用莫苏尼妥珠单抗和维泊妥珠单抗治疗CD20阳性增殖性疾患的方法与流程

本发明涉及对患有cd20阳性细胞增殖性疾患(例如，b细胞增殖性疾患)的受试者的治疗。更具体而言，本发明涉及通过皮下施用莫苏尼妥珠单抗和静脉内施用维泊妥珠单抗(polatuzumab vedotin)来组合治疗可能已接受过至少一个先前疗法线的患有cd20阳性细胞增殖性疾患(例如，b细胞增殖性疾患；例如，非霍奇金氏淋巴瘤(non-hodgkin'slymphoma，nhl)；例如，侵袭性nhl)的受试者。

背景技术：

1、癌症的特征在于细胞亚群不受控制的生长。癌症是发达国家/地区的主要死亡原因，另外是发展中国家的第二大死亡原因，每年诊断出的新癌症病例超过1400万例，并且癌症死亡人数超过800万。惰性癌症也可能严重影响生活质量。因此，癌症护理代表着一项巨大且日益沉重的社会负担。

2、b细胞增殖性疾患是癌症相关死亡的主要原因。例如，非霍奇金氏淋巴瘤(nhl)恶化迅速，并且如果不治疗会致命。在美国，b细胞淋巴瘤约占所有nhl病例的80％-85％。侵袭性nhl包括dlbcl、转化型fl和3b级fl。多达40％的接受一线治疗的dlbcl患者将在3年至4年内经历疾病恶化(friedberg jw.hematology am.soc.hematol educ.program.2011,2011:498-505)，且超过一半接受二线治疗的患者未达到完全缓解(gisselbrecht c等人j.clin.oncol.2010,28:4184-4190)。此外，自单克隆抗cd20抗体利妥昔单抗推出以来，对大量先前接触过抗cd20抗体的r/r dlbcl患者来说寻找有效疗法变得更具挑战性。

3、每年约有3％的fl转变为更高级别的nhl，最常见的是dlbcl(lossos is和gascoyne rd,best pract.res.clin.haematol.2011,24:147-163)，导致几乎三分之一的患者在10年内发生组织学转化。这些dlbcl患者从之前的fl组织学转化而来，并且已经接受与高级别淋巴瘤相同的标准疗法。3b级滤泡性淋巴瘤是fl的一个独特亚组，与其他惰性fl相比，其在遗传、免疫表型和临床上与dlbcl更相似，并且经常与dlbcl共存(harris nl和kluin p.follicular lymphoma grade 3b:is it a real disease？haematologica.2011,96:1244-1246)。3b级fl患者的临床病程与dlbcl患者相似，且3b级fl通常被视为dlbcl(national comprehensive cancer network.nccn clinical practice guidelines inoncology.b-cell lymphoma and prevention and treatment of cancer-relatedinfections[互联网资源].2020.可从：nccn.org获得)。

4、无论b细胞淋巴瘤的生物学和临床异质性如何，患有晚期b细胞恶性肿瘤的受试者通常首先接受强化细胞毒性化学疗法联合单克隆抗体(mab)，诸如抗cd20 mab利妥昔单抗尽管在一些受试者中可以实现持久缓解，但大多数受试者最终将经历疾病恶化或复发。用目前可用的疗法，nhl仍然为不治之症。将利妥昔单抗添加至常用的诱导化学疗法中，包括环磷酰胺(cyclophosphamide)、阿霉素(doxorubicin)、长春新碱(vincristine)与泼尼松(chop)；环磷酰胺、长春新碱与泼尼松(cvp)；氟达拉滨(fludarabine)、环磷酰胺与米托蒽醌(mitoxantrone，fcm)；苯达莫司汀(bendamustine)；或吉西他滨(gemcitabine)与奥沙利铂(oxaliplatin)(zelenetz等人j.natl.compr.canc.netw.2014,12(6):916-946；forstpointner等人blood.2006,108(13):4003-4008；mounier等人,haematologica.2013,98(11):1726-1731)，然后进行利妥昔单抗维持疗法，带来长期缓解和改善的受试者结果。特别地，r-gemox(利妥昔单抗、吉西他滨与奥沙利铂；参见mounier等人,haematologica.2013,98(11):1726-1731)为nccn指南2021中针对患有r/r dlbcl且非自体干细胞移植(asct)候选者的受试者的推荐方案。

5、对于此类受试者，替代或二次治疗模式，诸如基于双特异性抗体的免疫疗法，可能特别有效。双特异性抗体诸如莫苏尼妥珠单抗能够同时结合细胞毒性细胞(例如，t细胞，经由与cd3结合)和癌细胞(例如，b细胞，经由与cd20结合)上的细胞表面抗原，目的是结合的细胞毒性细胞将破坏结合的癌细胞。抗体药物缀合物能够与细胞表面抗原表位结合(例如，靶向cd79b；例如，维泊妥珠单抗)以促进结合的药物缀合物的内化，从而靶向递送细胞毒性剂。然而，此种基于抗体和基于抗体药物缀合物的免疫疗法可能会受到不良影响的限制，这样的不良影响包括细胞因子引起的毒性(例如，细胞因子释放综合征(crs))、输注相关反应(irr)、严重的肿瘤溶解综合征(tls)和肝毒性。

6、因此，在该领域中，对于研发有效的组合给药方法来治疗cd20阳性细胞增殖性疾患，包括b细胞增殖性疾患，诸如非霍奇金氏淋巴瘤(nhl)(例如，弥漫性大b细胞淋巴瘤(dlbcl)、滤泡性淋巴瘤(fl)、高级别b细胞淋巴瘤(hgbl)、套细胞淋巴瘤(mcl)、高级别b细胞淋巴瘤、原发性纵隔(胸腺)大b细胞淋巴瘤(pmlbcl)、弥漫性b细胞淋巴瘤、小淋巴细胞性淋巴瘤、边缘区淋巴瘤(mzl)、伯基特淋巴瘤(burkitt lymphoma)或淋巴浆细胞淋巴瘤)，以达到更有利的效益-风险比，仍有未满足的需求。

技术实现思路

1、本发明涉及通过施用莫苏尼妥珠单抗和维泊妥珠单抗作为组合疗法来治疗患有cd20阳性细胞增殖性疾患(例如，b细胞增殖性疾患；例如，非霍奇金氏淋巴瘤(nhl)(例如，弥漫性大b细胞淋巴瘤(dlbcl)、滤泡性淋巴瘤(fl)、高级别b细胞淋巴瘤(hgbl)、套细胞淋巴瘤(mcl)、高级别b细胞淋巴瘤、原发性纵隔(胸腺)大b细胞淋巴瘤(pmlbcl)、弥漫性b细胞淋巴瘤、小淋巴细胞性淋巴瘤、边缘区淋巴瘤(mzl)、伯基特淋巴瘤或淋巴浆细胞淋巴瘤)、慢性淋巴性白血病(cll)或中枢神经系统淋巴瘤(cnsl))的受试者的方法。特别地，本发明涉及通过皮下施用莫苏尼妥珠单抗和静脉内施用维泊妥珠单抗作为组合疗法来治疗患有侵袭性nhl(例如，dlbcl、转化型fl或3b级fl)的受试者的方法。

2、在一个方面，本发明提供了一种治疗患有cd20阳性细胞增殖性疾患的受试者的方法，其包括以至少包括第一给药周期和第二给药周期的给药方案向该受试者皮下施用莫苏尼妥珠单抗以及向该受试者静脉内施用维泊妥珠单抗，其中：(a)第一给药周期包括莫苏尼妥珠单抗的第一剂量(c1d1)、莫苏尼妥珠单抗的第二剂量(c1d2)、莫苏尼妥珠单抗的第三剂量(c1d3)和维泊妥珠单抗的第一剂量(c1d1)，其中莫苏尼妥珠单抗的c1d1为约5mg(例如，5mg±0.01mg、±0.025mg、±0.05mg、±0.075mg、±0.1mg、±0.2mg、±0.3mg、±0.4mg、±0.5mg、±0.75mg、±1mg、±1.5mg、±2mg或±3mg；例如，5mg)，莫苏尼妥珠单抗的c1d2为约15mg(例如，15mg±0.01mg、±0.025mg、±0.05mg、±0.075mg、±0.1mg、±0.2mg、±0.3mg、±0.4mg、±0.5mg、±0.75mg、±1mg、±1.5mg、±2mg或±3mg；例如，15mg)或约45mg(例如，45mg±0.01mg、±0.025mg、±0.05mg、±0.075mg、±0.1mg、±0.2mg、±0.3mg、±0.4mg、±0.5mg、±0.75mg、±1mg、±1.5mg、±2mg或±3mg；例如，45mg)，莫苏尼妥珠单抗的c1d3为约45mg(例如，45mg±0.01mg、±0.025mg、±0.05mg、±0.075mg、±0.1mg、±0.2mg、±0.3mg、±0.4mg、±0.5mg、±0.75mg、±1mg、±1.5mg、±2mg或±3mg；例如，45mg)，且其中维泊妥珠单抗的c1d1为约1.8mg/kg；并且(b)第二给药周期包括莫苏尼妥珠单抗的单一剂量(c2d1)和维泊妥珠单抗的单一剂量(c2d1)，其中莫苏尼妥珠单抗的c2d1为约45mg(例如，45mg±0.01mg、±0.025mg、±0.05mg、±0.075mg、±0.1mg、±0.2mg、±0.3mg、±0.4mg、±0.5mg、±0.75mg、±1mg、±1.5mg、±2mg或±3mg；例如，45mg)，且其中维泊妥珠单抗的c2d1为约1.8mg/kg(例如，1.8mg/kg±0.01mg/kg、±0.025mg/kg、±0.05mg/kg、±0.075mg/kg、±0.1mg/kg、±0.2mg/kg、±0.3mg/kg、±0.4mg/kg、±0.5mg/kg、±0.75mg/kg或±1mg/kg；例如，1.8mg/kg)。

3、在一些实施例中，c1d2为约45mg(例如，45mg±0.01mg、±0.025mg、±0.05mg、±0.075mg、±0.1mg、±0.2mg、±0.3mg、±0.4mg、±0.5mg、±0.75mg、±1mg、±1.5mg、±2mg或±3mg；例如，45mg)。

4、在一些实施例中，c1d2为约15mg(例如，15mg±0.01mg、±0.025mg、±0.05mg、±0.075mg、±0.1mg、±0.2mg、±0.3mg、±0.4mg、±0.5mg、±0.75mg、±1mg、±1.5mg、±2mg或±3mg；例如，15mg)。

5、在一些实施例中，第一给药周期为21天(±1天)给药周期。在一些实施例中，分别在或约在第一给药周期的第1天、第8天(±1天)和第15天(±1天)施用莫苏尼妥珠单抗的c1d1、c1d2和c1d3。在一些实施例中，在第一给药周期的第1天施用维泊妥珠单抗的c1d1。

6、在一些实施例中，第二给药周期为21天(±1天)给药周期。在一些实施例中，在第二给药周期的第1天施用莫苏尼妥珠单抗的c2d1。在一些实施例中，在第二给药周期的第1天施用维泊妥珠单抗的c2d1。

7、在一些实施例中，该方法进一步包括一个或多个额外给药周期。在一些实施例中，该方法包括四至六个额外给药周期。在一些实施例中，该方法包括六个额外给药周期。在一些实施例中，每个额外给药周期为21天(±1天)给药周期。

8、在一些实施例中，该额外给药周期中的一个或多个包括莫苏尼妥珠单抗的额外单一剂量和维泊妥珠单抗的额外单一剂量。在一些实施例中，维泊妥珠单抗的额外单一剂量为约1.8mg/kg(例如，1.8mg/kg±0.01mg/kg、±0.025mg/kg、±0.05mg/kg、±0.075mg/kg、±0.1mg/kg、±0.2mg/kg、±0.3mg/kg、±0.4mg/kg、±0.5mg/kg、±0.75mg/kg或±1mg/kg；例如，1.8mg/kg)。在一些实施例中，在包括维泊妥珠单抗的额外剂量的每个额外给药周期的第1天，向受试者施用维泊妥珠单抗的每个额外单一剂量。在一些实施例中，额外给药周期中的一个或多个包括莫苏尼妥珠单抗的额外单一剂量且不包括维泊妥珠单抗的施用。

9、在一些实施例中，莫苏尼妥珠单抗的额外单一剂量为约45mg(例如，45mg±0.01mg、±0.025mg、±0.05mg、±0.075mg、±0.1mg、±0.2mg、±0.3mg、±0.4mg、±0.5mg、±0.75mg、±1mg、±1.5mg、±2mg或±3mg；例如，45mg)。在一些实施例中，在包括莫苏尼妥珠单抗的额外剂量的每个额外给药周期的第1天，向受试者施用莫苏尼妥珠单抗的每个额外单一剂量。

10、在一些实施例中，给药方案包括六个额外给药周期，其中该六个额外给药周期中的每一个包括莫苏尼妥珠单抗的单一剂量，且其中该六个额外给药周期中的不多于四个包括维泊妥珠单抗的施用。

11、在一个方面，本发明提供了一种治疗患有cd20阳性细胞增殖性疾患的受试者的方法，其包括以包括八个给药周期的给药方案向该受试者皮下施用莫苏尼妥珠单抗以及向该受试者静脉内施用维泊妥珠单抗，其中：(a)第一给药周期包括：(i)莫苏尼妥珠单抗的第一剂量(c1d1)、莫苏尼妥珠单抗的第二剂量(c1d2)和莫苏尼妥珠单抗的第三剂量(c1d3)，其中莫苏尼妥珠单抗的c1d1为约5mg(例如，5mg±0.01mg、±0.025mg、±0.05mg、±0.075mg、±0.1mg、±0.2mg、±0.3mg、±0.4mg、±0.5mg、±0.75mg、±1mg、±1.5mg、±2mg或±3mg；例如，5mg)，莫苏尼妥珠单抗的c1d2为约45mg(例如，45mg±0.01mg、±0.025mg、±0.05mg、±0.075mg、±0.1mg、±0.2mg、±0.3mg、±0.4mg、±0.5mg、±0.75mg、±1mg、±1.5mg、±2mg或±3mg；例如，45mg)，莫苏尼妥珠单抗的c1d3为约45mg(例如，45mg±0.01mg、±0.025mg、±0.05mg、±0.075mg、±0.1mg、±0.2mg、±0.3mg、±0.4mg、±0.5mg、±0.75mg、±1mg、±1.5mg、±2mg或±3mg；例如，45mg)；以及(ii)维泊妥珠单抗的单一剂量(c1d1)，其中维泊妥珠单抗的c1d1为约1.8mg/kg(例如，1.8mg/kg±0.01mg/kg、±0.025mg/kg、±0.05mg/kg、±0.075mg/kg、±0.1mg/kg、±0.2mg/kg、±0.3mg/kg、±0.4mg/kg、±0.5mg/kg、±0.75mg/kg或±1mg/kg；例如，1.8mg/kg)；(b)第二至第六给药周期各包括莫苏尼妥珠单抗的单一剂量(c2d1至c6d1)和维泊妥珠单抗的单一剂量(c2d1至c6d1)，其中莫苏尼妥珠单抗的每个单一剂量c2d1至c6d1为约45mg(例如，45mg±0.01mg、±0.025mg、±0.05mg、±0.075mg、±0.1mg、±0.2mg、±0.3mg、±0.4mg、±0.5mg、±0.75mg、±1mg、±1.5mg、±2mg或±3mg；例如，45mg)，且其中维泊妥珠单抗的每个单一剂量c2d1至c6d1为约1.8mg/kg(例如，1.8mg/kg±0.01mg/kg、±0.025mg/kg、±0.05mg/kg、±0.075mg/kg、±0.1mg/kg、±0.2mg/kg、±0.3mg/kg、±0.4mg/kg、±0.5mg/kg、±0.75mg/kg或±1mg/kg；例如，1.8mg/kg)；并且(c)第七和第八给药周期各自分别包括莫苏尼妥珠单抗的单一剂量c7d1和c8d1且不包括维泊妥珠单抗的施用，其中每个单一剂量c7d1和c8d1为约45mg(例如，45mg±0.01mg、±0.025mg、±0.05mg、±0.075mg、±0.1mg、±0.2mg、±0.3mg、±0.4mg、±0.5mg、±0.75mg、±1mg、±1.5mg、±2mg或±3mg；例如，45mg)。

12、在一个方面，本发明提供了一种治疗患有cd20阳性细胞增殖性疾患的受试者的方法，其包括以包括八个给药周期的给药方案向该受试者皮下施用莫苏尼妥珠单抗以及向该受试者静脉内施用维泊妥珠单抗，其中：(a)第一给药周期包括：(i)莫苏尼妥珠单抗的第一剂量(c1d1)、莫苏尼妥珠单抗的第二剂量(c1d2)和莫苏尼妥珠单抗的第三剂量(c1d3)，其中莫苏尼妥珠单抗c1d1为约5mg(例如，5mg±0.01mg、±0.025mg、±0.05mg、±0.075mg、±0.1mg、±0.2mg、±0.3mg、±0.4mg、±0.5mg、±0.75mg、±1mg、±1.5mg、±2mg或±3mg；例如5mg)，莫苏尼妥珠单抗的c1d2为约15mg(例如，15mg±0.01mg、±0.025mg、±0.05mg、±0.075mg、±0.1mg、±0.2mg、±0.3mg、±0.4mg、±0.5mg、±0.75mg、±1mg、±1.5mg、±2mg或±3mg；例如，15mg)，莫苏尼妥珠单抗的c1d3为约45mg(例如，45mg±0.01mg、±0.025mg、±0.05mg、±0.075mg、±0.1mg、±0.2mg、±0.3mg、±0.4mg、±0.5mg、±0.75mg、±1mg、±1.5mg、±2mg或±3mg；例如45mg)；以及(ii)维泊妥珠单抗的单一剂量(c1d1)，其中维泊妥珠单抗的c1d1为约1.8mg/kg(例如，1.8mg/kg±0.01mg/kg、±0.025mg/kg、±0.05mg/kg、±0.075mg/kg、±0.1mg/kg、±0.2mg/kg、±0.3mg/kg、±0.4mg/kg、±0.5mg/kg、±0.75mg/kg或±1mg/kg；例如，1.8mg/kg)；(b)第二至第六给药周期各包括莫苏尼妥珠单抗的单一剂量(c2d1至c6d1)和维泊妥珠单抗的单一剂量(c2d1至c6d1)，其中莫苏尼妥珠单抗的每个单一剂量c2d1至c6d1为约45mg(例如，45mg±0.01mg、±0.025mg、±0.05mg、±0.075mg、±0.1mg、±0.2mg、±0.3mg、±0.4mg、±0.5mg、±0.75mg、±1mg、±1.5mg、±2mg或±3mg；例如，45mg)，且其中维泊妥珠单抗的每个单一剂量c2d1至c6d1为约1.8mg/kg(例如，1.8mg/kg±0.01mg/kg、±0.025mg/kg、±0.05mg/kg、±0.075mg/kg、±0.1mg/kg、±0.2mg/kg、±0.3mg/kg、±0.4mg/kg、±0.5mg/kg、±0.75mg/kg或±1mg/kg；例如，1.8mg/kg)；并且(c)第七和第八给药周期各自分别包括莫苏尼妥珠单抗的单一剂量c7d1和c8d1且不包括维泊妥珠单抗的施用，其中每个单一剂量c7d1和c8d1为约45mg(例如，45mg±0.01mg、±0.025mg、±0.05mg、±0.075mg、±0.1mg、±0.2mg、±0.3mg、±0.4mg、±0.5mg、±0.75mg、±1mg、±1.5mg、±2mg或±3mg；例如，45mg)。

13、在一些实施例中，各给药周期为21天(±1天)给药周期。在一些实施例中，分别在或约在第一给药周期的第1天、第8天(±1天)和第15天(±1天)施用莫苏尼妥珠单抗的c1d1、c1d2和c1d3。在一些实施例中，在各分别给药周期的第1天施用莫苏尼妥珠单抗的c2d1至c8d1的每个单一剂量。

14、在一些实施例中，在各分别给药周期的第1天施用维泊妥珠单抗的该c1d1至c6d1的每个单一剂量。

15、在一些实施例中，维泊妥珠单抗的c1d1是在施用莫苏尼妥珠单抗的c1d1之前施用，且其中维泊妥珠单抗的c2d1是在施用莫苏尼妥珠单抗的c2d1之前施用。在一些实施例中，维泊妥珠单抗的每个单一剂量c3d1至c6d1是分别在施用莫苏尼妥珠单抗的每个单一剂量c3d1至c6d1之前施用。在一些实施例中，维泊妥珠单抗是在莫苏尼妥珠单抗施用之前至少约60分钟施用。

16、在一些实施例中，该方法进一步包括向受试者施用一种或多种额外治疗剂。

17、在一些实施例中，该一种或多种额外治疗剂为皮质类固醇或il-6r拮抗剂。在一些实施例中，该一种或多种额外治疗剂为il-6r拮抗剂。在一些实施例中，该il-6r拮抗剂为托珠单抗。在一些实施例中，托珠单抗(tocilizumab)是以约8mg/kg(例如，8mg/kg±0.01mg/kg、±0.025mg/kg、±0.05mg/kg、±0.075mg/kg、±0.1mg/kg、±0.2mg/kg、±0.3mg/kg、±0.4mg/kg、±0.5mg/kg、±0.75mg/kg、±1mg/kg、±1.5mg/kg或±2mg/kg；例如，8mg/kg)的单一剂量向受试者施用，且其中该单一剂量不超过800mg。在一些实施例中，托珠单抗是以约12mg/kg(例如，12mg/kg±0.01mg/kg、±0.025mg/kg、±0.05mg/kg、±0.075mg/kg、±0.1mg/kg、±0.2mg/kg、±0.3mg/kg、±0.4mg/kg、±0.5mg/kg、±0.75mg/kg、±1mg/kg、±1.5mg/kg或±2mg/kg；例如，12mg/kg)的单一剂量向受试者施用，且其中该单一剂量不超过800mg。在一些实施例中，托珠单抗为静脉内施用。

18、在一些实施例中，该一种或多种额外治疗剂为皮质类固醇。在一些实施例中，该皮质类固醇为地塞米松、泼尼松或甲泼尼龙。

19、在一些实施例中，该皮质类固醇为地塞米松。在一些实施例中，地塞米松每6小时以约10mg(例如，10mg±0.01mg、±0.025mg、±0.05mg、±0.075mg、±0.1mg、±0.2mg、±0.3mg、±0.4mg、±0.5mg、±0.75mg、±1mg、±1.5mg、±2mg或±3mg；例如，10mg)的单一剂量施用。在一些实施例中，地塞米松为静脉内施用。在一些实施例中，地塞米松在施用莫苏尼妥珠单抗的任何剂量之前以约20mg(例如，20mg±0.01mg、±0.025mg、±0.05mg、±0.075mg、±0.1mg、±0.2mg、±0.3mg、±0.4mg、±0.5mg、±0.75mg、±1mg、±1.5mg、±2mg或±3mg；例如，20mg)的单一剂量施用。在一些实施例中，地塞米松为口服施用。

20、在一些实施例中，皮质类固醇为甲泼尼龙。在一些实施例中，甲泼尼龙以约1000mg/天(例如，1000mg/天±1mg/天、±2.5mg/天、±5mg/天、±7.5mg/天、±10mg/天、±20mg/天、±30mg/天、±40mg/天、±50mg/天、±75mg/天、±100mg/天、±150mg/天、±200mg/天或±300mg/天；例如，1000mg/天)的剂量施用。在一些实施例中，甲泼尼龙为静脉内施用。

21、在一些实施例中，皮质类固醇为泼尼松。在一些实施例中，泼尼松以约10至30mg/天(例如，约10mg/天、约11mg/天、约12mg/天、约13mg/天、约14mg/天、约15mg/天、约16mg/天、约17mg/天、约18mg/天、约19mg/天、约20mg/天、约21mg/天、约22mg/天、约23mg/天、约24mg/天、约25mg/天、约26mg/天、约27mg/天、约28mg/天、约29mg/天、或约30mg/天；例如，10mg/天、11mg/天、12mg/天、13mg/天、14mg/天、15mg/天、16mg/天、17mg/天、18mg/天、19mg/天、20mg/天、21mg/天、22mg/天、23mg/天、24mg/天、25mg/天、26mg/天、27mg/天、28mg/天、29mg/天或30mg/天)的剂量施用。在一些实施例中，泼尼松为口服施用。

22、在一些实施例中，该一种或多种额外治疗剂为对乙酰氨基酚(acetaminophen)或扑热息痛(paracetamol)。在一些实施例中，对乙酰氨基酚或扑热息痛在施用维泊妥珠单抗的任何剂量之前以约500至1000mg(例如，约500mg、约550mg、约600mg、约650mg、约700mg、约750mg、约800mg、约850mg、约900mg、约950mg或约1000mg；例如，500mg、550mg、600mg、650mg、700mg、750mg、800mg、850mg、900mg、950mg或1000mg)的单一剂量施用。在一些实施例中，对乙酰氨基酚或扑热息痛为口服施用。

23、在一些实施例中，该一种或多种额外治疗剂为苯海拉明(diphenhydramine)。在一些实施例中，苯海拉明在施用维泊妥珠单抗的任何剂量之前以约50至100mg(例如，约50mg、约55mg、约60mg、约65mg、约70mg、约75mg、约80mg、约85mg、约90mg、约95mg或约100mg；例如，50mg、55mg、60mg、65mg、70mg、75mg、80mg、85mg、90mg、95mg或100mg)的单一剂量施用。在一些实施例中，苯海拉明为口服施用。

24、在一些实施例中，cd20阳性细胞增殖性疾患为b细胞增殖性疾患。在一些实施例中，b细胞增殖性疾患为非霍奇金氏淋巴瘤(nhl)、慢性淋巴性白血病(cll)或中枢神经系统淋巴瘤(cnsl)。

25、在一些实施例中，nhl为弥漫性大b细胞淋巴瘤(dlbcl)、滤泡性淋巴瘤(fl)、高级别b细胞淋巴瘤(hgbl)、套细胞淋巴瘤(mcl)、高级别b细胞淋巴瘤、原发性纵隔(胸腺)大b细胞淋巴瘤(pmlbcl)、弥漫性b细胞淋巴瘤、小淋巴细胞性淋巴瘤、边缘区淋巴瘤(mzl)、伯基特淋巴瘤或淋巴浆细胞淋巴瘤。在一些实施例中，nhl为复发性和/或难治性(r/r)nhl。

26、在一些实施例中，nhl为dlbcl。在一些实施例中，dlbcl为r/r dlbcl。在一些实施例中，dlbcl为richter转化。

27、在一些实施例中，nhl为fl(例如，1、2、3a或3b级fl)。在一些实施例中，fl为r/rfl。在一些实施例中，fl为转化型fl。在一些实施例中，fl为3b级fl。

28、在一些实施例中，nhl为hgbl。在一些实施例中，hgbl为r/r hgbl。

29、在一些实施例中，nhl为侵袭性nhl。在一些实施例中，侵袭性nhl为dlbcl、转化型fl或3b级fl。在一些实施例中，侵袭性nhl为r/r nhl。

30、在一些实施例中，受试者不符合自体干细胞移植(asct)的条件。

31、在一些实施例中，受试者在两个或多个(例如，二个、三个、四个、五个、六个、七个、八个、九个、十个或更多个)先前疗法线之后已复发或对于该两个或多个先前疗法线为难治性。

32、在一些实施例中，受试者为人。

33、在一个方面，本发明提供了一种治疗患有cd20阳性细胞增殖性疾患的受试者群体的方法，其包括以至少包括第一给药周期和第二给药周期的给药方案向该群体的受试者皮下施用莫苏尼妥珠单抗以及向该群体的受试者静脉内施用维泊妥珠单抗，其中：(a)第一给药周期包括莫苏尼妥珠单抗的第一剂量(c1d1)、莫苏尼妥珠单抗的第二剂量(c1d2)、莫苏尼妥珠单抗的第三剂量(c1d3)和维泊妥珠单抗的第一剂量(c1d1)，其中莫苏尼妥珠单抗的c1d1为约5mg(例如，5mg±0.01mg、±0.025mg、±0.05mg、±0.075mg、±0.1mg、±0.2mg、±0.3mg、±0.4mg、±0.5mg、±0.75mg、±1mg、±1.5mg、±2mg或±3mg；例如，5mg)，莫苏尼妥珠单抗的c1d2为约15mg(例如，15mg±0.01mg、±0.025mg、±0.05mg、±0.075mg、±0.1mg、±0.2mg、±0.3mg、±0.4mg、±0.5mg、±0.75mg、±1mg、±1.5mg、±2mg或±3mg；例如，15mg)或约45mg(例如，45mg±0.01mg、±0.025mg、±0.05mg、±0.075mg、±0.1mg、±0.2mg、±0.3mg、±0.4mg、±0.5mg、±0.75mg、±1mg、±1.5mg、±2mg或±3mg；例如，45mg)，莫苏尼妥珠单抗的c1d3为约45mg(例如，45mg±0.01mg、±0.025mg、±0.05mg、±0.075mg、±0.1mg、±0.2mg、±0.3mg、±0.4mg、±0.5mg、±0.75mg、±1mg、±1.5mg、±2mg或±3mg；例如，45mg)，且其中维泊妥珠单抗的c1d1为约1.8mg/kg(例如，1.8mg/kg±0.01mg/kg、±0.025mg/kg、±0.05mg/kg、±0.075mg/kg、±0.1mg/kg、±0.2mg/kg、±0.3mg/kg、±0.4mg/kg、±0.5mg/kg、±0.75mg/kg或±1mg/kg；例如，1.8mg/kg)；并且(b)第二给药周期包括莫苏尼妥珠单抗的单一剂量(c2d1)和维泊妥珠单抗的单一剂量(c2d1)，其中莫苏尼妥珠单抗的c2d1为约45mg(例如，45mg±0.01mg、±0.025mg、±0.05mg、±0.075mg、±0.1mg、±0.2mg、±0.3mg、±0.4mg、±0.5mg、±0.75mg、±1mg、±1.5mg、±2mg或±3mg；例如，45mg)，且其中维泊妥珠单抗的c2d1为约1.8mg/kg(例如，1.8mg/kg±0.01mg/kg、±0.025mg/kg、±0.05mg/kg、±0.075mg/kg、±0.1mg/kg、±0.2mg/kg、±0.3mg/kg、±0.4mg/kg、±0.5mg/kg、±0.75mg/kg或±1mg/kg；例如，1.8mg/kg)。

34、在一个方面，本发明提供了一种治疗患有cd20阳性细胞增殖性疾患的受试者群体的方法，其包括以包括八个给药周期的给药方案向该群体的受试者皮下施用莫苏尼妥珠单抗以及向该群体的受试者静脉内施用维泊妥珠单抗，其中：(a)第一给药周期包括：(i)莫苏尼妥珠单抗的第一剂量(c1d1)、莫苏尼妥珠单抗的第二剂量(c1d2)及莫苏尼妥珠单抗的第三剂量(c1d3)，其中莫苏尼妥珠单抗的c1d1为约5mg(例如，5mg±0.01mg、±0.025mg、±0.05mg、±0.075mg、±0.1mg、±0.2mg、±0.3mg、±0.4mg、±0.5mg、±0.75mg、±1mg、±1.5mg、±2mg或±3mg；例如，5mg)，莫苏尼妥珠单抗的c1d2为约45mg(例如，45mg±0.01mg、±0.025mg、±0.05mg、±0.075mg、±0.1mg、±0.2mg、±0.3mg、±0.4mg、±0.5mg、±0.75mg、±1mg、±1.5mg、±2mg或±3mg；例如，45mg)，莫苏尼妥珠单抗的c1d3为约45mg(例如，45mg±0.01mg、±0.025mg、±0.05mg、±0.075mg、±0.1mg、±0.2mg、±0.3mg、±0.4mg、±0.5mg、±0.75mg、±1mg、±1.5mg、±2mg或±3mg；例如，45mg)；以及(ii)维泊妥珠单抗的单一剂量(c1d1)，其中维泊妥珠单抗的c1d1为约1.8mg/kg(例如，1.8mg/kg±0.01mg/kg、±0.025mg/kg、±0.05mg/kg、±0.075mg/kg、±0.1mg/kg、±0.2mg/kg、±0.3mg/kg、±0.4mg/kg、±0.5mg/kg、±0.75mg/kg或±1mg/kg；例如，1.8mg/kg)；(b)第二至第六给药周期各包括莫苏尼妥珠单抗的单一剂量(c2d1至c6d1)和维泊妥珠单抗的单一剂量(c2d1至c6d1)，其中莫苏尼妥珠单抗的每个单一剂量c2d1至c6d1为约45mg(例如，45mg±0.01mg、±0.025mg、±0.05mg、±0.075mg、±0.1mg、±0.2mg、±0.3mg、±0.4mg、±0.5mg、±0.75mg、±1mg、±1.5mg、±2mg或±3mg；例如，45mg)，且其中维泊妥珠单抗的每个单一剂量c2d1至c6d1为约1.8mg/kg(例如，1.8mg/kg±0.01mg/kg、±0.025mg/kg、±0.05mg/kg、±0.075mg/kg、±0.1mg/kg、±0.2mg/kg、±0.3mg/kg、±0.4mg/kg、±0.5mg/kg、±0.75mg/kg或±1mg/kg；例如，1.8mg/kg)；并且(c)第七和第八给药周期各自分别包括莫苏尼妥珠单抗的单一剂量c7d1和c8d1且不包括维泊妥珠单抗的施用，其中每个单一剂量c7d1和c8d1为约45mg(例如，45mg±0.01mg、±0.025mg、±0.05mg、±0.075mg、±0.1mg、±0.2mg、±0.3mg、±0.4mg、±0.5mg、±0.75mg、±1mg、±1.5mg、±2mg或±3mg；例如，45mg)。

35、在一些实施例中，受试者群体的无进展存活的平均持续时间高于参考受试者群体的无进展存活的参考平均持续时间。

36、在一些实施例中，受试者群体中的完全缓解率高于参考受试者群体中的参考完全缓解率。

37、在一些实施例中，受试者群体中的客观缓解率高于参考受试者群体中的参考客观缓解率。

38、在一些实施例中，受试者群体的平均缓解持续时间高于参考受试者群体的参考平均缓解持续时间。

39、在一些实施例中，受试者群体的完全缓解的平均持续时间高于参考受试者群体的完全缓解的参考平均持续时间。

40、在一些实施例中，参考受试者群体经施用包括利妥昔单抗、吉西他滨和奥沙利铂的组合疗法。在一些实施例中，组合疗法为以包括八个给药周期的给药周期向参考受试者群体施用。在一些实施例中，各给药周期为14天(±1天)给药周期。在一些实施例中，组合疗法为约每两周(q2w)向参考受试者群体施用。在一些实施例中，利妥昔单抗以约375mg/m2(例如，375mg/m2±1mg/m2、±2.5mg/m2、±5mg/m2、±7.5mg/m2、±10mg/m2、±20mg/m2、±30mg/m2、±40mg/m2或±50mg/m2；例如，375mg/m2)的剂量q2w静脉内施用，吉西他滨以约1000mg/m2(例如，1000mg/m2±1mg/m2、±2.5mg/m2、±5mg/m2、±7.5mg/m2、±10mg/m2、±20mg/m2、±30mg/m2、±40mg/m2、±50mg/m2；±100mg/m2；±150mg/m2；±200mg/m2；±250mg/m2；±300mg/m2；例如，1000mg/m2)的剂量q2w静脉内施用，并且奥沙利铂以约100mg/m2(例如，100mg/m2±1mg/m2、±2.5mg/m2、±5mg/m2、±7.5mg/m2、±10mg/m2、±20mg/m2或±30mg/m2；例如，100mg/m2)的剂量q2w静脉内施用。

41、在一些实施例中，cd20阳性细胞增殖性疾患为b细胞增殖性疾患。在一些实施例中，b细胞增殖性疾患为非霍奇金氏淋巴瘤(nhl)、慢性淋巴性白血病(cll)或中枢神经系统淋巴瘤(cnsl)。

42、在一些实施例中，nhl为弥漫性大b细胞淋巴瘤(dlbcl)、滤泡性淋巴瘤(fl)、高级别b细胞淋巴瘤(hgbl)、套细胞淋巴瘤(mcl)、高级别b细胞淋巴瘤、原发性纵隔(胸腺)大b细胞淋巴瘤(pmlbcl)、弥漫性b细胞淋巴瘤、小淋巴细胞性淋巴瘤、边缘区淋巴瘤(mzl)、伯基特淋巴瘤或淋巴浆细胞淋巴瘤。在一些实施例中，nhl为复发性和/或难治性(r/r)nhl。

43、在一些实施例中，nhl为dlbcl。在一些实施例中，dlbcl为r/r dlbcl。在一些实施例中，dlbcl为richter转化。

44、在一些实施例中，nhl为fl(例如，1、2、3a或3b级fl)。在一些实施例中，fl为r/rfl。在一些实施例中，fl为转化型fl。在一些实施例中，fl为3b级fl。

45、在一些实施例中，nhl为hgbl。在一些实施例中，hgbl为r/r hgbl。

46、在一些实施例中，nhl为侵袭性nhl。在一些实施例中，侵袭性nhl为dlbcl、转化型fl或3b级fl。在一些实施例中，侵袭性nhl为r/r nhl。

47、在一些实施例中，受试者群体中的每个受试者不符合自体干细胞移植(asct)的条件。在一些实施例中，受试者群体中的每个受试者在两个或多个先前疗法线之后已复发或对于该两个或多个先前疗法线为难治性。在一些实施例中，受试者群体中的每个受试者为人。

48、在一些实施例中，参考受试者群体中的每个受试者不符合自体干细胞移植(asct)的条件。在一些实施例中，参考受试者群体的每个受试者在两个或多个先前疗法线之后已复发或对于该两个或多个先前疗法线为难治性。在一些实施例中，参考受试者群体中的每个受试者为人。