乌苯美司与免疫检查点抑制剂的并用的制作方法

本发明有关用以进行恶性肿瘤的治疗的医药，该恶性肿瘤的治疗包含将乌苯美司与属于免疫检查点抑制剂(ici)的抗pd-1抗体、抗pd-l1抗体和/或抗ctla-4抗体组合投予。

背景技术：

1、近年来已揭晓癌症的恶化与炎症细胞、免疫细胞之间的关联性。以此见解为基础，正在开发以肿瘤免疫机制为基础的治疗剂。

2、乌苯美司(ubenimex，也就是(2s)-2-[(2s,3r)-3-胺基-2-羟基-4-苯基丁酰基胺基]-4-甲基戊酸，也称为贝司他汀(bestatin)(注册商标))，通过将巨噬细胞、t细胞、nk细胞等予以非特异性地活化和/或经由胺肽酶类而结合于负责免疫的细胞表面并使抗肿瘤免疫能予以活化而表现抗肿瘤作用的药剂，于临床上被利用于“通过与对于成人急性非淋巴性白血病的完全缓解诱导后的维持强化化疗剂并用，而延长生存期间”(非专利文献1)。

3、另一方面，已知于癌细胞中存在有各种免疫检查点分子，这些免疫检查点分子会妨碍对于癌症的免疫反应，因此，现正积极研究能解除此免疫抑制机制且获得抗肿瘤效果的治疗剂。就免疫检查点分子而言，已知有程序性细胞死亡1(pd-1)及程序性细胞死亡配位基1(pd-l1)、或细胞伤害性t淋巴球抗原4(ctla-4)等，现正开发以这些作为标的的ici。pd-1是在活化t细胞上表现，在与pd-l1或pd-l2结合时，使t细胞的活性被抑制而导致其功能失调，从而抑制抗肿瘤免疫反应。于癌细胞等表现的pd-l1为与活化t细胞上的pd-1结合而控制t细胞的活性，从而抑制抗肿瘤免疫反应。ctla-4是在控制性t细胞(treg)或活化t细胞等中表现，通过阻碍抗原呈递细胞上的cd80/cd86与t细胞上的cd28的结合，而抑制t细胞的活性，从而抑制抗肿瘤免疫反应。如此，免疫检查点分子的主要作用为将t细胞的活性控制为抑制性，ici的标的虽分别与pd-1、pd-l1、ctla-4不同，但其作用本质在于解除t细胞的活性抑制。因此，pd-1/pd-l1及ctla-4的信号传达路径为肿瘤免疫反应的重要调节因子，关于将其予以阻断的pd-1抑制剂、pd-l1抑制剂及ctla-4抑制剂，开发了抗pd-1抗体、抗pd-l1抗体及抗ctla-4抗体并于多种恶性肿瘤中达成显著的抗肿瘤效果。于临床上提供了下述抗体：作为抗pd-1抗体的纳武单抗(nivolumab)(保疾伏(opdivo)(注册商标))及帕博利珠单抗(pembrolizumab)(吉舒达(keytruda)(注册商标))，作为抗pd-l1抗体的阿替利珠单抗(atezolizumab)(泰圣奇(tecentriq)(注册商标))、度伐利尤单抗(durvalumab)(英飞凡(imfinzi)(注册商标))、阿维鲁单抗(avelumab)(巴文西欧(bavencio)(注册商标))，作为抗ctla-4抗体的伊匹单抗(ipilimumab)(益伏(yervoy)(注册商标))。

4、在恶性肿瘤的治疗中，由于ici的效果有限，故为了寻求更有效果的治疗，尝试将多种抗肿瘤剂组合的并用疗法，并探讨包含与各种杀细胞性药剂或分子标的药等抗肿瘤剂的组合、其投予用量或投予时间表的并用疗法。另外，也探讨与肿瘤免疫相关的药剂的并用。例如，专利文献1记载了抗pd-1抗体与抗ctla-4抗体的并用疗法。另外，针对与肿瘤免疫相关的低分子药剂的并用，专利文献2及专利文献3记载了关于将属于细胞凋亡调节因子的类似smac(前细胞凋亡蛋白质)的化合物(smac模拟化合物(smc))与ici并用，另外，专利文献4记载了关于细胞凋亡蛋白质抑制剂(iap)拮抗剂与抗pd-1分子的并用。

5、[现有技术文献]

6、[非专利文献]

7、[非专利文献1]医药品面谈表“抗恶性肿瘤剂贝司他汀胶囊10mg贝司他汀胶囊30mg”(日本化药股份有限公司制造，2020年10月(修正第七版))

8、[专利文献]

9、[专利文献1]日本特开2012-158605号公报

10、[专利文献2]日本特表2019-506438号公报

11、[专利文献3]日本特表2020-515600号公报

12、[专利文献4]日本特表2021-506781号公报。

技术实现思路

1、[发明欲解决的问题]

2、本发明的问题在于利用肿瘤免疫机制的癌症治疗中提供更有效的治疗方法。另外，本发明的问题为针对更有效的肿瘤免疫疗法而提供一种使抗肿瘤性细胞激素的产生亢进的药剂。或者是，本发明的问题为针对更有效的肿瘤免疫疗法而提供一种使肿瘤浸润性淋巴球增加的药剂。

3、[用以解决问题的手段]

4、本技术发明人等发现：相比于乌苯美司与ici单独使用时，乌苯美司与ici的并用疗法使肿瘤免疫功能提升，而对于恶性肿瘤的治疗带来许多益处。本技术的要旨为以下的发明。

5、[1]一种抗肿瘤剂，以乌苯美司作为有效成分，该抗肿瘤剂用以与属于免疫检查点抑制剂的抗pd-1抗体、抗pd-l1抗体和/或抗ctla-4抗体组合投予。

6、[2]如[1]所述的抗肿瘤剂，其中，乌苯美司的用量为使单次投予时的血中浓度时间曲线下面积(auc)成为3.00至50.00μg·hr/ml的用量。

7、[3]如[1]或[2]所述的抗肿瘤剂，其中，乌苯美司为连日投予的用法。

8、[4]一种抗肿瘤剂，以选自由抗pd-1抗体、抗pd-l1抗体及抗ctla-4抗体所构成群组中的ici作为有效成分，该抗肿瘤剂用以与乌苯美司组合投予。

9、[5]如[4]所述的抗肿瘤剂，其中，乌苯美司的用量为使单次投予时的auc成为3.00至50.00μg·hr/ml的用量。

10、通过乌苯美司与ici的组合，而使有助于肿瘤免疫的活化机制的抗肿瘤性细胞激素的产生亢进。因而提供作为抗肿瘤性细胞激素产生剂的用途。

11、[6]一种医药，以乌苯美司作为有效成分，该医药通过与属于免疫检查点抑制剂的抗pd-1抗体、抗pd-l1抗体和/或抗ctla-4抗体组合投予，而用于产生抗肿瘤性细胞激素。

12、[7]如[6]所述的医药，其中，乌苯美司的用量为使单次投予时的auc成为3.00至50.00μg·hr/ml的用量。

13、乌苯美司与ici的组合，能获得使属于肿瘤免疫中的主要因子的细胞伤害性t细胞(ctl)在肿瘤中增加的效果，对有效的肿瘤免疫疗法有所贡献。因而提供作为肿瘤浸润性淋巴球活化剂的用途。

14、[8]一种医药，以乌苯美司作为有效成分，该医药通过与属于免疫检查点抑制剂的抗pd-1抗体、抗pd-l1抗体和/或抗ctla-4抗体组合投予，而用于使肿瘤浸润性淋巴球增加。

15、[9]如[8]所述的医药，其中，乌苯美司的用量为使单次投予时的auc成为3.00至50.00μg·hr/ml的用量。

16、乌苯美司与ici的组合，提供作为可应用于广范围的恶性肿瘤的治疗的医药的用途。

17、[10]一种医药，以乌苯美司作为有效成分，该医药通过与属于免疫检查点抑制剂的抗pd-1抗体、抗pd-l1抗体和/或抗ctla-4抗体组合投予，而使用于选自由小细胞肺癌、非小细胞肺癌、食道癌、头颈部癌、脑肿瘤、结肠/直肠癌、结肠腺癌、胃癌、乳癌、肝细胞癌、胰脏癌、胆管癌、肾脏癌、前列腺癌、膀胱癌、卵巢癌、子宫颈癌、甲状腺癌及黑色素瘤所构成群组中的恶性肿瘤的治疗。

18、[11]如[10]所述的医药，其中，乌苯美司的用量为使单次投予时的血中浓度时间曲线下面积(auc)成为3.00至50.00μg·hr/ml的用量。

19、[12]如[10]或[11]所述的医药，其中，乌苯美司为连日投予的用法。

20、[发明效果]

21、相比于乌苯美司、ici分别单独使用时，乌苯美司与ici的组合使抗肿瘤效果增强。另外，发挥使抗肿瘤性细胞激素或肿瘤浸润性淋巴球增加的效果，而可提供更有效的肿瘤免疫疗法。