TM4SF19抑制剂及其用途的制作方法

本发明涉及一种用于预防或治疗骨疾病、肥胖症、肥胖症介导的代谢性疾病、癌症或癌症转移的组合物，其包括跨膜4l six家族成员19(tm4sf19)的表达或活性的抑制剂，以及筛选用于治疗上述疾病的药物的方法。

背景技术：

1、骨骼是活跃的组织，在人的一生中不断变化。骨骼在视觉上分为外部皮质骨(密质骨)和内部骨小梁(松质骨或海绵状骨)，其中皮质骨由于高物理强度而用于保护和支撑身体，骨小梁用于吸收冲击或持续维持钙变化。

2、即使在骨骼生长停止后，一种旧骨被破坏并消失(骨吸收)而新骨填充旧骨消失的地方(骨形成)的现象在人的一生中不断重复，这种现象称为骨重建。

3、当成骨细胞的骨形成和破骨细胞的骨吸收之间的相互作用达到平衡时，骨稳态得以维持，并且血液中的钙浓度得以持续维持。骨相关疾病(如骨质疏松症)是由这种骨代谢的不平衡引起的。

4、通过破骨细胞和成骨细胞之间的相互作用，通过相继发生的骨吸收和骨形成来维持骨稳态的现象被称为骨重建，并且骨量由破骨细胞和成骨细胞之间的活性平衡来决定。骨重建的过程通过破骨细胞引起的骨吸收和随后成骨细胞引起的骨形成的结合来平衡。当这种有效的平衡被打破时，就会发生骨质流失。

5、破骨细胞通过分化成为多核破骨细胞，多核破骨细胞发生骨吸收。破骨细胞的功能障碍导致骨硬化，绝经后破骨细胞的过度活化增加了骨吸收，导致绝经后骨质疏松和炎性关节炎。迄今为止，双膦酸盐和抗rankl抗体是针对破骨细胞过度活化而开发的药物，但破骨细胞的整体抑制影响了破骨细胞和成骨细胞之间的平衡，这极大地影响了骨形成，但有副作用。因此，需要开发能够更选择性地抑制破骨细胞的治疗剂。

6、破骨细胞起源于造血干细胞，是通过单核细胞/巨噬细胞集落刺激因子(m-csf)的刺激和核因子κb(rank)配体(rankl)的受体激活剂的激活，从单核细胞/巨噬细胞系分化而来的多核细胞。破骨细胞的分化是通过破骨细胞前体分化为trap阳性单核破骨细胞，并通过细胞-细胞融合成熟为多核破骨细胞来进行的[参见图2c]。这些成熟的多核破骨细胞导致骨吸收[int j mol sci.2020aug 8；21(16):5685.]。

7、肥胖症是一种由遗传、代谢、环境和行为因素的复杂相互作用引起的生物学现象，定义为脂肪的异常或过度积累，并可对健康产生不良影响。特别地，肥胖被认为是导致各种成人疾病如高血压、二型糖尿病、癌症、肝病、高脂血症、动脉硬化等的重要危险因素。肥胖症由热量摄入和能量消耗之间的慢性不平衡引起，伴随着脂肪组织的代谢、内分泌和免疫功能的丧失，并导致代谢异常和对胰岛素(一种主要的脂肪储存信号传导激素)的反应性(抗性)降低，这导致脂肪在除脂肪组织之外的代谢器官中积累，从而导致几种类型的脂毒性。毒性最具代表性的病状是炎症反应，其特征在于慢性低降解炎症。在肥胖症中，在代谢异常和胰岛素抵抗出现之前，脂肪组织中出现巨噬细胞的活化，并导致前炎性(pre-inflammatory)步骤。这样，肥胖症在体内诱导低强度的慢性炎症状态，引起各种代谢疾病。如上所述，脂肪组织巨噬细胞在由于肥胖症引起的体内慢性炎症和代谢并发症的发生中起着重要作用。

8、储存在脂肪细胞中的脂肪被用作体内重要的能量来源。肥胖症是由脂肪细胞过度分化和能量供应不平衡造成的。在脂肪组织中，存在各种细胞，如脂肪来源的干细胞(asc)、免疫细胞和内皮细胞，以及脂肪细胞，其被称为基质血管成分(svf)脂肪组织以脂质的形式储存能量，但也起到保持身体温暖的作用。其分为白色脂肪组织(wat)和棕色脂肪组织(bat)，白色脂肪组织是储存营养的脂肪，棕色脂肪组织消耗营养并产生热量。此外，脂肪组织还产生瘦素、抵抗素、脂联素、肿瘤坏死因子-α(tnfα)。由于各种激素和各种转录因子的相互作用，脂肪细胞的分化非常复杂，并且受到诸如胰岛素、胰岛素样生长因子-1或生长激素的刺激。在这个过程中，观察到转录因子如ccaat增强子结合蛋白(c/ebp)家族和过氧化物酶体增殖物激活受体(ppar)γ的增加。这些转录因子与脂肪细胞调节因子一起促进脂肪细胞的分化，并且酶如脂肪酸结合蛋白ap2和脂肪酸合酶的表达水平增加。另一方面，据报道，甘油三酯的过度积累与脂肪肝的发展有关[j.clin.invest.,98,1575 1584(1996).]。

9、目前，脂肪吸收抑制剂如xenical(roche，瑞士)和减食欲剂如meridia(abbott美国)被广泛用作减肥药，但是这些药物具有副作用的问题，如头痛、血压升高和腹泻。因此，需要开发一种针对新靶点的无副作用的减肥药。

10、癌症是威胁人类健康的最大疾病之一，由细胞经历一系列突变，以无限、不受控制的方式增殖，并变得不死而引起。在早期检测到癌症的情况下，有诸如手术、放射疗法和化学疗法的治疗，但是副作用正在成为一个大问题，并且在晚期或转移性癌症的情况下，生命在没有特殊治疗的情况下以有限的寿命结束。

11、最近，尽管已经鉴定了与癌症相关的各种生物化学机制，并且已经开发了相关的治疗剂，但是还没有提出治疗癌症的基本方法。因此，正在积极进行研究以在体内鉴定各种癌症相关分子并开发靶向它们的药物，并且也正在尝试通过组合这些药物中的一些来增强癌症治疗效果。

12、因此，额外发现癌症相关靶分子的努力非常重要。

13、同时，在韩国专利号10-1781200中已经公开了使用跨膜4l six家族成员(tm4sf19)作为肥胖症诊断的标志物。然而，迄今为止，还没有关于tm4sf19在治疗骨相关疾病、治疗肥胖症或肥胖症相关代谢疾病以及治疗癌症或抑制癌症转移中的作用的报道。

技术实现思路

1、[技术问题]

2、因此，为了寻找用于骨疾病、肥胖症、由肥胖症介导的各种代谢性疾病、癌症治疗或抑制癌症转移的基础治疗的相关基因，本发明人对各种基因与骨疾病、肥胖症或肥胖症介导的代谢性疾病和癌症的相关性进行了研究，结果证实了tm4sf19的各种功能。因此，完成了本发明。

3、[技术解决方案]

4、本发明涉及提供用于预防或治疗骨疾病的药物组合物，其包含tm4sf19表达或活性的抑制剂作为活性成分。

5、本发明还旨在提供一种筛选用于治疗骨疾病的药物的方法，该方法包括：用用于治疗骨疾病的候选物处理怀疑为骨疾病的样本；并将tm4sf19基因的mrna或蛋白质表达水平与对照进行比较。

6、本发明还涉及提供用于预防或治疗肥胖症或肥胖症介导的代谢疾病的药物组合物，其包含tm4sf19表达或活性的抑制剂作为活性成分。

7、本发明还旨在提供一种筛选用于治疗肥胖症或肥胖症介导的代谢疾病的药物的方法，该方法包括：用用于治疗肥胖症或肥胖症介导的代谢疾病的候选物物质处理怀疑为肥胖症或肥胖症介导的代谢疾病的样本，并将tm4sf19基因的mrna或蛋白质表达水平与对照进行比较。

8、本发明还涉及提供用于预防或治疗癌症或抑制癌症转移的药物组合物，其包含tm4sf19表达或活性的抑制剂作为活性成分。

9、本发明还旨在提供一种筛选用于治疗癌症或抑制癌症转移的药物的方法，该方法包括：用用于预防或治疗癌症或抑制癌症转移的候选物处理怀疑为癌症或抑制癌症转移的样本；并将tm4sf19基因的mrna或蛋白质表达水平与对照进行比较。

10、本发明还涉及提供用于抑制tm4sf19表达或活性的融合蛋白。

11、本发明还涉及提供预防或治疗骨疾病的方法，该方法包括：向受试者施用治疗有效量的用于预防或治疗骨疾病的组合物，该组合物包括tm4sf19表达或活性的抑制剂。

12、本发明还涉及提供预防或治疗肥胖症或肥胖症介导的代谢疾病的方法，该方法包括向受试者施用治疗有效量的用于预防或治疗肥胖症或肥胖症介导的代谢疾病的组合物，该组合物包括tm4sf19表达或活性的抑制剂。

13、本发明还涉及提供预防或治疗癌症或癌症转移的方法，该方法包括向受试者施用治疗有效量的用于预防或治疗癌症或抑制癌症转移的组合物，该组合物包括tm4sf19表达或活性的抑制剂。

14、[有益效果]

15、根据本发明的tm4sf19表达或活性的抑制剂可用于预防或治疗骨疾病、肥胖症、肥胖症介导的代谢性疾病、癌症或癌症转移。

16、此外，通过筛选抑制tm4sf19的用于治疗骨疾病、肥胖症、肥胖症介导的代谢性疾病、癌症或癌症转移的候选物的方法，可以有效地选择能够治疗骨疾病、肥胖症、肥胖症介导的代谢性疾病、癌症或癌症转移的候选物。