用于预防或治疗纤维化的药物组合物的制作方法

本公开涉及可有效地用于预防或治疗纤维化的药物组合物。

背景技术：

1、纤维化是指器官的一部分由于一些原因而硬化的现象，且肺纤维化或肝纤维化被视为典型疾病。在肺纤维化的情况下，肺几乎主要因辐射暴露或肺充水而变硬。然而，肺纤维化可能仅在一些人身上发生。迄今为止，纤维化症状几乎没有完全治疗方法，且治疗方法正在开发及研究当中。纤维化类型包括间质性肺病(interstitial lung disease，ild)、硬皮病、瘢痕瘤、肥厚性瘢痕、非酒精性脂肪肝病、原发性硬化性胆管炎(primary sclerosingcholangitis，psc)、原发性胆汁性胆管炎(primary biliary cholangitis，pbc)、糖尿病性视网膜病变、年龄相关性黄斑变性(age-related macular degeneration，amd)、肥厚性心肌症、心肌梗塞、肌肉萎缩症、糖尿病性肾病、局部区段性肾小球硬化(focal segmentalglomerulosclerosis，fsgs)、炎性肠病(inflammatory bowel disease，ibd)等。间质性肺病包括特发性肺纤维化(idiopathic pulmonary fibrosis，ipf)、全身性硬化相关间质性肺病(systemic sclerosis associated interstitial lung disease，ssc-ild)以及具有进行性表型的慢性纤维化间质性肺病(chronic fibrosing interstitial lung diseaseswith a progressive phenotype，pf-ild)等。

2、特发性肺纤维化(ipf)为慢性进行性间质性肺病的一种，其属于罕见疾病，且已知病程并不乐观且不存在经证实的治疗方法。迄今为止，尚未明确证实病因，且诊断后的5年存活率为43％，且10年存活率为约15％，情况并不乐观。尽管正在进行许多研究，但迄今为止还没有提高存活率的治疗方法。考虑到其他间质性肺病，诸如非特异性间质性肺炎(non-specific interstitial pneumonia，nsip)和特发性机化性肺炎(idiopathic organizedpneumonia，cop)在治疗得当时具有相对良好结果，可以说在间质性肺病当中病程较差。最常见死亡原因为呼吸衰竭(39％)和心脏病(27％)，且其他原因包括肺癌、肺栓塞和肺炎。如果患者为老年人或男性，或如果在诊断时肺功能不好或在活检中存在许多成纤维细胞灶，则预后更糟。

3、与非特异性间质性肺炎(nsip)类似，特发性肺纤维化的治疗方法使用类固醇和细胞毒性药物。近来，抗纤维化剂为主要治疗方法，且已作出各种尝试。当前批准的用于特发性肺纤维化的药物包括吡非尼酮(pirfenidone)和尼达尼布(nintedanib)，并且这些药物不是完全治疗剂，但它们用于延迟肺纤维化且减轻症状。因此，需要开发可提高患者的生活质量的更有效的药物。

4、全身性硬化相关间质性肺病(ssc-ild)为全身性硬化(systemic sclerosis，ssc)患者中具有间质性肺病(ild)作为并发症的疾病，并且肺功能恶化为全身性硬化的主要死亡原因。作为美国批准用于该疾病的治疗剂，有尼达尼布和托西利单抗(tocilizumab)，它们已证实具有减少肺功能恶化的效果，但类似于特发性肺纤维化，需要开发可提高患者的生活质量的更有效的药物。

5、具有进行性表型的慢性纤维化间质性肺病(pf-ild)是指除特发性肺纤维化以外的各种进行性纤维化间质性肺病，其包括自体免疫间质性肺病、特发性间质性肺炎等。尼达尼布已证实具有减少患有各种纤维化肺病的患者的肺功能恶化的效果，并且在美国已经批准用作治疗剂。由于纤维化间质性肺病可产生进行性表型，诸如肺纤维化、肺功能恶化和差的生活质量，所以当在特异性间质性肺病中表现出减少肺功能恶化的效果时，即使在其他间质性肺病中，也可预期减少肺功能恶化的效果，无论分类和基础疾病如何。

6、同时，脯氨酰-trna合成酶(prolyl-trna synthetase；prs)为氨基酰基-trna合成酶(aminoacyl-trna synthetase；ars)家族中的一种，并且用以活化氨基酸以供蛋白质合成。即，ars执行转译功能以形成氨基酰基腺苷酸(aa-amp)，并然后将活化的氨基酸转移至对应trna的第三端。由于ars在蛋白质合成中起关键作用，所以ars抑制会抑制生长及所有细胞的生长。因此，ars被视为抗生素或用于必须抑制细胞过度表达的疾病的治疗剂的有前景的目标(nature,2013,494:121-125)。

7、prs以谷氨酰-脯氨酰-trna合成酶(glutamyl-prolyl-trna synthetase，eprs)形式存在于多合成酶复合体(multisynthetase complex，msc)中或用作多合成酶复合体。特别是，在各种msc中，eprs用作抑制作为血管生成中的关键因子的血管内皮生长因子a(vascular endothelial growth factor a，vegf a)的产生的转录沉默子。另外，已报导eprs与各种实体癌症密切相关(nat.rev.cancer,2011,11,708-718)。

8、因此，本发明人集中地研究用于预防或治疗纤维化的方法，并且证实当特定prs抑制剂与用于纤维化的现有治疗剂组合使用时，有效预防或治疗纤维化是可能的，由此完成本发明。

技术实现思路

1、[技术问题]

2、本发明的目的是提供一种用于预防或治疗纤维化的药物组合物。

3、[技术方案]

4、为实现上述目的，如下提供一种用于预防或治疗纤维化的药物组合物：

5、一种用于预防或治疗纤维化的药物组合物，包括：

6、1)为由以下化学式1表示的化合物或其药学上可接受的盐的第一组分，和

7、2)为选自由以下化学式2表示的化合物、其药学上可接受的盐、由以下化学式3表示的化合物及其药学上可接受的盐组成的组中的任一种的第二组分，

8、其中该第一组分和该第二组分以相同制剂或不同制剂组合给予：

9、[化学式1]

10、

11、[化学式2]

12、

13、[化学式3]

14、

15、根据本发明的药物组合物包括如上文所描述的第一组分和第二组分，并因此可将各组分的预防或治疗效果彼此组合以实现更有效的纤维化预防或治疗。

16、第一组分是在韩国专利注册号10-2084772中描述的化合物，并且具体为说明书的实施例40中描述的化合物。第一组分为prs抑制剂，其与如下文所描述的已用于预防或治疗纤维化的第二组分组合使用，由此对纤维化表现出更有效的预防或治疗效果。

17、第二组分是用于预防或治疗纤维化的组分，并且化学式2和化学式3是分别称为吡非尼酮和尼达尼布的组分。相较于第二组分对纤维化的已知预防或治疗效果，当如在本发明中与第一组分组合使用时，效果进一步增强。

18、第一组分与第二组分的重量比优选为1:0.5至1:30。在上述范围内，第一组分和第二组分的各自效果可彼此相互作用以增强纤维化的预防或治疗。更优选地，第一组分与第二组分的重量比为1:0.6至1:25。

19、优选地，第二组分是由化学式2表示的化合物或其药学上可接受的盐，并且第一组分与第二组分的重量比为1:2至1:25，更优选为1:2至1:20、1:2至1:12、1:2至1:8、1:6至1:12或1:6至1:8。

20、优选地，第二组分是由化学式3表示的化合物或其药学上可接受的盐，并且第一组分与第二组分的重量比为1:0.6至1:10，更优选为1:0.6至1:6、1:0.6至1:1.5或1:1至1:1.5。

21、此外，在根据本发明的药物组合物中，第一组分的含量为100至150mg。此外，第二组分的含量可根据第一组分的含量来调整。

22、优选地，在根据本发明的药物组合物中，第二组分为由化学式2表示的化合物或其药学上可接受的盐，并且组合物含有100至150mg第一组分和200至800mg第二组分。

23、优选地，在根据本发明的药物组合物中，第二组分为由化学式3表示的化合物或其药学上可接受的盐，并且组合物含有100至150mg第一组分和100至150mg第二组分。

24、优选地，第一组分和第二组分各自一天给予两次或一天给予三次。优选地，第一组分一天给予两次且第二组分一天给予三次，或第一组分一天给予三次且第二组分一天给予两次。

25、同时，由化学式1至化学式3表示的化合物可以药学上可接受的盐的形式使用。作为盐，由药学上可接受的游离酸形成的酸加成盐是有用的。作为游离酸，可使用无机酸和有机酸。无机酸的实例可包括盐酸、溴酸、硫酸、磷酸等。有机酸的实例可包括柠檬酸、乙酸、乳酸、顺丁烯二酸、葡萄糖酸、甲磺酸、丁二酸、4-甲苯磺酸、谷氨酸、天冬胺酸等。

26、此外，由化学式1至化学式3表示的化合物可以结晶形式或非结晶形式制备。在由化学式1表示的化合物以结晶形式产生时，其可以可选地水合或溶剂化。本发明可不仅包括由化学式1至化学式3表示的化合物的化学计量水合物，而且也包括含有各种量的水的化合物。由化学式1至化学式3表示的化合物的溶剂化物包括化学计量溶剂化物和非化学计量溶剂化物两者。

27、同时，纤维化的实例包括间质性肺病(ild)、硬皮病、瘢痕瘤、肥厚性瘢痕、非酒精性脂肪肝病、原发性硬化性胆管炎(psc)、原发性胆汁性胆管炎(pbc)、糖尿病性视网膜病变、年龄相关性黄斑变性(amd)、肥厚性心肌症、心肌梗塞、肌肉萎缩症、糖尿病性肾病、局部区段性肾小球硬化(fsgs)或炎性肠病(ibd)。间质性肺病(ild)包括特发性肺纤维化(ipf)、全身性硬化相关间质性肺病(ssc-ild)或具有进行性表型的慢性纤维化间质性肺病(pf-ild)。

28、如本文所用，术语“预防”是指通过给予本发明的组合物来延迟或抑制癌症、炎性疾病、自体免疫疾病或纤维化的发生、扩散或复发的任何行为，并且“治疗”是指通过给予本发明的组合物来改善以上疾病的症状或使其变得较好的任何行为。

29、根据本发明的药物组合物可根据标准医药实践以用于口服或非肠道给予的类型配制。这些配制物除了活性组分外还可以含有诸如药学上可接受的载体、佐剂或稀释剂的添加剂。

30、合适的载体包括例如生理盐水、聚乙二醇、乙醇、植物油和肉豆蔻酸异丙酯等。稀释剂包括例如乳糖、右旋糖、蔗糖、甘露糖醇、山梨糖醇、纤维素和/或甘氨酸等，但不限于此。此外，本发明的化合物可溶解于油、丙二醇或通常用于制备注射溶液的其他溶剂中。此外，本发明的化合物可以软膏或乳膏形式配制以用于局部施用。

31、本发明的化合物的药物剂型也可以其药学上可接受的盐或溶剂化物形式使用，并且其可单独或与其他药学上活性的化合物组合以及以适当结合形式使用。

32、本发明的化合物可通过在诸如常见的生理盐水或5％糊精的水性溶剂中或在诸如合成脂肪酸甘油酯、高级脂肪酸酯或丙二醇的非水溶剂中溶解、悬浮、或乳化该化合物而配制成注射剂。本发明的配制物可包括常规添加剂，诸如增溶剂、等张剂、悬浮剂、乳化剂、稳定剂和防腐剂。

33、根据本发明的化合物的优选剂量视患者的状况和体重、疾病的严重程度、药物形式以及给予的途径和持续时间而变化，但其可由本领域技术人员适当地选择。然而，为实现所需效果，本发明的化合物可以0.0001至100mg/kg(体重)且优选地0.001至100mg/kg(体重)的每天剂量给予。可经由口服或非肠道途径一天一次或每天分批剂量来进行给予。根据给予模式，根据本发明的化合物的含量可为0.001至99重量％且优选0.01至60重量％。

34、根据本发明的药物组合物可经由各种途径向哺乳动物，诸如大鼠、小鼠、家畜、人给予。该给予可经由所有可能的方法，例如口服、直肠、静脉内、肌内、皮下、子宫内膜内、脑室内注射来进行。

35、[有益效果]

36、如上文所描述，根据本发明的药物组合物通过组合使用第一组分和第二组分可有效地用于预防或治疗纤维化。