具有调释包衣的硬壳胶囊的制作方法

本发明涉及一种制备聚合物包衣硬壳胶囊的方法，其中所述硬壳胶囊包含主体和帽盖，其中在闭合状态下帽盖以预锁定状态或最终锁定状态套接主体，其中所述硬壳胶囊以预锁定状态提供并用包含以下组分或由以下组分组成的包衣溶液、悬浮液或分散体包衣a)至少一种聚合物；b)至少一种助流剂；c)至少一种乳化剂；d)任选地，至少一种增塑剂；e)任选地，至少一种生物活性成分；和f)任选地，至少一种不同于a)至e)的添加剂；以获得包衣的，优选仅在外表面包衣的在预锁定状态下的硬壳胶囊，其中所述包衣溶液、悬浮液或分散体具有至多38mn/m的表面张力。此外，本发明涉及由根据本发明的方法获得的聚合物包衣硬壳胶囊和所述聚合物包衣硬壳胶囊用于速释、迟释或缓释的用途。

背景技术：

1、聚合物包衣硬壳胶囊在药品或保健品领域是众所周知的。它们例如公开在wo2019/096833 a1、wo 2020/229178 a1和wo 2020/229192 a1中。但是，在这些应用中，包衣过程仅在小于9,000个胶囊的实验室规模设置中进行。

2、尽管这些实例在这些实验室规模设置中表现良好，但所公开的包衣不适合工业规模生产方法。特别地，本发明的发明人意外地发现，在空硬胶囊包衣方法的放大规模化过程中，如现有技术文献中描述的某些制剂表现出增加的桥接倾向。桥接倾向意味着预锁定的包衣空胶囊表现出在胶囊主体和胶囊帽盖之间的聚合物桥。这种聚合物桥使得它们不适合工业生产方法，因为对于下游工艺，如手动、半自动或自动胶囊填充过程，必要的是胶囊可以被打开并且在打开时它们不受损。

技术实现思路

1、在这方面，本发明人已经意外地发现，添加至少一种助流剂和至少一种乳化剂以及使用具有至多38mn/m的表面张力的包衣溶液、悬浮液或分散体可以防止在中试规模或制造规模下制备的最终包衣中的聚合物桥。因此，本发明要求保护的发明的目的是提供具有至多38mn/m的表面张力的包衣溶液、悬浮液或分散体，其可以防止聚合物桥。

2、这是特别出乎意料的，因为表面活性物质如乳化剂通常降低聚合物的玻璃化转变温度，这通常导致粘着倾向增加。

3、发明概述

4、在第一个方面，本发明涉及一种制备聚合物包衣硬壳胶囊的方法，其中所述硬壳胶囊包含主体和帽盖，其中在闭合状态下帽盖以预锁定状态或最终锁定状态套接主体，其中所述硬壳胶囊以预锁定状态提供并用包含以下组分或由以下组分组成的包衣溶液、悬浮液或分散体包衣

5、a)至少一种聚合物；

6、b)至少一种助流剂；

7、c)至少一种乳化剂；

8、d)任选地，至少一种增塑剂；

9、e)任选地，至少一种生物活性成分；和

10、f)任选地，至少一种不同于a)至e)的添加剂；

11、以获得包衣的，优选仅在外表面包衣的在预锁定状态下的硬壳胶囊，其中所述包衣溶液、悬浮液或分散体具有至多38mn/m的表面张力。

12、在第二个方面，本发明涉及由根据本发明的方法获得的聚合物包衣硬壳胶囊。

13、在第三个方面，本发明涉及根据本发明的聚合物包衣硬壳胶囊用于速释、迟释或缓释的用途。

14、发明详述

15、硬壳胶囊

16、用于药品或保健品用途的硬壳胶囊是本领域技术人员众所周知的。硬壳胶囊是由被称为主体和帽盖的两个胶囊半壳组成的两件式封装胶囊。胶囊主体和帽盖材料通常由硬质和有时脆性材料制成。硬壳胶囊包含主体和帽盖。主体和帽盖通常为一端开放的圆柱形形式，在相反端具有封闭的圆形半球形末端。帽盖和主体的形状和尺寸使得主体可将其开放端嵌套式推入帽盖的开放端中。

17、主体和帽盖包含在主体外侧和帽盖内侧的潜在套接配合区域(套接区域)，其在以预锁定状态闭合胶囊时部分套接并在最终锁定状态下完全套接。当帽盖部分滑动到主体的套接配合区域上时，胶囊在预锁定状态下。当帽盖完全滑动到主体的套接配合区域上时，胶囊在最终锁定状态下。通常通过主体和帽盖的卡入(snap-in)锁定机构，如匹配的环绕凹圈(notch)或凹窝(dimple)，优选细长凹窝支持预锁定状态或最终锁定状态的维持。

18、主体通常比帽盖长。主体的外侧套接区域可以被帽盖覆盖以闭合或锁定胶囊。在闭合状态下帽盖以预锁定状态或最终锁定状态覆盖主体的外侧套接区域。在最终锁定状态下，帽盖完全覆盖主体的外侧套接区域，在预锁定状态下，帽盖仅部分覆盖主体的外侧套接区域。帽盖可以在主体上滑动以固定在两个不同位置的通常一个中，其中胶囊以预锁定状态或最终锁定状态闭合。

19、硬壳胶囊可以不同尺寸购得。硬壳胶囊通常作为空容器交付，其主体和帽盖已定位在预锁定状态，并按需要作为分开的胶囊半壳，即主体和帽盖交付。可以向胶囊填充机提供预锁定的硬壳胶囊，其实施胶囊的打开、填充和闭合为最终锁定状态。通常向硬壳胶囊中填充干材料，例如包含生物活性成分的粉末或颗粒，或粘性液体。

20、帽盖和主体带有有利于胶囊的预锁定(暂时)和/或最终锁定的闭合机构。因此，可在帽盖的内壁上提供凸点，并在主体的外壁上提供略大的凹点，它们设置使得在闭合胶囊时凸点匹配入凹点。或者，可在主体的外壁上形成凸起并在帽盖的内壁上形成凹进。其中凸起或凹进围绕壁成环或螺旋布置。代替凸起和凹进的点状配置，这些可以以环形配置环绕帽盖或主体的壁，尽管有利地提供允许进出胶囊内部的气体交换的凹槽和开口。可以围绕帽盖的内壁和主体的外壁以环形布置提供一个或多个凸起以使得在胶囊的最终锁定位置下，帽盖上的凸起紧邻主体上的凸起。有时在主体外侧上靠近开口端形成凸起并在帽盖中靠近开口端形成凹进，以使主体上的凸起在胶囊的最终锁定位置锁入帽盖中的凹进中。凸起可以使得在预锁定状态下可随时打开帽盖而不损坏胶囊，或一旦它已经闭合，无法再不破坏它地打开胶囊。具有一个或多个这样的闭锁机构(锁扣(latches))(例如两个环绕凹槽)的胶囊是优选的。更优选的是具有至少两个这样的闭锁机构的胶囊，它们以不同程度固定两个胶囊部件。在这种情况下，第一闭锁机构(凹窝或环绕凹圈)可以靠近胶囊帽盖和胶囊主体中的开口形成，而第二闭锁机构(环绕凹圈)可稍微进一步朝胶囊部件的封闭端移动。第一闭锁机构比第二闭锁机构较弱地固定两个胶囊部件。这一变体的优点在于在制成空胶囊后，胶囊帽盖和胶囊主体可以最初使用第一闭锁机构预锁定接合在一起。为了填充胶囊，随后将两个胶囊部件再次分开。在填充后，将两个胶囊部件推在一起直至第二组锁扣将胶囊部件牢固固定在最终锁定状态。

21、优选地，硬壳胶囊的主体和帽盖各自在帽盖可在主体上滑动的区域中包含环绕凹圈和/或凹窝。主体的环绕凹圈和帽盖的凹窝互相匹配以提供卡扣或卡入到位(snap into-place)机构。凹窝可以是圆形的或纵向细长(椭圆形)的。主体的环绕凹圈和帽盖的环绕凹圈(紧密匹配的环)也互相匹配以提供卡扣或卡入到位机构。这使得胶囊能够通过卡入到位机构闭合在预锁定状态或最终锁定状态。

22、优选地，使用匹配的主体的环绕凹圈和帽盖的细长凹窝将主体和帽盖彼此固定在预锁定状态。优选使用匹配的主体的环绕凹圈和帽盖的环绕凹圈将主体和帽盖彼此固定或锁定在最终锁定状态。

23、帽盖可在主体上滑动的区域可被称为主体和帽盖的套接区域(overlappingarea)，或简称为套接区(overlap area)。如果帽盖仅部分套接主体—可能是套接区的20至90％或60至85％，硬壳胶囊仅部分闭合(预锁定)。优选地，在闭锁机构，如在主体和帽盖中的匹配的环绕凹圈和/或凹窝存在下，部分闭合的胶囊可被称为预锁定。当胶囊在预锁定状态下用聚合物包衣时，包衣将覆盖整个外表面，包括主体和帽盖的套接区在这种预锁定状态下未被帽盖套接的部分。当胶囊在预锁定状态下用聚合物包衣，然后闭合到最终锁定状态时，主体和帽盖的套接区在预锁定状态下未被帽盖套接的那部分的包衣随后将被帽盖覆盖。随后在最终锁定状态下封在主体与帽盖之间的这部分包衣的存在足以将硬壳胶囊紧密密封。

24、如果帽盖在主体的整个套接区域上套接主体，硬壳胶囊最终闭合或在最终锁定状态下。优选地，在闭锁机构，如在主体和帽盖中的匹配的环绕凹圈和/或凹窝存在下，最终闭合的胶囊可被称为最终锁定。

25、凹窝通常优选用于将主体和帽盖固定在预锁定状态下。非限制性地，凹窝的配合区小于环绕凹圈的配合区。因此，卡入的凹窝可以通过施加与脱开通过环绕凹圈的配合卡入固定所需的力相比较小的力再次脱开。

26、主体和帽盖的凹窝位于帽盖可在主体上滑动的区域中，它们通过卡扣或卡入到位机构互相配合在预锁定状态下。可能有例如2、4或优选6个凹圈或凹窝环绕帽盖分布。

27、通常，在帽盖可在主体上滑动的区域中，帽盖的凹窝和主体的环绕凹圈互相配合以使胶囊能够通过卡入到位机构闭合在预锁定状态下。在预锁定状态下，由于打开所需的力较低，可手动或通过机器无破坏地重新打开硬壳胶囊。因此，“预锁定状态”有时也被称为“松散封盖(loosely capped)”。

28、通常，在帽盖可在主体上滑动的区域中，主体和帽盖的环绕凹圈或匹配的锁环互相配合以使胶囊能够通过卡入到位机构闭合在最终锁定状态下。在最终锁定状态下，由于打开所需的力较高，无法或仅能困难地手动或通过机器无破坏地重新打开硬壳胶囊。

29、通常在胶囊主体或胶囊帽盖中形成凹窝和环绕凹圈。当带有这些凸起和凹进的胶囊部件彼此配合时，沿胶囊主体和置于其上的胶囊帽盖之间的接触表面形成10微米至150微米，更特别是20微米至100微米的理想限定的均匀间隙。

30、优选地，硬壳胶囊的主体包含锥形凸缘。锥形凸缘防止在手动或通过机器闭合胶囊时主体和帽盖的凸缘碰撞并受损。

31、不同于硬壳胶囊，软壳胶囊是焊接的一件式封装胶囊。软凝胶胶囊经常由吹塑成型的软胶凝物质制成并通常通过注射填充包含生物活性成分的液体。本发明不涉及焊接的软壳一件式封装胶囊。

32、硬壳胶囊的尺寸

33、闭合的最终锁定硬壳胶囊可具有大约5至40mm的总长度。帽盖的直径可在大约1.3至12mm的范围内。主体的直径可在大约1.2至11mm的范围内。帽盖的长度可在大约4至20mm的范围内且主体的长度可在8至30mm的范围内。填充体积可在大约0.004至2ml之间。预锁定长度与最终锁定长度之差可为大约1至5mm。

34、可以将胶囊分成例如000至5号的标准化尺寸。000号闭合胶囊具有例如大约28mm的总长度，帽盖外直径为大约9.9mm且主体外直径为大约9.5mm。帽盖的长度为大约14mm，主体的长度为大约22mm。填充体积为大约1.4ml。

35、5号闭合胶囊具有例如大约10mm的总长度和大约4.8mm的帽盖外直径和大约4.6mm的主体外直径。帽盖的长度为大约5.6mm，主体的长度为大约9.4mm。填充体积为大约0.13ml。

36、0号胶囊可表现出在预锁定状态下大约23至24mm和在最终锁定状态下大约20.5至21.5mm的长度。因此，预锁定长度与最终锁定长度之差可为大约2至3mm。

37、包衣硬壳胶囊

38、本发明涉及通过如本文所述的方法获得的聚合物包衣硬壳胶囊。

39、主体和帽盖的材料

40、主体和帽盖的基础材料可选自羟丙基甲基纤维素、淀粉、明胶、普鲁兰多糖以及(甲基)丙烯酸的c1-至c4-烷基酯和(甲基)丙烯酸的共聚物。优选的是其中主体和帽盖包含或由hpmc或明胶组成的硬壳胶囊，由于其对聚合物包衣的良好粘附性质，最优选的是hpmc。

41、包衣层中所含的聚合物或聚合物混合物

42、包衣层中所含的所述至少一种聚合物优选是成膜聚合物并可选自阴离子聚合物、阳离子聚合物和中性聚合物或它们的任何混合物。

43、如本文中公开的一般或具体的聚合物特征或实施方案的选择可以不受限制地与如本文中公开的材料或数值特征或实施方案，如胶囊材料、胶囊尺寸、包衣厚度、生物活性成分和如公开的任何其它特征或实施方案的任何其它一般或具体的选择组合。

44、可为单层或可包含两个或更多个单独层或由两个或更多个单独层组成的包衣层可包含总共10至100、20至95、30至90重量％的一种或多种聚合物，优选(甲基)丙烯酸酯共聚物。

45、对各个聚合物提及的单体比例一般合计为100重量％。

46、玻璃化转变温度tgm

47、包衣层可包含一种或多种具有125℃以下，优选-10至115℃的玻璃化转变温度tgm的聚合物，优选(甲基)丙烯酸酯共聚物。

48、包衣层可包含一种或多种阴离子纤维素、乙基纤维素和/或一种或多种包含至少35重量％直链淀粉的淀粉，其玻璃化转变温度tgm为130℃以下，优选127℃以下，更优选50至127℃。

49、玻璃化转变温度tgm根据iso 11357-2:2013-05通过差示扫描量热法(dsc)测定。以20k/min的加热速率进行测定。玻璃化转变温度tgm通过如din en iso 11357-2的第10.1.2节中所述的半阶高度法测定。阴离子聚合物-肠溶衣和耐胃液性

50、所述方法尤其可用于提供具有耐胃液性并预期在小肠(肠溶衣)或大肠(结肠靶向)中快速释放的用于药品或保健品剂型的紧密闭合的聚合物包衣硬壳胶囊。

51、包衣层中包含的所述至少一种聚合物可以是选自阴离子(甲基)丙烯酸酯共聚物、阴离子聚乙烯基聚合物或共聚物和阴离子纤维素的阴离子聚合物。

52、上述阴离子聚合物也被称为“肠溶聚合物”。在包衣层中，这样的聚合物能够为胶囊提供肠溶保护。肠溶保护意于是指，当胶囊在最终闭合状态并包含含有药品或保健品生物活性成分的填充物时，在0.1hcl，ph 1.2中120分钟后将释放所含生物活性成分的少于10％。最优选在0.1hcl ph 1.2中120分钟和随后换成ph 6.8的缓冲介质后，在165分钟或180分钟的总时间后将释放所含生物活性成分的大约80％或更多。结肠靶向意于是指，当胶囊在最终闭合状态并包含含有药品或保健品生物活性成分的填充物时，在0.1hcl，ph 1.2中120分钟后将释放所含生物活性成分的少于10％。优选在0.1hcl ph 1.2中120min和随后换成ph 6.8的缓冲介质后，在165分钟的总时间后将释放所含生物活性成分的大约80％或更多。最优选在0.1hcl ph 1.2中120分钟和随后中间换成ph 6.5或6.8的缓冲介质60分钟和随后最终换成ph 7.2或ph 7.4的缓冲介质后，在225分钟或240分钟的总时间后将释放所含生物活性成分的大约80％或更多。

53、根据美国药典(united states pharmacopeia)43(usp)章节<711>采用uspapparatus ii在50或75rpm的桨速度下进行溶出试验。将试验介质温度调节到37+0.5℃。在适当时间点取样。

54、阴离子(甲基)丙烯酸酯共聚物

55、优选地，阴离子(甲基)丙烯酸酯共聚物包含25至95，优选40至95，特别是60至40重量％自由基聚合的丙烯酸或甲基丙烯酸的c1-至c12-烷基酯，优选c1-至c4-烷基酯和75至5，优选60至5，特别是40至60重量％具有阴离子基团的(甲基)丙烯酸酯单体。所提到的比例一般合计为100重量％。但是在不造成基本性质受损或改变的情况下，还有可能另外存在0至10，例如1至5重量％的少量能够发生乙烯基共聚的其它单体，例如甲基丙烯酸羟乙酯或丙烯酸羟乙酯。优选不存在任何其它能够发生乙烯基共聚的单体。

56、丙烯酸或甲基丙烯酸的c1-至c4-烷基酯特别是甲基丙烯酸甲酯、甲基丙烯酸乙酯、甲基丙烯酸丁酯、丙烯酸甲酯、丙烯酸乙酯和丙烯酸丁酯。

57、具有阴离子基团的(甲基)丙烯酸酯单体是例如丙烯酸，优选甲基丙烯酸。

58、合适的阴离子(甲基)丙烯酸酯共聚物是由40至60重量％甲基丙烯酸和60至40重量％甲基丙烯酸甲酯或60至40重量％丙烯酸乙酯聚合而得的那些(l或l 100 55类型)。

59、l是由50重量％甲基丙烯酸甲酯和50重量％甲基丙烯酸聚合而得的共聚物。在肠液或模拟肠液中开始释放特定活性成分的ph可据称在大约ph值6.0下。

60、l 100-55是由50重量％丙烯酸乙酯和50重量％甲基丙烯酸聚合而得的共聚物。l 30d-55是包含30重量％l 100-55的分散体。在肠液或模拟肠液中开始释放特定活性成分的ph可据称在大约ph值5.5下。

61、同样合适的是由20至40重量％甲基丙烯酸和80至60重量％甲基丙烯酸甲酯聚合而得的阴离子(甲基)丙烯酸酯共聚物(s类型)。在肠液或模拟肠液中开始释放特定活性成分的ph值可据称在大约ph值7.0下。

62、合适的(甲基)丙烯酸酯共聚物由10至30重量％甲基丙烯酸甲酯、50至70重量％丙烯酸甲酯和5至15重量％甲基丙烯酸聚合而得(fs类型)。在肠液或模拟肠液中开始释放特定活性成分的ph可据称在大约ph值7.0下。

63、fs是由25重量％甲基丙烯酸甲酯、65重量％丙烯酸甲酯和10重量％甲基丙烯酸聚合而得的共聚物。fs 30d是包含30重量％fs的分散体。

64、合适的是由如下组成的共聚物

65、20至34重量％甲基丙烯酸和/或丙烯酸，

66、20至69重量％丙烯酸甲酯和

67、0至40重量％丙烯酸乙酯和/或如果适当

68、0至10重量％能够发生乙烯基共聚的其它单体，

69、条件是根据iso 11357-2:2013-05，细目3.3.3的共聚物玻璃化转变温度不大于60℃。由于其良好的断裂伸长率性质，这种(甲基)丙烯酸酯共聚物特别适用于将丸粒压缩成片剂。

70、合适的是由下列组分聚合而得的共聚物

71、20至33重量％甲基丙烯酸和/或丙烯酸，

72、5至30重量％丙烯酸甲酯和

73、20至40重量％丙烯酸乙酯和

74、多于10至30重量％甲基丙烯酸丁酯和如果适当

75、0至10重量％能够发生乙烯基共聚的其它单体，

76、其中这些单体的比例合计为100重量％，

77、条件是根据iso 11357-2:2013-05，细目3.3.3的共聚物玻璃化转变温度(中点温度tmg)为55至70℃。

78、该共聚物优选由90、95或99至100重量％的在上述量范围内的单体甲基丙烯酸、丙烯酸甲酯、丙烯酸乙酯和甲基丙烯酸丁酯组成。但是，有可能另外存在0至10，例如1至5重量％的少量能够发生乙烯基共聚的其它单体，例如甲基丙烯酸甲酯、丙烯酸丁酯、甲基丙烯酸羟乙酯、乙烯基吡咯烷酮、乙烯基-丙二酸、苯乙烯、乙烯醇、乙酸乙烯酯和/或其衍生物，而这一定不能造成基本性质受损。

79、另外合适的阴离子(甲基)丙烯酸酯共聚物可以是如wo 2012/171575a2或wo2012/171576 a1中描述的所谓核/壳聚合物。合适的核-壳聚合物是来自两阶段乳液聚合法的共聚物，具有75重量％的包含30重量％丙烯酸乙酯和70重量％甲基丙烯酸甲酯的聚合单元的核，和25重量％的由50重量％丙烯酸乙酯和50重量％甲基丙烯酸聚合而得的聚合单元的壳。

80、合适的核-壳聚合物可以是来自两阶段乳液聚合法的共聚物，具有70至80重量％的包含65至75重量％丙烯酸乙酯和25至35重量％甲基丙烯酸甲酯的聚合单元的核，和20至30重量％的包含45至55重量％丙烯酸乙酯和45至55重量％甲基丙烯酸的聚合单元的壳。

81、阴离子纤维素

82、阴离子纤维素可选自羧甲基乙基纤维素及其盐、乙酸邻苯二甲酸纤维素(cap)、乙酸琥珀酸纤维素(cas)、乙酸偏苯三酸纤维素(cat)、羟丙基甲基纤维素邻苯二甲酸酯(hpmcp、hp50、hp55)、乙酸琥珀酸羟丙基甲基纤维素(hpmcas-lf、-mf、-hf)。

83、硬壳胶囊被覆盖预锁定状态下的硬壳胶囊的包衣层包衣。包衣层可包含一种或多种阴离子纤维素、乙基纤维素和/或一种或多种包含至少35重量％直链淀粉的淀粉，优选具有130℃以下的玻璃化转变温度tgm(根据iso 11357-2:2013-05通过差示扫描量热法(dsc)测定)，其中包衣层优选以大约1至5.8，更优选2至5mg/cm2的量存在。

84、可为单层或可包含两个或更多个单独层或由两个或更多个单独层组成的包衣层可包含总共10至100、20至95、30至90重量％的一种或多种阴离子纤维素、乙基纤维素和/或一种或多种包含至少35重量％直链淀粉的淀粉。

85、羟丙基甲基纤维素邻苯二甲酸酯的玻璃化转变温度tgm为大约132至138℃(类型hp-55大约133℃、类型hp-50大约137℃)。

86、乙酸琥珀酸羟丙基甲基纤维素(hpmcas)的玻璃化转变温度tgm为大约120℃(aquasolvetm l hpmcas119℃、aquasolvetm mhpmcas120℃、aquasolvetm h hpmcas122℃)。

87、乙基纤维素

88、乙基纤维素是一种纤维素衍生物，其中重复葡萄糖单元的一些羟基被转化为乙基醚基团。乙基纤维素可用作所公开的胶囊的迟释包衣材料。乙基纤维素的玻璃化转变温度tgm可以在大约128至130℃的范围内(hui ling lai等人int.j.pharmaceuticals 386(2010)178-184)。

89、包含至少35重量％直链淀粉的淀粉

90、包含至少35重量％直链淀粉的淀粉可作为来自玉米或玉蜀黍来源的淀粉购得。

91、包含至少35重量％直链淀粉的淀粉例如从ep 1296658 b1中获知。这种类型的具有高直链淀粉含量的化学改性(乙酰化)淀粉通过预凝胶化过程获得。这些淀粉对于生产药品或保健品领域中的各种应用中所用的固体制剂的胶囊和包衣表现出高机械耐受性。

92、包含至少35重量％直链淀粉的淀粉的玻璃化转变温度tgm可以在大约52至60℃的范围内(peng liu等人,j.cereal science(2010)388-391)。

93、阴离子乙烯基共聚物

94、阴离子乙烯基共聚物可选自非丙烯酸或甲基丙烯酸的不饱和羧酸，以聚醋酸乙烯邻苯二甲酸酯或乙酸乙烯酯/巴豆酸(优选以9:1的比率)的共聚物为例。

95、阳离子聚合物-防潮保护

96、所述方法尤其可用于提供具有改进的防潮性质，例如具有在储存过程中降低的吸湿性的聚合物包衣硬壳胶囊和基于这些类型的胶囊的药品或保健品剂型。为此建议用阳离子聚合物，优选用阳离子(甲基)丙烯酸酯共聚物包衣。

97、包衣层中所含的合适的阳离子(甲基)丙烯酸酯共聚物可由包含丙烯酸或甲基丙烯酸的c1-至c4-烷基酯和在烷基中具有叔铵或季铵基团的丙烯酸或甲基丙烯酸的烷基酯的单体聚合而得。阳离子水溶性(甲基)丙烯酸酯共聚物可以部分或完全由在烷基中具有叔氨基的丙烯酸烷基酯和/或甲基丙烯酸烷基酯聚合而得。包含这些种类的聚合物的包衣可具有为硬壳胶囊提供防潮保护的优点。防潮保护应被理解为是在已填充和最终锁定的胶囊的储存过程中降低的吸湿或吸水。

98、合适的阳离子(甲基)丙烯酸酯共聚物可由30至80重量％的丙烯酸或甲基丙烯酸的c1-至c4-烷基酯和70至20重量％的在烷基中具有叔氨基的(甲基)丙烯酸烷基酯单体聚合而得。

99、优选的阳离子(甲基)丙烯酸酯共聚物可由20-30重量％的甲基丙烯酸甲酯、20-30重量％的甲基丙烯酸丁酯和60-40重量％的甲基丙烯酸二甲基氨基乙酯聚合而得(e型聚合物)。

100、特别合适的具有叔氨基的商业(甲基)丙烯酸酯共聚物由25重量％的甲基丙烯酸甲酯、25重量％的甲基丙烯酸丁酯和50重量％的甲基丙烯酸二甲基氨基乙酯聚合而得(e 100或epo(粉末形式))。e 100和e po在低于大约ph值5.0下是水溶性的，因此也是胃液可溶的。

101、合适的(甲基)丙烯酸酯共聚物可由85至98重量％的自由基聚合的丙烯酸或甲基丙烯酸的c1至c4烷基酯和15至2重量％的在烷基中具有季氨基的(甲基)丙烯酸酯单体组成。

102、优选的丙烯酸或甲基丙烯酸的c1至c4烷基酯是丙烯酸甲酯、丙烯酸乙酯、丙烯酸丁酯、甲基丙烯酸丁酯和甲基丙烯酸甲酯。

103、进一步合适的阳离子(甲基)丙烯酸酯聚合物可含有甲基丙烯酸2-三甲基铵-乙酯氯化物或甲基丙烯酸三甲基铵-丙酯氯化物的聚合单体单元。

104、适当的共聚物可由50至70重量％的甲基丙烯酸甲酯、20至40重量％的丙烯酸乙酯和7至2重量％的甲基丙烯酸2-三甲基铵乙酯氯化物聚合而得。

105、特别合适的共聚物由65重量％的甲基丙烯酸甲酯、30重量％的丙烯酸乙酯和5重量％的甲基丙烯酸2-三甲基铵乙酯氯化物聚合而得(rs)。

106、进一步合适的(甲基)丙烯酸酯共聚物可由85至小于93重量％的丙烯酸或甲基丙烯酸的c1至c4烷基酯和大于7至15重量％的在烷基中具有季氨基的(甲基)丙烯酸酯单体聚合而得。这样的(甲基)丙烯酸酯单体可购得并且早已用于缓释包衣。

107、特别合适的共聚物由60重量％的甲基丙烯酸甲酯、30重量％的丙烯酸乙酯和10重量％的甲基丙烯酸2-三甲基铵乙酯氯化物聚合而得(rl)。

108、中性聚合物

109、中性聚合物被定义为由中性单体和小于5，优选小于2重量％或最优选含量为零的具有离子基团的单体聚合而得的聚合物。

110、用于硬壳胶囊包衣的合适的中性聚合物是甲基丙烯酸酯共聚物，优选丙烯酸乙酯和甲基丙烯酸甲酯的共聚物，如ne或nm，中性纤维素，如纤维素的甲基-、乙基-或丙基醚，例如羟丙基纤维素、聚乙烯基吡咯烷酮、聚乙酸乙烯酯或聚乙烯醇。

111、中性甲基丙烯酸酯共聚物经常可与阴离子(甲基)丙烯酸酯共聚物混合使用。

112、中性甲基丙烯酸酯共聚物至少在大于95重量％的程度上，特别在至少98重量％的程度上，优选在至少99重量％的程度上，特别在至少99重量％的程度上，更优选在100重量％的程度上由具有中性基团，尤其是c1-至c4-烷基的(甲基)丙烯酸酯单体聚合而得。

113、合适的具有中性基团的(甲基)丙烯酸酯单体是例如甲基丙烯酸甲酯、甲基丙烯酸乙酯、甲基丙烯酸丁酯、丙烯酸甲酯、丙烯酸乙酯、丙烯酸丁酯。优选的是甲基丙烯酸甲酯、丙烯酸乙酯和丙烯酸甲酯。

114、具有阴离子基团的甲基丙烯酸酯单体，例如丙烯酸和/或甲基丙烯酸可以以小于5重量％，优选不大于2重量％，更优选不大于1或0.05至1重量％的少量存在。

115、合适实例是由20至40重量％的丙烯酸乙酯、60至80重量％的甲基丙烯酸甲酯和0至小于5重量％，优选0至2或0.05至1重量％的甲基丙烯酸或丙烯酸聚合而得的中性或几乎中性的(甲基)丙烯酸酯共聚物。

116、合适实例是由20至40重量％的甲基丙烯酸甲酯、60至80重量％的丙烯酸乙酯和0至小于5重量％，优选0至2或0.05至1重量％的甲基丙烯酸或丙烯酸聚合而得的中性或几乎中性的(甲基)丙烯酸酯共聚物(ne或nm类型)。

117、ne和nm是包含28至32重量％的甲基丙烯酸甲酯和68至72重量％的丙烯酸乙酯的自由基聚合单元的共聚物。

118、优选的是中性或基本中性的丙烯酸甲酯共聚物，其根据wo 01/68767a1使用1-10重量％的具有15.2至17.3的hlb值的非离子乳化剂以分散体形式制备。非离子乳化剂提供在通过乳化剂形成晶体结构的同时没有相分离的优点(nm类型)。

119、但是，根据ep 1 571 164 a2，也可通过在例如0.001至1重量％的较少量阴离子乳化剂存在下的乳液聚合制备具有0.05至1重量％的小比例单烯属不饱和c3-c8-羧酸的相应的几乎中性(甲基)丙烯酸酯共聚物。

120、天然聚合物

121、尤其对于保健品剂型，许多消费者偏爱所谓的“天然聚合物”包衣。天然聚合物基于来自自然界、植物、微生物或动物的来源，但有时进一步化学加工。用于包衣的天然聚合物可选自如下聚合物：淀粉、藻酸盐或藻酸的盐，优选藻酸钠，果胶、虫胶、玉米醇溶蛋白、羧甲基-玉米醇溶蛋白、改性淀粉，例如natural、海绵胶原、壳聚糖、结冷胶。合适的聚合物混合物可包含：乙基纤维素和果胶、改性淀粉(natural)和藻酸盐和/或果胶、虫胶和藻酸盐和/或果胶、虫胶和菊粉、乳清蛋白和树胶(如瓜尔胶或黄蓍胶)、玉米醇溶蛋白、藻酸钠和壳聚糖。

122、助流剂

123、助流剂通常具有亲脂性质。它们防止在成膜聚合物的成膜过程中的芯附聚。

124、所述至少一种助流剂优选选自二氧化硅，例如可以商品名gl100或gl200购得，研磨二氧化硅、气相二氧化硅、高岭土硅酸钙、硅酸镁、胶体二氧化硅、滑石、硬脂酸盐如硬脂酸钙、硬脂酸镁、硬脂酸锌、硬脂酰富马酸钠、淀粉、硬脂酸，优选滑石、硬脂酸镁、胶体二氧化硅和甘油单硬脂酸酯或其混合物，更优选甘油单硬脂酸酯和滑石或其混合物。

125、相对于所述至少一种聚合物的总重量计，助流剂在本发明的包衣层中的标准使用比例为0.5至100重量％，优选3至75重量％，更优选5至50重量％，最优选5至30重量％。

126、乳化剂

127、一般而言，所有已知的乳化剂都是合适的。优选的是非离子乳化剂，特别是hlb>10的乳化剂。hbl值可以根据griffin,william c.(1954),"calculation of hlb values ofnon-ionic surfactants"(非离子表面活性剂的hlb值的计算)(pdf),journal of thesociety of cosmetic chemists,5(4):249-56测定。

128、所述至少一种乳化剂优选选自多糖苷、醇、糖和糖衍生物、聚醚、胺、聚乙烯衍生物、烷基硫酸盐(例如十二烷基硫酸钠)、烷基醚硫酸盐、二辛基磺基琥珀酸钠、聚山梨醇酯(例如聚氧乙烯(20)山梨糖醇酐单油酸酯)、壬基酚乙氧基化物(壬苯醇醚-9)及其混合物。

129、所述至少一种乳化剂优选选自烷基多糖苷、癸基葡糖苷、癸基聚葡萄糖、月桂基葡糖苷、辛基葡糖苷、n-辛基β-d-硫代吡喃葡萄糖苷、鲸蜡硬脂醇(cetostearyl alcohol)、鲸蜡醇、硬脂醇、聚氧乙烯鲸蜡硬脂醇、十六十八醇(cetylstearyl alcohol)、油醇、聚甘油-6-二油酸酯、甘油硬脂酸酯柠檬酸酯、聚甘油-3癸酸酯、聚甘油-3二异硬脂酸酯、甘油异硬脂酸酯、聚甘油-4-异硬脂酸酯、甘油单亚油酸酯、碳酸二辛酯、醇聚二醇醚、鲸蜡硬脂醇的聚乙二醇醚(n＝20)、聚乙二醇-6硬脂酸酯、二醇硬脂酸酯、聚乙二醇-32硬脂酸酯、聚乙二醇-20硬脂酸酯、脂肪醇聚二醇醚、聚乙二醇-4月桂酸酯、聚乙二醇异鲸蜡基醚(n＝20)、聚乙二醇-32(mw 1500g/mol)月桂酸单酯和二酯(c12)、九聚乙二醇、聚乙二醇壬基苯基醚、八乙二醇单十二烷基醚、五乙二醇单十二烷基醚、聚乙二醇大鲸蜡基醚(macrocetyl ether)、棕榈酸(c16)或硬脂酸(c18)或辛酸的聚乙二醇酯、衍生自硬脂醇的聚氧乙烯脂肪醚如brijs2、聚氧乙烯氧丙烯硬脂酸酯、聚乙二醇硬脂基醚(20)、硬脂酸二乙基氨基乙酯、聚乙二醇硬脂酸酯、蔗糖二硬脂酸酯、蔗糖三硬脂酸酯、山梨糖醇酐单硬脂酸酯、山梨糖醇酐三硬脂酸酯、二缩甘露醇单油酸酯、八甘油单油酸酯、山梨糖醇酐二油酸酯、聚蓖麻醇酸酯、聚山梨醇酯如聚山梨醇酯20和聚氧乙烯(20)山梨糖醇酐单油酸酯(聚山梨酯80)、山梨糖醇酐、山梨糖醇酐单月桂酸酯、蔗糖椰油酸酯、甘油聚醚-2椰油酸酯、椰油酸乙基己酯、聚丙二醇-3苄基醚肉豆蔻酸酯、肉豆蔻酸钠、硫代苹果酸金钠、聚乙二醇8月桂酸酯、聚乙烯-4二月桂酸酯、α-十六烷基-ω-羟基聚(氧乙烯)、椰油酰胺二乙醇胺、n-(2-羟乙基)十二烷酰胺、辛基苯氧基聚乙氧基乙醇、麦芽糖苷、十二烷酸2,3-二羟丙基酯、3-[(3r,6r,9r,12r,15s,22s,25s,30as)-6,9,15,22-四(2-氨基-2-氧代乙基)-3-(4-羟基苄基)-12-(羟甲基)-18-(11-甲基十三烷基)-1,4,7,10,13,16,20,23,26-九氧代三十氢吡咯并[1,2-g][1,4,7,10,13,16,19,22,25]九氮杂环octacosin-25-基]丙烯酰胺、2-{2-[2-(2-{2-[2-(2-{2-[2-(4-壬基苯氧基)乙氧基]乙氧基}乙氧基)乙氧基]乙氧基}乙氧基)乙氧基]乙氧基}乙醇、氧聚乙氧基十二烷(oxypolyethoxydodecane)、泊洛沙姆如泊洛沙姆188(pluronic f-68)和泊洛沙姆407、丙二醇单辛酸酯、type i(capryol pgmc)、聚乙氧基化牛脂胺、聚甘油、聚氧乙烯40氢化蓖麻油、表面活性素、2-[4-(2,4,4-三甲基戊-2-基)苯氧基]乙醇、卡波姆、卡波姆钠、羧甲基纤维素钙、角叉菜胶、胆固醇、脱氧胆酸、磷脂如卵磷脂、结冷胶、羊毛脂、癸酸、蜡如polawax nf、polawax a31或ceral pw、酯胶、dea-鲸蜡基磷酸酯、大豆卵磷脂、鞘磷脂、磷酸钠、月桂酰乳酰乳酸钠、羊毛脂、甲基环氧乙烷与环氧乙烷单丁基醚的聚合物、1,2-二芥酰基磷脂酰胆碱、用平均14摩尔环氧丙烷封端的聚二甲基硅氧烷、月桂基聚甲基硅氧烷共聚醇、lauroglycol 90、白矿油如amphocerine ks、丙烯酰胺/丙烯酰二甲基牛磺酸钠共聚物在异十六烷中的分散体和聚丙烯酸钠或其混合物。优选的是聚乙二醇硬脂基醚(20)和聚山梨酯80。

130、包衣层

131、硬壳胶囊用包含所述至少一种聚合物、至少一种助流剂、至少一种乳化剂和任选至少一种增塑剂、任选至少一种生物活性成分和任选至少一种不同于上述组分的添加剂的包衣层进行包衣。

132、包衣层可包含按重量计10％或更多、20％或更多、30％或更多、40％或更多、50％或更多、60％或更多、70％或更多、80％或更多、90％或更多或按重量计95％或更多的所述至少一种聚合物。包衣层可包含10-100、10-90、12-80、15-80、18-80、20-80或40至80重量％的所述至少一种聚合物。

133、包衣层的量和厚度

134、对于硬壳胶囊，包衣层的量不应该太高。如果施加的包衣层的量太高，这可能导致随后在胶囊填充机中加工聚合物包衣的预锁定硬壳胶囊的困难。如果包衣层的量小于8mg/cm2，例如1至8mg/cm2或1至7mg/cm2或1至7mg/cm2或1至6mg/cm2或1至5mg/cm2或1至4mg/cm2，用无修改的标准胶囊填充机通常不会出现问题。在4直至大约8mg/cm2的范围内，仍可使用胶囊填充机，但是应该将主体和帽盖的形式调节到略宽。机械工程师可以容易地作出这样的调节。因此在大约1至大约8mg/cm2的包衣层的量的范围内可以有利地使用胶囊填充机。

135、对于#0号硬壳胶囊，包衣层的量不应该太高。如果施加的包衣层的量太高，这可能导致随后在胶囊填充机中加工聚合物包衣的预锁定硬壳胶囊的困难。如果包衣层的量小于5mg/cm2，例如1至4mg/cm2，用无修改的标准胶囊填充机通常不会出现问题。在4直至大约8mg/cm2的范围内，仍可使用胶囊填充机，但是应该将主体和帽盖的形式调节到略宽。机械工程师可以容易地作出这样的调节。因此在大约1至大约8mg/cm2的包衣层的量的范围内可以有利地使用胶囊填充机。

136、对于#1号硬壳胶囊，包衣层的量不应该太高。如果施加的包衣层的量太高，这可能导致随后在胶囊填充机中加工聚合物包衣的预锁定硬壳胶囊的困难。如果包衣层的量小于4mg/cm2，例如1至3.5mg/cm2，用无修改的标准胶囊填充机通常不会出现问题。在3.5直至大约8mg/cm2的范围内，仍可使用胶囊填充机，但是应该将主体和帽盖的形式调节到略宽。机械工程师可以容易地作出这样的调节。因此在大约1至大约8mg/cm2的包衣层的量的范围内可以有利地使用胶囊填充机。

137、对于#3号硬壳胶囊，包衣层的量不应该太高。如果施加的包衣层的量太高，这可能导致随后在胶囊填充机中加工聚合物包衣的预锁定硬壳胶囊的困难。如果包衣层的量小于3mg/cm2，例如1至2.5mg/cm2，用无修改的标准胶囊填充机通常不会出现问题。在2.5直至大约6mg/cm2的范围内，仍可使用胶囊填充机，但是应该将主体和帽盖的形式调节到略宽。机械工程师可以容易地作出这样的调节。因此在大约1至大约6mg/cm2的包衣层的量的范围内可以有利地使用胶囊填充机。

138、在高于8mg/cm2并且直至大约20mg/cm2，仍有可能小心地手动打开聚合物包衣硬壳胶囊、填充并闭合到预锁定状态而不对聚合物包衣造成损坏。如果包衣层比未包衣主体与帽盖之间的间隙厚，无法在不损坏施加的包衣的情况下闭合包衣的预锁定胶囊，因为帽盖几乎无法在主体上再滑动到最终锁定状态。在不造成损坏的情况下将包衣的预锁定硬壳胶囊手动闭合到最终锁定状态的上限可为最多大约20mg/cm2的包衣层的量。在高于20mg/cm2时，即使非常精确和小心地手动闭合胶囊也不再可能在不造成损坏的情况下实现。

139、如果施加的包衣层的量太高，也将在主体和帽盖之间的间隙处于预锁定状态时在帽盖的凸缘处累积太多的包衣层。这可能在干燥后在手动或在机器中打开包衣的预锁定硬壳胶囊时导致包衣层的裂缝。裂缝可能导致胶囊随后泄漏。最后，太厚的包衣可能导致难以或不可能将打开的包衣硬壳胶囊闭合到最终锁定状态，因为包衣层比主体和帽盖之间的套接区域中的间隙厚。

140、大致而言，硬壳胶囊上的包衣层可以以0.7至20、1.0-18、2至10、4至8、1.0至8、1.5至5.5、1.5至4mg/cm2的量(＝总增重)施加。

141、大致而言，硬壳胶囊上的包衣层可具有大约5至100、10至50、15至75μm的平均厚度。

142、大致而言，硬壳胶囊上的包衣层可以相对于预锁定胶囊的重量的5至50，优选8-40％干重量的量施加。

143、本领域技术人员在这一指导下能够在太低和太高之间的范围内调节包衣层的量。

144、生物活性成分

145、生物活性成分优选是药品活性成分和/或保健品活性成分和/或化妆品活性成分。尽管某些生物活性成分可能包含在各自的包衣层中，但生物活性成分优选包含在填充物中。特别地，如果生物活性成分是脂质体、脂质纳米粒子或核酸，则生物活性成分仅包含在填充物中。

146、药品或保健品活性成分

147、本发明优选可用于具有药品或保健品活性成分的填充物的速释、迟释或缓释配制的药品或保健品剂型。

148、其成员可用作所述聚合物包衣硬壳胶囊的填充物的药品活性成分的合适的治疗和化学类别是例如：镇痛药、抗生素或抗感染药、抗体、抗癫痫药、来自植物的抗原、抗风湿药、苯并咪唑衍生物、β阻滞剂、心血管药、化疗药物、cns药物、毛地黄糖苷、胃肠药，例如质子泵抑制剂、酶、激素、液体或固体天然提取物、寡核苷酸、肽、激素、蛋白质、治疗性细菌、肽、蛋白质(金属)盐，即天冬氨酸盐、氯化物、泌尿科药物、脂质纳米粒子、脂质体、聚合物纳米粒子、疫苗。

149、在一个优选实施方案中，药物活性成分是核酸，核酸剂更优选可以是dna、rna或其组合。在一些实施方案中，核酸剂可以是寡核苷酸和/或多核苷酸。在一些实施方案中，核酸剂可以是寡核苷酸和/或修饰的寡核苷酸(包括但不限于通过磷酸化进行修饰)；反义寡核苷酸和/或修饰的反义寡核苷酸(包括但不限于通过磷酸化进行修饰)。在一些实施方案中，核酸剂可以包含cdna和/或基因组dna。在一些实施方案中，核酸剂可以包含非人类dna和/或rna(例如病毒、细菌或真菌核酸序列)。在一些实施方案中，核酸剂可以是质粒、粘粒、基因片段、人工和/或天然染色体(例如酵母人工染色体)和/或其部分。在一些实施方案中，核酸剂可以是功能性rna(例如mrna、trna、rrna和/或核酶)。在一些实施方案中，核酸剂可以是rnai诱导剂、小干扰rna(sirna)、短发夹rna(shrna)和/或微小rna(mirna)。在一些实施方案中，核酸剂可以是肽核酸(pna)。在一些实施方案中，核酸剂可以是包含核酸的合成类似物的多核苷酸，其可以是修饰的或未修饰的。在一些实施方案中，核酸剂可以包含dna的各种结构形式，包括单链dna、双链dna、超螺旋dna和/或三螺旋dna；z-dna；和/或其组合。进一步合适的核酸例如公开在wo 2012103035 a1中，其经此引用并入本文。

150、可用作所述聚合物包衣硬壳胶囊的填充物的药物的进一步实例是例如阿坎酸、七叶皂苷、淀粉酶、乙酰水杨酸、肾上腺素、5-氨基水杨酸、金霉素、杆菌肽、巴沙拉嗪、β胡萝卜素、比卡鲁胺、比沙可啶、菠萝蛋白酶、菠萝蛋白酶、布地奈德、降钙素、卡马西平(carbamacipine)、卡铂、头孢菌素、西曲瑞克、克拉霉素、氯霉素、西咪替丁、西沙必利、克拉屈滨、氯氮卓(clorazepate)、色甘酸(cromalyn)、1-脱氨基半胱氨酸-8-d-精氨酸-加压素、德伦环烷、地肽瑞里(detirelix)、右兰索拉唑(dexlansoprazole)、双氯芬酸、去羟肌苷、洋地黄毒苷和其它毛地黄糖苷、双氢链霉素、聚二甲基硅氧烷、双丙戊酸、屈螺酮、度洛西汀、酶、红霉素、埃索美拉唑、雌激素、依托泊苷、法莫替丁、氟化物、大蒜油、胰高血糖素、粒细胞集落刺激因子(g-csf)、肝素、氢化可的松、人生长激素(hgh)、布洛芬、艾普拉唑、胰岛素、干扰素、白介素、内含子a、酪洛芬、兰索拉唑、醋酸亮丙瑞林脂肪酶、硫辛酸、锂、激肽、美金刚胺、美沙拉嗪、乌洛托品、米拉美林、矿物质、莱米诺拉唑(minoprazole)、萘普生、纳他霉素、呋喃妥因、新生霉素、奥沙拉嗪、奥美拉唑、乳清酸盐或酯(orothate)、胰酶、泮托拉唑、甲状旁腺素、帕罗西汀、青霉素、吡帕拉唑、吲哚洛尔、多粘菌素、钾、普伐他汀、强的松、普各洛美他辛(preglumetacin)普罗加比、促生长素抑制素原(pro-somatostatin)、蛋白酶、喹那普利、雷贝拉唑、雷尼替丁、雷诺嗪、瑞波西汀、芦丁、生长抑素链霉素、枯草菌素、柳氮磺吡啶、磺胺、坦索罗辛、泰妥拉唑、thrypsine、丙戊酸、加压素、维生素、锌，包括它们的盐、衍生物、多晶型物、同晶体或它们的任何种类的混合物或组合。

151、本领域技术人员显而易见，在术语药品或保健品活性成分、赋形剂和组合物，或药品或保健品剂型之间存在广泛重叠。许多被列为保健品的物质也可用作药品活性成分。根据具体应用和地方当局立法和分类，同一物质可以被列为药品或保健品活性成分，或药品或保健品组合物，或甚至两者。

152、保健品是本领域技术人员公知的。保健品经常被定义为据称对人类健康具有医疗效果的食物提取物。因此，保健品活性成分也可能表现出药物活性：保健品活性成分的实例可以是作为抗氧化剂的来自葡萄产品的白藜芦醇、可溶性膳食纤维产品，如用于减轻高胆固醇血症的车前籽壳、作为防癌药的花椰菜(硫烷)和用于改善动脉健康的大豆或苜蓿(异黄酮类)。因此清楚的是，许多被列为保健品的物质也可用作药物活性成分。

153、可用作所述聚合物包衣硬壳胶囊的填充物的典型保健品或保健品活性成分还可包括益生菌(probiotics)和益生元(prebiotics)。益生菌是据信在摄入时支持人类或动物健康的活微生物。益生元是诱发或促进有益微生物在人类或动物肠道中的生长或活性的保健品或保健品活性成分。

154、保健品的实例是作为抗氧化剂的来自葡萄产品的白藜芦醇、ω-3-脂肪酸或来自蓝莓的原花青素，可溶性膳食纤维产品，如用于减轻高胆固醇血症的车前籽壳，作为防癌药的花椰菜(硫烷)和用于改善动脉健康的大豆或苜蓿(异黄酮类)。其它保健品实例是黄酮类、抗氧化剂、来自亚麻籽的α-亚油酸、来自万寿菊花瓣的β胡萝卜素或来自浆果类的花青素。术语营养保健品(neutraceutical)或营养品(nutriceutical)有时用作保健品(nutraceutical)的同义词。

155、优选的生物活性成分是美托洛尔、氨水杨酸和奥美拉唑。

156、添加剂

157、根据本发明的添加剂优选赋形剂，其是本领域技术人员公知的并经常与包衣硬壳胶囊中所含的生物活性成分和/或与如本文中公开和要求保护的硬壳胶囊的聚合物包衣层一起配制。使用的所有赋形剂必须是毒理学上安全的并用于药品或保健品而对患者或消费者没有风险。

158、该剂型可包含赋形剂，优选药品或保健品可接受的赋形剂，其选自抗氧化剂、增白剂、粘结剂、调味剂、流动助剂、香料、渗透促进剂、颜料、增塑剂、成孔剂或稳定剂或其组合。药品或保健品可接受的赋形剂可包含在芯和/或含有如公开的聚合物的包衣层中。药品或保健品可接受的赋形剂是允许用于药品或保健品领域的赋形剂。

159、包衣层可包含最多90重量％、最多80重量％、最多70重量％、最多50重量％、最多60重量％、最多50重量％、最多40重量％、最多30重量％、最多20重量％、最多10重量％、最多5重量％、最多3重量％、最多1重量％或完全不含(0％)添加剂，或药品或保健品可接受的赋形剂。

160、增塑剂

161、硬壳胶囊的聚合物包衣可包含一种或多种增塑剂。增塑剂根据添加量通过与聚合物的物理相互作用实现玻璃化转变温度的降低和促进成膜。合适的物质通常具有在100至20,000g/mol之间的分子量并在分子中包含一个或多个亲水基团，例如羟基、酯或氨基。

162、合适的增塑剂的实例是柠檬酸烷基酯、邻苯二甲酸烷基酯、癸二酸烷基酯、癸二酸二乙酯、癸二酸二丁酯、聚乙二醇和聚丙二醇。优选的增塑剂是柠檬酸三乙酯(tec)、乙酰柠檬酸三乙酯(atec)、癸二酸二乙酯、癸二酸二丁酯(dbs)、聚乙二醇和聚丙二醇或其混合物。

163、可以以已知方式、直接在水溶液中或在该混合物的热预处理后将增塑剂添加到制剂中。也有可能使用增塑剂的混合物。硬壳胶囊的聚合物包衣可包含一种或多种增塑剂，优选基于所述至少一种聚合物计算最多60、最多30、最多25、最多20、最多15、最多10、最多5、小于5重量％的增塑剂，或可以完全不含(0％)增塑剂。

164、填料

165、通常在加工成包衣和粘结剂的过程中将标准填料添加到本发明的制剂中。在药物包衣或覆盖层中的标准填料的引入量和使用是本领域技术人员熟悉的。标准填料的实例是脱模剂、颜料、稳定剂、抗氧化剂、成孔剂、渗透促进剂、增白剂、香料或调味剂。它们用作加工助剂并且旨在确保可靠和可再现的制备过程以及良好的长期储存稳定性，或它们在药物剂型中实现额外的有利性质。它们在加工前添加到聚合物制剂中并且可以影响包衣的渗透性。如果必要，这种性质可用作额外的控制参数。

166、颜料

167、颜料很少以可溶形式添加。通常，颜料，如氧化铝或氧化铁颜料以分散形式使用。二氧化钛用作增白颜料。相对于包衣层中的所述至少一种聚合物的总重量计，颜料的标准使用比例在10-200、20-200重量％之间。可以容易地加工基于所述至少一种聚合物的总重量计最多200重量％的比例。

168、在一个特别有利的实施方案中，颜料直接以浓缩形式用作附加外层，所谓的顶包衣层。以粉末形式或通过由具有5至35％(w/w)固含量的水性悬浮液喷涂进行施加。必要浓度低于并入聚合物层中的浓度并且相对于药物剂型的重量计为0.1至2重量％。

169、任选的顶包衣层和底包衣层

170、硬壳胶囊任选可以另外用底包衣层或顶包衣层或两者涂布。

171、底包衣层可位于胶囊和包含如公开的所述至少一种聚合物的包衣层之间。底包衣层基本不影响活性成分释放特性，但可例如改进聚合物包衣层的粘附。底包衣层优选是基本水溶性的，例如其可由hpmc之类的物质作为成膜剂组成。底包衣层的平均厚度通常非常薄，例如不大于15μm，优选不大于10μm(0.1-1.0mg/cm2)。底包衣层或顶包衣层不必须施加在预锁定状态的硬壳胶囊上。

172、顶包衣层可位于包含如公开的所述至少一种聚合物的包衣层上。顶包衣层也优选是水溶性或基本水溶性的。顶包衣层可具有将药品或保健品剂型着色或保护其免受环境影响，例如在储存过程中防潮的功能。顶包衣层可由粘结剂，例如水溶性聚合物，如多糖或hpmc，或糖化合物，如蔗糖组成。顶包衣层可进一步含有高量的药品或保健品可接受的赋形剂，如颜料、增塑剂、乳化剂或助流剂。顶包衣层基本不影响释放特性。顶包衣层可以施加在包含如本文所述的在最终锁定状态下的聚合物包衣硬壳胶囊的药品或保健品剂型上。顶包衣层的平均厚度通常非常薄，例如不大于15μm，优选不大于10μm(0.1-1.0mg/cm2)。

173、制备包衣硬壳胶囊的方法

174、描述了一种制备适合作为生物活性成分的容器的聚合物包衣硬壳胶囊的方法，其中所述硬壳胶囊包含主体和帽盖，其中在闭合状态下帽盖以预锁定状态或最终锁定状态套接主体，其中所述硬壳胶囊以预锁定状态提供并用根据本发明的包衣溶液、悬浮液或分散体喷雾包衣以产生覆盖在预锁定状态下的硬壳胶囊的外表面的包衣层。

175、在进一步工艺步骤中，可为预锁定的硬壳胶囊提供包含至少一种生物活性成分的填充物并闭合到最终锁定状态。

176、在这样的进一步工艺步骤中，可以将在预锁定状态下的聚合物包衣硬壳胶囊打开，填充包含生物活性成分的填充物，并闭合到最终锁定状态。这种进一步工艺步骤优选如下进行：将预锁定状态的包衣硬壳胶囊供应到胶囊填充机，其实施打开、填充包含至少一种生物活性成分的填充物和将聚合物包衣硬壳胶囊闭合到最终锁定状态的操作。

177、这种进一步工艺步骤导致产生最终锁定的聚合物包衣硬壳胶囊，其是至少一种生物活性成分的容器。最终锁定的聚合物包衣硬壳胶囊，作为至少一种生物活性成分的容器，为药品或保健品剂型。

178、该剂型优选包含装有包含至少一种生物活性成分的填充物的在最终锁定状态下的聚合物包衣硬壳胶囊，其中所述聚合物包衣硬壳胶囊包含根据本发明的包衣层，其中所述包衣层覆盖预锁定状态的胶囊的外表面区域但没有覆盖在预锁定状态下帽盖覆盖主体的套接区域。

179、包含所述至少一种聚合物、所述至少一种助流剂和所述至少一种乳化剂的包衣悬浮液可含有有机溶剂，例如丙酮、异丙醇或乙醇。有机溶剂中的干重材料浓度可为聚合物的大约5至50重量％。合适的喷雾浓度可为按干重量计大约5至25％。

180、包衣悬浮液可以是所述至少一种聚合物、所述至少一种助流剂和所述至少一种乳化剂在水性介质，例如水或80重量％或更多的水和20重量％或更少的水溶性溶剂，如丙酮或异丙醇的混合物中的分散体。水性介质中的合适的干重材料浓度可为大约5至50重量％。合适的喷雾浓度可为按干重量计大约5至25％。

181、优选通过在鼓式包衣机或流化床包衣设备中将包衣溶液或分散体喷涂到预锁定胶囊上而进行喷雾包衣。

182、包衣溶液、悬浮液或分散体的表面张力优选根据如实施例1中所述的测量来测定。

183、在另一优选实施方案中，包衣溶液、悬浮液或分散体的表面张力在5至38mn/m、或5至36mn/m、或5至33mn/m的范围内；更优选地，包衣溶液、悬浮液或分散体的表面张力在20至36mn/m、或20至38mn/m、或20至33mn/m的范围内；最优选地，包衣溶液、悬浮液或分散体的表面张力在25至33mn/m、或25至38mn/m、或25至36mn/m的范围内；每种情况根据din en14370:2004测量。

184、制备剂型的填充物的方法

185、制备药品或保健品剂型的填充物的合适方法是本领域技术人员公知的。制备如本文中公开的药品或保健品剂型的填充物的合适方法可以是通过直接压缩、干颗粒、湿颗粒或烧结颗粒的压缩、通过挤出和随后圆化、通过湿法或干法造粒、通过直接制丸或通过将粉末粘接到无活性成分的珠粒或中性芯或含活性成分的粒子或丸粒上来形成丸粒形式的包含生物活性成分的芯，和任选地在喷雾法中或通过流化床喷雾造粒以水性分散体或有机溶液的形式施加包衣层。

186、胶囊填充机

187、将聚合物包衣硬壳胶囊在预锁定状态下供应到胶囊填充机，其实施以下步骤：分离主体和帽盖，用填充物填充主体，和将主体和帽盖再接合为最终锁定状态。

188、所用的胶囊填充机可以是能够以每小时1000个或更多的填充和最终闭合胶囊的输出速度生产填充和闭合胶囊的胶囊填充机，优选全自动胶囊填充机。胶囊填充机，优选全自动胶囊填充机，是本领域公知的并且可购自多家公司。如实施例中使用的合适的胶囊填充机可以是例如acg，型号aft lab。

189、所用的胶囊填充机可以优选以每小时1,000个或更多，优选10,000个或更多、100,000个或更多、10,000至500,000个填充和最终闭合胶囊的输出速度运行。

190、胶囊填充机一般操作

191、在胶囊填充过程之前，向胶囊填充机提供足够数或量的预锁定状态的预包衣硬壳胶囊。还向胶囊填充机提供足够量的填充物以在操作过程中填入。

192、预锁定状态的硬壳胶囊可以在重力作用下落入进给管或斜槽中。可以通过机械测量帽盖和主体之间的直径差而将胶囊均一对齐。然后通常将硬壳胶囊以适当的取向进给到两段式壳体或套管(brushing)中。

193、上套管或壳体的直径通常大于胶囊主体套管的直径；因此，胶囊帽盖可以保留在上套管内，而主体被真空拉入下套管中。一旦胶囊被打开/主体和帽盖分离，将上和下壳体或套管分离以定位胶囊主体以供填充。

194、然后用填充物填充开放胶囊主体。对于不同的填充物，如颗粒、粉末、丸粒或小片剂，可以应用各种类型的填充机构。胶囊填充机通常采用各种机构操作各种剂型成分，以及各种数量的填充站。投配系统通常基于由胶囊尺寸和胶囊主体的容量决定的填充物体积或量。空胶囊制造商通常提供参考表，其指示他们的胶囊主体的体积容量和基于填充材料的密度的不同胶囊尺寸的最大填充重量。在填充后，通过机器将主体和帽盖重新接合为最终锁定状态或位置。

195、用途/使用方法/方法步骤

196、如本文所述合适的制备聚合物包衣硬壳胶囊的方法可被理解为是使用包含主体和帽盖的硬壳胶囊制备适合作为药品或保健品生物活性成分的容器的聚合物包衣硬壳胶囊的方法，其中在闭合状态下帽盖以预锁定状态或最终锁定状态套接主体，其包括步骤：

197、a)以预锁定状态提供所述硬壳胶囊和

198、b)用包含聚合物或聚合物混合物的包衣溶液、悬浮液或分散体喷雾包衣以产生覆盖在预锁定状态下的硬壳胶囊的外表面的包衣层。

199、可优选使用鼓式包衣机设备或流化床包衣设备施加喷雾包衣。在喷雾包衣过程中合适的产品温度可在大约15至40℃，优选大约20至35℃的范围内。合适的喷雾速率可在大约0.3至17.0，优选0.5至14[g/min/kg]的范围内。在喷雾包衣后，包括干燥步骤。

200、在预锁定状态下的聚合物包衣硬壳胶囊可以在步骤c)中打开、在步骤d)中填充包含药品或保健品生物活性成分的填充物，然后在步骤e)中闭合到最终锁定状态。

201、步骤c)至e)可以手动进行或优选借助合适的设备，例如胶囊填充机进行。优选地，将预锁定状态的包衣硬壳胶囊供应到胶囊填充机，其实施打开步骤c)、在步骤d)中填充包含药品或保健品生物活性成分的填充物和在步骤e)中将胶囊闭合到最终锁定状态。

202、在如本文中公开的所有它们的一般或具体特征和实施方案中的方法的选择可以不受限制地与如本文中公开的材料或数值特征和实施方案，如聚合物、胶囊材料、胶囊尺寸、包衣厚度、生物活性成分和如公开的任何其它实施方案的任何其它一般或具体选择组合。

203、药品或保健品剂型

204、公开了一种药品或保健品剂型，其包含装有包含药品或保健品生物活性成分的填充物的在最终锁定状态下的聚合物包衣硬壳胶囊，其中所述聚合物包衣硬壳胶囊包含含有聚合物或聚合物混合物的包衣层，其中所述包衣层覆盖预锁定状态的胶囊的外表面区域。由于在预锁定状态下的胶囊的外表面积大于在最终锁定状态下的胶囊的外表面积，一部分聚合物包衣层被隐藏或包封在硬壳胶囊的主体和帽盖之间，这提供高效密封。

205、项目

206、本发明尤其涉及：

207、1.制备适合作为药品或保健品生物活性成分的容器的聚合物包衣硬壳胶囊的方法，其中所述硬壳胶囊包含主体和帽盖，其中在闭合状态下帽盖以预锁定状态或最终锁定状态套接主体，其中所述硬壳胶囊以预锁定状态提供并用包含以下组分或由以下组分组成的包衣溶液、悬浮液或分散体包衣，优选喷雾包衣，

208、a)至少一种聚合物，优选至少一种(甲基)丙烯酸酯共聚物、阴离子纤维素、乙基纤维素或包含至少35重量％直链淀粉的淀粉；

209、b)至少一种助流剂；

210、c)至少一种乳化剂；

211、d)任选地，至少一种增塑剂；

212、e)任选地，至少一种生物活性成分，优选至少一种药品成分、保健品成分；或至少一种化妆品成分；和

213、f)任选地，至少一种不同于a)至e)的添加剂；

214、以获得包衣的，优选仅在外表面包衣的在预锁定状态下的硬壳胶囊，其中所述包衣溶液、悬浮液或分散体具有至多38mn/m，优选至多36mn/m，更优选至多33mn/m的表面张力。

215、2.根据项目1的方法，其中主体和帽盖的基础材料选自羟丙基甲基纤维素、淀粉、明胶、普鲁兰多糖以及(甲基)丙烯酸的c1-至c4-烷基酯和(甲基)丙烯酸的共聚物，优选是羟丙基甲基纤维素。

216、3.根据项目1或2的方法，其中所述至少一种聚合物选自至少一种(甲基)丙烯酸酯共聚物；优选具有125℃或更低的玻璃化转变温度tgm。

217、4.根据项目1或2的方法，其中所述至少一种聚合物是

218、i)核-壳聚合物，其是通过两阶段乳液聚合法获得的共聚物，具有70至80重量％的核和20至30重量％的壳，所述核包含65至75重量％的丙烯酸乙酯和25至35重量％的甲基丙烯酸甲酯的聚合单元，所述壳包含45至55重量％的丙烯酸乙酯和45至55重量％的甲基丙烯酸的聚合单元；或

219、ii)通过使25至95重量％丙烯酸或甲基丙烯酸的c1-至c12-烷基酯和75至5重量％具有阴离子基团的(甲基)丙烯酸酯单体聚合而得的阴离子聚合物；或

220、iii)通过使丙烯酸或甲基丙烯酸的c1-至c4-烷基酯和在烷基中具有叔铵或季铵基团的丙烯酸或甲基丙烯酸的烷基酯聚合而得的阳离子(甲基)丙烯酸酯共聚物；或

221、iv)通过使甲基丙烯酸和丙烯酸乙酯、甲基丙烯酸和甲基丙烯酸甲酯、丙烯酸乙酯和甲基丙烯酸甲酯或甲基丙烯酸、丙烯酸甲酯和甲基丙烯酸甲酯聚合而得的(甲基)丙烯酸酯共聚物；或

222、v)通过使40至60重量％的甲基丙烯酸和60至40重量％的丙烯酸乙酯聚合而得的(甲基)丙烯酸酯共聚物；或

223、vi)通过使60至80％的丙烯酸乙酯和40至20重量％的甲基丙烯酸甲酯聚合而得的(甲基)丙烯酸酯共聚物；或

224、vii)通过使5至15重量％的甲基丙烯酸、60至70重量％的丙烯酸甲酯和20至30重量％的甲基丙烯酸甲酯聚合而得的(甲基)丙烯酸酯共聚物；

225、或其混合物。

226、5.根据项目1或2的方法，其中所述至少一种聚合物是以下组分的混合物

227、i)通过使40至60重量％的甲基丙烯酸和60至40重量％的丙烯酸乙酯共聚而得的(甲基)丙烯酸酯共聚物，和通过使60至80％的丙烯酸乙酯和40至20重量％的甲基丙烯酸甲酯在10:1至1:10重量比下聚合而得的(甲基)丙烯酸酯共聚物；或

228、ii)通过使5至15重量％的甲基丙烯酸、60至70重量％的丙烯酸甲酯和20至30重量％的甲基丙烯酸甲酯共聚而得的(甲基)丙烯酸酯共聚物，和通过使40至60重量％的甲基丙烯酸和60至40重量％的丙烯酸乙酯在1:1至5:1重量比下共聚而得的(甲基)丙烯酸酯共聚物。

229、6.根据项目1或2的方法，其中所述至少一种聚合物选自至少一种阴离子纤维素、乙基纤维素或包含至少35重量％直链淀粉的淀粉。

230、7.根据项目1或2的方法，其中所述至少一种聚合物选自淀粉、藻酸盐或藻酸的盐、藻酸钠、果胶、虫胶、玉米醇溶蛋白、羧甲基-玉米醇溶蛋白、改性淀粉、海绵胶原、壳聚糖、结冷胶、乙基纤维素和果胶、改性淀粉和藻酸盐和/或果胶、虫胶和藻酸盐和/或果胶、虫胶和菊粉、乳清蛋白和树胶、玉米醇溶蛋白、藻酸钠和壳聚糖或其混合物。

231、8.根据前述项目任一项的方法，其中所述至少一种助流剂

232、i)以基于所述至少一种聚合物a)的总重量计3至75重量％的量存在，和/或

233、ii)选自二氧化硅、研磨二氧化硅、气相二氧化硅、高岭土硅酸钙、硅酸镁、胶体二氧化硅、滑石、硬脂酸盐、硬脂酰富马酸钠、淀粉、硬脂酸或其混合物，优选滑石、硬脂酸镁、胶体二氧化硅和甘油单硬脂酸酯或其混合物，更优选甘油单硬脂酸酯和滑石。

234、9.根据前述项目任一项的方法，其中所述至少一种乳化剂

235、i)以基于所述至少一种聚合物a)的总重量计1.5至40重量％的量存在，和/或

236、ii)是非离子乳化剂，优选hlb>10的非离子乳化剂。

237、10.根据前述项目任一项的方法，其中所述至少一种增塑剂

238、i)以基于所述至少一种聚合物a)的总重量计2至40重量％的量存在和/或

239、ii)选自柠檬酸烷基酯、邻苯二甲酸烷基酯、癸二酸烷基酯、聚乙二醇、聚丙二醇或其混合物，优选癸二酸二乙酯、柠檬酸三乙酯(tec)、乙酰柠檬酸三乙酯(atec)、癸二酸二乙酯、癸二酸二丁酯(dbs)、聚乙二醇或其混合物。

240、11.根据前述项目任一项的方法，其中包含基于所述至少一种聚合物a)的总重量计最多400重量％，优选最多200重量％，更优选最多100重量％或最多50重量％、或最多30重量％、或最多15重量％、或最多5重量％或最多3重量％、或最多1重量％的至少一种添加剂；其优选选自抗氧化剂、增白剂、调味剂、流动助剂、香料、渗透促进剂、颜料、不同于a)的聚合物、成孔剂或稳定剂或其组合。

241、12.根据前述项目任一项的方法，其中主体和帽盖在帽盖套接主体的区域中包含环绕凹圈或凹窝，使得胶囊能够通过卡入到位机构闭合在预锁定状态或最终锁定状态。

242、13.根据前述项目任一项的方法，其中所述主体包含锥形凸缘。

243、14.根据前述项目任一项的方法，其中所述包衣层以大约0.7至20mg/cm2，优选2至10、4至8、1.0至8、1.5至5.5、或1.5至4mg/cm2的量施加。

244、15.根据前述项目任一项的方法，其中将在预锁定状态下的聚合物包衣硬壳胶囊打开，填充包含药品或保健品生物活性成分的填充物，和闭合到最终锁定状态。

245、16.根据前述项目任一项的方法，其中将预锁定状态的聚合物包衣硬壳胶囊供应到胶囊填充机，其实施打开、填充包含药品或保健品生物活性成分的填充物和闭合到最终锁定状态。

246、17.聚合物包衣硬壳胶囊，其由根据项目1至16任一项的方法获得。

247、18.根据项目17的聚合物包衣硬壳胶囊用于速释、迟释或缓释，优选迟释，更优选用于肠给药的速释、迟释或缓释的用途。