受的盐的延迟的即释。在某些情况中，口服给予所述组合物足以向对象提供萘莫司他或其药学上可接受的盐的即释剂量，随后在延长的时间段内向对象提供萘莫司他或其药学上可接受的盐的持续释放。在某些情况中，口服给予所述组合物足以向对象提供萘莫司他或其药学上可接受的盐的第一即释剂量，随后，在第一即释剂量之后的预定时间，向对象提供萘莫司他或其药学上可接受的盐的第二即释剂量。

156、本公开的方面还包括向有需要的对象口服给予本文所述的活性剂前药和一种或多种控释型萘莫司他组合物的方法。在一些情况中，活性剂前药与控释型萘莫司他组合物同时给予。在另一些情况中，活性剂前药与控释型萘莫司他组合物序贯给予。在一些情况中，在给予活性剂前药之前的预定时间段，向对象口服给予控释型萘莫司他组合物。在一些情况中，在给予活性剂前药之后的预定时间段，向对象口服给予控释型萘莫司他组合物。

157、本公开的实施方式改善了患者对临床医生规定的疗法的依从性，包括将本文所述的任何组合物或剂量单位直接给予有需要的患者。比较具有控释型萘莫司他或其药学上可接受的盐的前药，相比于没有控释型萘莫司他或其药学上可接受的盐情况下使用前物和/或使用药物的患者对处方治疗的依从性相比，此类实施方式可以改善患者对处方疗法的依从性。实施方式还降低了药物意外过量的风险，包括将本文所述的任何药物组合物或剂量单位直接给予需要治疗的患者。

158、实施方式还包括制备剂量单位的方法，所述方法包括在剂量单位中合并活性剂前药和控释型萘莫司他组合物，其中活性剂前药和控释型萘莫司他组合物以有效减弱从前药释放药物的量存在于剂量单位中。