HER2靶向抗体-药物偶联物用于治疗HER2低表达乳腺癌的用途的制作方法

本公开涉及her2低表达乳腺癌治疗领域，以及人类表皮生长因子受体2(her2)靶向抗体-药物偶联物在治疗患有her2低表达乳腺癌的患者中的用途。

背景技术：

1、人类表皮生长因子受体2(her2)，也称为erbb-2或原癌基因neu，是通过染色体17q12上的erbb2(her2)基因编码的酪氨酸蛋白激酶受体(moasser m.m.the oncogeneher2:its signaling and transforming functions and its role in human cancerpathogenesis.oncogene.2007；26:6469-6487)。除了表皮生长因子受体(egfr，erbb-1)、人类表皮生长因子受体3(her3，erbb-3)和人类表皮生长因子受体4(her4，erbb-4)之外，her2也是表皮生长因子受体家族的成员。因为her2蛋白不具有用于配体结合的细胞外区域，所以无生长因子可直接与其结合。然而，其可与egf受体家族的配体结合成员形成异二聚体，从而增强激酶介导的下游信号(iqbal n.,iqbal n.human epidermal growth factorreceptor 2(her2)in cancers:overexpression and therapeuticimplications.mol.biol.int.2014:852748)。

2、her2在胃肠道、呼吸道、生殖道、尿道、皮肤、乳房、胎盘等的上皮细胞膜上，以及在心肌和骨骼肌细胞上表达(uhlen m等人,proteomics.tissue-based map of the humanproteome.science.2015；347:1260419)。在胚胎组织中，her2的表达水平通常高于对应正常成人组织中的表达水平(press m.f.等人,expression of the her-2/neu proto-oncogene in normal human adult and fetal tissues.oncogene.1990 5(7):953-62)。her2的过度表达可通过各种机制促进肿瘤发生，如乳腺癌、胃癌和肺癌。

3、乳腺癌是妇女中的常见恶性肿瘤。由于人们生活方式观念和生态环境的变化，乳腺癌的发病率也正在显著升高。根据目前治疗指导方针，通常将乳腺癌分类成her2阳性或her2阴性。her2阳性通常是指ihc 3+或ihc 2+/fish+(ihc：免疫组织化学检测；fish：荧光原位杂交检测)。此外，存在her2低表达患者(ihc 2+/fish阴性或ihc1+)(metastatictrialtalk.org/research-news/her2-low-expressing-a-new-subcategory-of-her2-negative-breast-cancer/)。根据临床统计，超过50％的乳腺癌可为具有低her2表达水平的乳腺癌(tarantino p等人,her2-low breast cancer:pathologicaland clinical landscape.j clin oncol.2020；38(17):1951-1962.doi:10.1200/jco.19.02488；wolff a.c.等人,human epidermal growth factor receptor 2testingin breast cancer:american society of clinical oncology/college of americanpathologists clinical practice guideline focused update.j.clin.oncol.2018；36:2105-2122.doi:10.1200/jco.2018.77.8738)。

4、抗体-药物偶联物(adc)是通过将单克隆抗体通过键联单元共价结合至细胞毒性药物而形成的分子。在抗体结合至癌细胞表面上的特定抗原后，细胞毒性药物释放到细胞中以发挥其作用。使用可裂解键联单元，可将adc工程化以从靶细胞释放至细胞外空间，使得可表达或可不表达adc靶抗原的周围和旁观者细胞可通过摄取细胞毒性药物而被杀死(beck a.等人,strategies and challenges for the next generation of antibody-drug conjugates.nat.rev.drug discov.2017；16:315-337；staudacher a.h.,brownm.p.antibody drug conjugates and bystander killing:is antigen-dependentinternalisation required？br.j.cancer.2017；117:1736-1742)。

5、目前，各种靶向her2的抗体-药物偶联物已用于乳腺癌的临床研究中(参见表1)。

6、表1：靶向her2的adc。

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9、然而，因为目前销售的靶向her2的药物均针对her2阳性患者，其不可有效用于治疗her2低表达患者(ihc 2+/fish阴性或ihc1+)。

10、根据临床信息中所公开的数据，仅利用ds-8201治疗的her2低表达晚期或转移性乳腺癌患者具有积极治疗作用，其中客观缓解率(orr)为37.0％，中值反应持续时间为10.4个月，中值无进展生存期为11.1个月，并且中值总生存期为29.4个月(95％ci，12.9至29.4)(www.onclive.com/view/trastuzumab-deruxtecan-is-active-in-her2-low-expressing-breast-cancer)。

11、因此，本领域中需要组合物，如抗her2抗体药物偶联物，此类组合物的用途和用于治疗her2低表达乳腺癌的方法。

12、本文中引用的所有参考文献(包括专利申请、专利公开和uniprotkb/swiss-prot登录号)通过引用整体并入本文，如同每个个别参考文献明确且个别地指定通过引用并入一般。

技术实现思路

1、本公开提供了利用抗her2抗体-药物偶联物(adc)治疗her2低表达乳腺癌患者的方法和用途。这些方法和用途至少部分基于大量临床数据的深入分析。本公开出人意料地发现，adc在治疗her2低表达乳腺癌患者中产生出乎意料的技术效果。具体来说，rc48-adc显示在her2阳性和her2低表达患者子组中的一致治疗功效。

2、在一个方面，本文提供了抗体-药物偶联物(adc)在制备用于治疗患有人类表皮生长因子受体2(her2)低表达乳腺癌的患者的药剂中的用途，其中所述adc具有通式ab-(l-u)n的结构，其中：ab表示抗her2抗体，l表示接头，u表示偶联的细胞毒性分子，并且n为1至8的整数并表示结合至每个抗体的细胞毒性分子的数目；其中所述抗体包含重链可变区和轻链可变区，其中所述重链可变区的cdr序列和/或所述轻链可变区的cdr序列具有与维迪西妥单抗相同的cdr序列；其中所述接头l包含马来酰亚胺基-己酰基-缬氨酸-瓜氨酸-对氨基苄氧基(mc-vc-pab)，其中所述接头借助于巯基偶联共价连接至所述抗her2抗体，并且所述连接位点是所述抗her2抗体的链间二硫键位点；并且其中所述细胞毒性分子u包含mmae(单甲基澳瑞他汀e)。

3、在另一方面，本文提供了一种用于治疗患有人类表皮生长因子受体2(her2)低表达乳腺癌的患者的方法，所述方法包括向所述患者施用治疗有效量的抗体-药物偶联物(adc)，其中所述adc具有通式ab-(l-u)n的结构，其中：ab表示抗her2抗体，l表示接头，u表示偶联的细胞毒性分子，并且n为1至8的整数并表示结合至每个抗体的细胞毒性分子的数目；其中所述抗体包含重链可变区和轻链可变区，其中所述重链可变区的cdr序列和/或所述轻链可变区的cdr序列具有与维迪西妥单抗相同的cdr序列；其中所述接头l包含马来酰亚胺基-己酰基-缬氨酸-瓜氨酸-对氨基苄氧基(mc-vc-pab)，其中所述接头借助于巯基偶联共价连接至所述抗her2抗体，并且所述连接位点是所述抗her2抗体的链间二硫键位点；并且其中所述细胞毒性分子u包含mmae(单甲基澳瑞他汀e)。

4、在可与前述方面中的任一者组合的一些实施方案中，所述her2低表达乳腺癌患者为其her2被检测为免疫组织化学(ihc)2+/荧光原位杂交(fish)阴性或ihc1+的患者。在可与前述方面或实施方案中的任一者组合的一些实施方案中，her2在来自乳腺癌的样本中被检测为ihc 2+/fish阴性或ihc1+。在可与前述方面或实施方案中的任一者组合的一些实施方案中，her2是使用免疫组织化学(ihc)测定和/或荧光原位杂交(fish)测定检测的。

5、在可与前述方面或实施方案中的任一者组合的一些实施方案中，所述抗her2抗体为鼠类、嵌合、人源化或全人类抗体。在可与前述方面或实施方案中的任一者组合的一些实施方案中，所述抗her2抗体为igg类别。在一些实施方案中，所述抗her2抗体具有igg1、igg2或igg4同种型。

6、在可与前述方面或实施方案中的任一者组合的一些实施方案中，所述抗her2抗体包含重链可变区(vh)和轻链可变区(vl)，其中：(a)所述vh包括包含氨基酸序列gytftdyy(seq id no:3)的cdr-h1、包含氨基酸序列vnpdhgds(seq id no:4)的cdr-h2，和包含氨基酸序列arnylfdh(seq id no:5)的cdr-h3，并且(b)所述vl包括包含氨基酸序列qdvgta(seqid no:6)的cdr-l1、包含氨基酸序列was(seq id no:7)的cdr-l2，和包含氨基酸序列hqfatyt(seq id no:8)的cdr-l3。

7、在可与前述方面或实施方案中的任一者组合的一些实施方案中，所述抗her2抗体包含重链可变区(vh)和轻链可变区(vl)，其中：(a)所述vh包括包含氨基酸序列dyyih(seqid no:11)的cdr-h1、包含氨基酸序列rvnpdhgdsyynqkfkd(seq id no:12)的cdr-h2，和包含氨基酸序列arnylfdhw(seq id no:13)的cdr-h3，并且(b)所述vl包括包含氨基酸序列kasqdvgtava(seq id no:14)的cdr-l1、包含氨基酸序列wasirht(seq id no:15)的cdr-l2，和包含氨基酸序列hqfatyt(seq id no:16)的cdr-l3。

8、在可与前述方面或实施方案中的任一者组合的一些实施方案中，所述抗her2抗体包括包含seq id no:9的氨基酸序列的重链可变区(vh)和包含seq id no:10的氨基酸序列的轻链可变区(vl)。

9、在可与前述方面或实施方案中的任一者组合的一些实施方案中，所述抗her2抗体为人类igg抗体。在可与前述方面或实施方案中的任一者组合的一些实施方案中，所述抗her2抗体为人类igg1、igg2、igg3或igg4抗体。

10、在可与前述方面或实施方案中的任一者组合的一些实施方案中，所述抗体的重链的氨基酸序列示于seq id no:1中，并且所述抗体的轻链的氨基酸序列示于seq id no:2中。

11、在可与前述方面或实施方案中的任一者组合的一些实施方案中，所述adc为维迪西妥单抗或其生物类似物。

12、在可与前述方面或实施方案中的任一者组合的一些实施方案中，所述adc的平均药物/抗体比率(dar)值为2至7的任何数字。在可与前述方面或实施方案中的任一者组合的一些实施方案中，所述平均dar值为4±0.5。

13、在可与前述方面或实施方案中的任一者组合的一些实施方案中，所述乳腺癌是如通过组织学和/或细胞学确立的浸润性局部晚期或转移性乳腺癌，并且是不可切除的。

14、在可与前述方面或实施方案中的任一者组合的一些实施方案中，所述患者先前已接受一种或多种先前治疗。在一些实施方案中，所述一种或多种先前治疗选自化疗药物、靶向疗法、免疫疗法和内分泌疗法。在可与前述方面或实施方案中的任一者组合的一些实施方案中，所述患者先前已接受紫杉烷(taxane)全身疗法。在可与前述方面或实施方案中的任一者组合的一些实施方案中，所述患者先前已接受利用曲妥珠单抗或其生物类似物的全身疗法至少一次。

15、在可与前述方面或实施方案中的任一者组合的一些实施方案中，所述药剂或所述adc是经鼻内、皮下、真皮内、肌肉内或静脉内施用的。

16、在可与前述方面或实施方案中的任一者组合的一些实施方案中，所述adc是以每2周2.0mg/kg的剂量施用。

17、应了解，可组合本文中所述的各种实施方案的性质中的一者、一些或所有以形成本发明的其他实施方案。本发明的这些和其他方面对于本领域技术人员来说将变得显而易见。通过以下具体实施方式进一步描述本发明的这些和其他实施方案。