使用PRMT5抑制剂治疗癌症的组合疗法的制作方法

本公开涉及治疗癌症的方法。本公开进一步涉及用为蛋白质精氨酸n-甲基转移酶5(prmt5)抑制剂的化合物、特别是该化合物与kirsten大鼠肉瘤病毒癌基因同源物(kras)甘氨酸至半胱氨酸(g12c)(krasg12c)抑制剂的组合来治疗受试者的癌症。相关技术的说明prmt5是ii型精氨酸甲基转移酶，其催化甲基基团从s-腺苷-l-甲硫氨酸(sam)转移至蛋白质l-精氨酸残基的胍基官能的ω-氮(ω-单甲基化)以及第二个甲基基团转移至另一个ω-氮，产生对称的二甲基精氨酸(sdma)。prmt5与甲基体蛋白50(mep50)形成复合物，该复合物是底物识别和定向所必需的，并且也是prmt5催化的组蛋白2a和组蛋白4甲基转移酶活性所必需的(例如，参见，ho等人(2013)plos one 8(2):e57008)。p16/cdkn2a的纯合缺失在癌症中是普遍的，并且这些突变通常涉及相邻基因的共同缺失，包括编码甲硫腺苷磷酸化酶(mtap)的基因。据估计，所有人类癌症中的大约15％具有mtap基因的纯合缺失(例如，参见，firestone&schramm(2017)j.am.chem soc.139(39):13754-13760)。缺乏mtap活性的细胞具有升高水平的mtap底物甲硫腺苷(mta)，mta是prmt5的有效抑制剂。抑制prmt5活性会引起甲基化活性降低和细胞增殖对prmt5耗竭或活性丧失的敏感性增加。因此，mtap活性的丧失降低了prmt5的甲基化活性，使得细胞选择性地依赖prmt5活性。尽管prmt5对细胞活力及其在癌症中的流行是重要的，但抑制prmt5的有效疗法却一直难以找到。因此，仍然需要开发新的prmt5抑制剂疗法来治疗广泛的癌症。

背景技术：

1、相关申请的交叉引用

2、本申请要求于2021年4月8日提交的美国临时申请第63/172,639号和于2021年10月6日提交的美国临时申请第63/252,998号的优先权，所述美国临时申请中的每个美国临时申请的公开内容特此以其整体通过引用并入。

技术实现思路

1、本公开的一个方面提供了用于治疗受试者的癌症的方法。此类方法包括向受试者施用治疗有效量的krasg12c抑制剂和治疗有效量的prmt5抑制剂。

2、本文还提供了一种用于治疗有此需要的受试者的癌症的方法。此类方法包括确定癌症与mtap纯合缺失相关(例如，mtap相关癌症)。这些方法任选地进一步包括确定癌症与krasg12c突变相关。此类方法进一步包括向受试者施用治疗有效量的krasg12c抑制剂和治疗有效量的prmt5抑制剂。

3、从下面的详细描述以及所附权利要求书，将更充分地理解本发明的这些和其他特征以及优点。应注意，权利要求的范围由其中的叙述来限定，而不是由本说明书中阐述的特征和优点的具体讨论来限定。

1.一种用于治疗受试者的癌症的方法，所述方法包括：

2.根据权利要求1所述的方法，其中所述癌症包含甲硫腺苷磷酸化酶(mtap)基因纯合缺失。

3.根据权利要求1或2所述的方法，其中所述癌症包含krasg12c基因突变。

4.根据权利要求2或3所述的方法，其中所述癌症进一步包含细胞周期蛋白依赖性激酶抑制剂2a(cdkn2a)基因纯合缺失。

5.根据权利要求1至4中任一项所述的方法，其中所述癌症为肺癌、胰腺癌、结肠癌、头颈癌、食道癌或黑色素瘤。

6.根据权利要求1至4中任一项所述的方法，其中所述癌症为肺癌，诸如非小细胞肺癌(nsclc)。

7.根据权利要求1至4中任一项所述的方法，其中所述癌症为胰腺癌或结肠癌。

8.根据权利要求1至7中任一项所述的方法，其中所述krasg12c抑制剂选自阿达格拉西布、索托拉西布、jnj-74699157、gdc-6036、ly3499446、jdq443、d-1553及其组合。

9.根据权利要求1至7中任一项所述的方法，其中所述krasg12c抑制剂为阿达格拉西布。

10.根据权利要求1至7中任一项所述的方法，其中所述krasg12c抑制剂为索托拉西布。

11.根据权利要求1至10中任一项所述的方法，其中所述prmt5抑制剂为甲硫腺苷(mta)协同prmt5抑制剂。

12.根据权利要求1至11中任一项所述的方法，其中所述prmt5抑制剂为式iia、iib或iic化合物：

13.根据权利要求1至11中任一项所述的方法，其中所述prmt5抑制剂为式iiia化合物：

14.根据权利要求13所述的方法，其中所述prmt5抑制剂为：

15.根据权利要求1至11中任一项所述的方法，其中所述prmt5抑制剂为式iiib化合物：

16.根据权利要求15所述的方法，其中：

17.根据权利要求15或权利要求16所述的方法，其中：

18.根据权利要求15至17中任一项所述的方法，其中：

19.根据权利要求15所述的方法，其中所述prmt5抑制剂为：

20.根据权利要求15所述的方法，其中所述prmt5抑制剂为：(mrtx1719)或其药学上可接受的盐。

21.根据权利要求1至7中任一项所述的方法，其中所述prmt5抑制剂为mrtx1719或其药学上可接受的盐，并且所述krasg12c抑制剂为阿达格拉西布。

22.根据权利要求1至7中任一项所述的方法，其中所述prmt5抑制剂为mrtx1719或其药学上可接受的盐，并且所述krasg12c抑制剂为索托拉西布。

23.根据权利要求1至11中任一项所述的方法，其中所述prmt5抑制剂为式iiic化合物：

24.根据权利要求23所述的方法，其中所述prmt5抑制剂为：

25.根据权利要求1至24中任一项所述的方法，其中所述prmt5抑制剂的所述治疗有效量在每天约0.01至300mg/kg的范围内。

26.根据权利要求1至24中任一项所述的方法，其中所述prmt5抑制剂的所述治疗有效量在每天约0.1至100mg/kg的范围内。

27.根据权利要求1至26中任一项所述的方法，其中所述prmt5抑制剂的所述治疗有效量小于临床确定的治疗量的1％，例如，小于10％、或小于25％、或小于50％。

28.根据权利要求1至27中任一项所述的方法，其中所述krasg12c抑制剂的所述治疗有效量在每天约0.01至300mg/kg的范围内。

29.根据权利要求1至27中任一项所述的方法，其中所述krasg12c抑制剂的所述治疗有效量在每天约0.1至100mg/kg的范围内。

30.根据权利要求1至29中任一项所述的方法，其中所述krasg12c抑制剂的所述治疗有效量小于临床确定的治疗量的1％，例如，小于10％、或小于25％、或小于50％。

31.根据权利要求1至30中任一项所述的方法，其中所述krasg12c抑制剂和所述prmt5抑制剂依次施用。

32.根据权利要求1至30中任一项所述的方法，其中所述krasg12c抑制剂和所述prmt5抑制剂同时施用。

33.根据权利要求1至32中任一项所述的方法，其中所述受试者之前接受或完成了一线化疗。

34.根据权利要求33所述的方法，其中所述一线化疗是基于铂和/或紫杉烷的化疗。