放射性药物生长抑素受体配体及其前体

背景技术：

技术实现思路

技术特征：

1.式(i)的化合物或其盐：

2.根据权利要求1的化合物或盐，其中所述结合基序rb包含可衍生自受体激动剂或受体拮抗剂的基团，所述受体激动剂或受体拮抗剂选自：tyr3,thr8-奥曲肽(tate)，tyr3-奥曲肽(toc)，thr8-奥曲肽(ate)；1-nal3-奥曲肽(noc)，1-nal3,thr8-奥曲肽(nocate)，bzthi3-奥曲肽(boc)，bzthi3,thr8-奥曲肽(bocate)，jr11，bass，和ke121。

3.根据权利要求1或2的化合物或盐，其中所述结合基序rb包含式(b-1)或(b-2)的基团：

4.根据权利要求1至3中任一项的化合物或盐，其中所述螯合基团rch包含可衍生自选自以下的螯合剂的基团：二亚乙基三胺五亚甲基膦酸(edtmp)及其衍生物，二亚乙基三胺五乙酸(dtpa)及其衍生物，二(羧甲基)-1,4,8,11-四氮杂-双环[6.6.2]十六烷(cbte2a)，环己基-1,2-二胺四乙酸(cdta)，4-(1,4,8,11-四氮杂环十四-1-基)-甲基苯甲酸(cpta)，n'-[5-[乙酰基(羟基)氨基]-戊基]-n-[5-[[4-[5-氨基戊基-(羟基)氨基]-4-氧代丁酰基]-氨基]戊基]-n-羟基丁二酰胺(dfo)及其衍生物，1,4,7,10-四氮杂环十二烷-1,7-二乙酸(do2a)，1,4,7,10-四氮杂环十二烷-n,n',n”,n”'-四乙酸(dota)，2-[1,4,7,10-四氮杂环十二烷-4,7,10-三乙酸]-戊二酸(dotaga或dota-ga)，1,4,7,10-四(氨甲酰基甲基)-1,4,7,10-四氮杂环十二烷(dotam)，n,n'-二吡啶氧基乙二胺-n,n'-二乙酸酯-5,5'-二(磷酸酯)(dpdp)，二亚乙基三胺五乙酸(dtpa)，乙二胺-ν,ν'-四乙酸(edta)，乙二醇-o,o-双(2-氨基乙基)-n,n,n',n'-四乙酸(egta)，n,n-二(羟基苄基)-乙二胺-n,n'-二乙酸(hbed)，羟乙基二胺三乙酸(hedta)，1-(对-硝基苄基)-1,4,7,10-四氮杂环癸烷-4,7,10-三乙酸酯(hp-doa3)，6-肼基-n-甲基吡啶-3-甲酰胺(hynic)，1,4,7-三氮杂环壬烷-1-琥珀酸-4,7-二乙酸(nodasa)，1-(1-羧基-3-羧丙基)-4,7-(羧基)-1,4,7-三氮杂环壬烷(nodaga)，1,4,7-三氮杂环壬烷三乙酸(nota)，4,11-二(羧甲基)-1,4,8,11-四氮杂双环[6.6.2]十六烷(te2a)，1,4,8,11-四氮杂环十二烷-1,4,8,11-四乙酸(teta)，三联吡啶-二(亚甲胺)四乙酸(tmt)，1,4,7,10-四氮杂环十三烷-n,n',n”,n”'-四乙酸(trita)，和三亚乙基四胺六乙酸(ttha)，n,n′-二[(6-羧基-2-吡啶基)甲基]-4,13-二氮杂-18-冠-6(h2macropa)，4-氨基-4-{2-[(3-羟基-1,6-二甲基-4-氧代-1,4-二氢-吡啶-2-基甲基)-氨基甲酰基]-乙基}庚二酸二-[(3-羟基-1,6-二甲基-4-氧代-1,4-二氢-吡啶-2-基甲基)-酰胺](thp)，1,4,7-三氮杂环壬烷-1,4,7-三[亚甲基(2-羧基乙基)次膦酸(trap)，2-(4,7,10-三(2-氨基-2-氧代乙基)-1,4,7,10-四氮杂环十二烷-1-基)乙酸(do3am)，和1,4,7,10-四氮杂环十二烷-1,4,7,10-四[亚甲基(2-羧基乙基次膦酸)](dotpi)，s-2-(4-异硫氰酸苄基)-1,4,7,10-四氮杂环十二烷四乙酸，肼基烟酸(hynic)，6-氨基-6-甲基全氢-1,4-二氮杂卓-n,n,n',n'-四乙酸(aazta)及其衍生物，例如(6-戊酸)-6-(氨基)甲基-1,4-二氮杂卓三乙酸酯(data)，十五烷-1,4,7,10,13-五-氨基五乙酸(pepa)，十六烷-1,4,7,10,13,16-六胺-六乙酸(hehr)，4-{[双(膦酰甲基))氨基甲酰基]甲基}-7,10-二(羧甲基)-1,4,7,10-四氮杂环十二烷-1-基)乙酸(bpamd)，n-(4-{[双(膦酰甲基))氨基甲酰基]甲基}-7,10-二(羧甲基)-壬烷-1,4,7-三胺三乙酸(bpam)，1,2-[{6-(羧酸根)吡啶-2-基}甲胺]乙烷(dedpa，h2dedpa)，去铁胺(dfo)及其衍生物，去铁酮，(4-乙酰氨基-4-基){2-[(3-羟基-1,6-二甲基-4-氧代-1,4-二氢-吡啶-2-基甲基)-氨基甲酰基]-乙基}-庚二酸二-[(3-羟基-1,6-二甲基-4-氧代-1,4-二氢-吡啶-2-基甲基)-酰胺](cp256)及其衍生物例如ym103；四氮杂环十二烷-次膦酸(teap)，6-氨基-6-甲基全氢-1,4-二氮杂卓-n,n,n',n'-四乙酸(aazta)；1-n-(4-氨基苄基)-3,6,10,13,16,19-六氮杂双环[6.6.6]-二十烷-1,8-二胺(sarar)，6,6′-[{9-羟基-1,5-双-(甲氧基羰基)-2,4-二(吡啶-2-基)-3,7-二氮杂双环[3.3.1]壬烷-3,7-二基}二(亚甲基)]二(吡啶-2-甲酸)(h2bispa2)，1,2-[{6-(羧酸根)吡啶-2-基}甲基氨基]-乙烷(h2dedpa)，n,n′-二(6-羧基-2-吡啶甲基)-乙二胺-n,n′-二乙酸(h4octapa)，n,n′-二(2-羟基-5-磺酰基苄基)-n,n′-二-(2-甲基吡啶基)乙二胺(h6sbbpen)及其衍生物，三亚乙基四胺-n,n,n′,n″,n″′,n″′-六乙酸(ttha)，2-氨基甲基哌啶三乙酸(2-ampta)及其衍生物，例如具有适合与肽结构缀合的另外的官能团的2-ampta的进一步官能化衍生物2-(n-(2-羟基苄基)氨基甲基)哌啶(2-ampta-hb)，4-硝基-2-羟基苄基-2-{[(6)-反式-2-[苄基(羧甲基)氨基]环己基](羧甲基)氨基}乙酸(resca)及其衍生物，以及6-羧基-1,4,8,11-四氮杂十一烷(n4)及其衍生物，并且其中所述螯合基团任选地包含螯合的放射性或非放射性阳离子。

5.根据权利要求4的化合物或盐，其中所述螯合基团rch包含可衍生自螯合剂的基团，所述螯合剂选自：dota、dotaga、dotam、do3am、nota和nodaga，并且其中所述螯合基团任选地包含螯合的放射性或非放射性阳离子。

6.根据权利要求1至5中任一项的化合物或盐，其中rch是式(ch-1)、(ch-2)或(ch-3)的基团，其任选地包含螯合的放射性或非放射性阳离子：

7.根据权利要求1至6中任一项的化合物或盐，其中式(s-3)的基团是式(s-3a)的基团，并且式(s-4)的基团是式(s-4a)的基团：

8.根据权利要求1至7中任一项的化合物或盐，其中氨基酸单元ah1的所述另外的亲水性官能团独立地选自-nh2、-cooh、-nh-c(＝nh)-nh2、-c(＝o)nh2、-nh-c(＝o)-nh2、-oh和-p(＝o)(oh)2。

9.根据权利要求1至8中任一项的化合物或盐，其中所述氨基酸单元ah1独立地选自2,3-二氨基丙酸(dap)单元、2,4-二氨基丁酸(dab)单元、鸟氨酸(orn)单元、赖氨酸(lys)单元、精氨酸(arg)单元、谷氨酸(glu)单元、天冬氨酸(asp)单元、天冬酰胺(asn)单元、谷氨酰胺(gln)单元、丝氨酸(ser)单元、瓜氨酸(cit))单元和膦酰甲基丙氨酸(pma)单元。

10.根据权利要求1至9中任一项的化合物或盐，其中p是1并且所述亲水性修饰基团rm1是选自二氨基丙酸(dap)单元、2,4-二氨基丁酸(dab)单元、鸟氨酸(orn)单元和赖氨酸(lys)单元的氨基酸单元，更优选二氨基丙酸单元，或其中p是0。

11.根据权利要求1至10中任一项的化合物或盐，其中q是1并且所述二价连接基团ld2是式(l-2)的基团，或者q是0：

12.根据权利要求1至11中任一项的化合物或盐，其是式(i.2)的化合物或其盐：

13.根据权利要求1至12中任一项的化合物或盐，其是式(i.4)或(i.5)的化合物或其盐：

14.根据权利要求1、10或11中任一项的化合物或盐，其中

15.药物组合物或诊断组合物，其包含权利要求1至14中任一项的一种或多种化合物或盐，或由权利要求1至14中任一项的一种或多种化合物或盐组成。

技术总结
提供了适合用于神经内分泌肿瘤的成像和/或治疗的新的SST受体配体化合物。这些SST受体配体化合物由SST结合基序、氟化硅受体基团、螯合基团以及亲水性氨基酸单元或此类单元的序列组成，所述氟化硅受体基团可以通过18F与19F的同位素交换而用18F标记，或者被18F标记，所述螯合基团适合与放射性或非放射性阳离子形成螯合物。

技术研发人员：H-J·韦斯特,M·帕辛格,M·F·法瑙尔
受保护的技术使用者：慕尼黑工业大学
技术研发日：
技术公布日：2024/1/5