用于磁共振成像的造影剂的制作方法

发明领域本发明涉及用于磁共振成像的造影剂的。

背景技术：

0、发明背景

1、造影剂是从外部给予身体以便在医学成像期间增加体内组织和液体的对比度的化学物质。造影剂通常被用于成像，诸如荧光镜检查、计算机断层扫描和磁共振，以增加血管和器官(胃、肠等)、肿瘤和炎症组织的可见性。医学成像中所使用的造影剂可以根据其使用的成像方法大致分类。

2、磁共振成像(mri)是用于使用其中氢原子的自旋在磁场中驰豫的现象来获取作为图像的关于身体的解剖学、生理学和生物化学信息的方法。mri是用于活体人和动物的身体器官的实时成像的当前的无创性诊断工具之一。由于其在生物科学和医学领域的多样性和精确性用途，通过将外来材料引入体内以增加图像的对比度来进行mri。这些材料被称为造影剂。使用超顺磁性和顺磁性材料作为造影剂以对来自身体部位的对比信号进行mri成像，使得可以将身体部位与其周围环境清晰区分。由于组织中的不同驰豫，mri图像上的组织之间产生对比度。驰豫是其中组织中水分子的核自旋恢复到平衡状态的现象。造影剂影响驰豫以使组织之间的驰豫程度产生大的差异，并且诱导mri信号的变化以使组织之间的对比度更清晰。

3、使用造影剂增强对比度提高或降低特定活体器官和组织相对于其周围环境的图像信号强度，以提供器官和组织的更清晰成像。阳性造影剂(或t1造影剂)是指提高来自身体部位的图像信号的强度以便通过mri相对于周围环境进行成像的造影剂。阴性造影剂(或t2造影剂)是指降低来自身体部位的图像信号的强度以便通过mri相对于周围环境进行成像的造影剂。更具体地，mri造影剂被分成使用顺磁材料的高自旋的t1造影剂和使用铁磁或超顺磁材料周围的磁不均匀性的t2造影剂。

4、静脉注射钆(gd)螯合物，诸如钆布醇和钆特酸(gadotheric acid)，目前被用作mri的t1造影剂。众所周知，在许多需要在其中无法充分实现组织可区分性的未增强成像中可视化肿瘤、感染和血管的情况下，在认为必要的情况下使用钆螯合物顺磁性产品用于病变和诊断性评价。这些钆衍生物通常被用于疾病的诊断和随访。每年大约3000万剂量的钆螯合物被用于诊断目的。虽然含有钆的造影剂可以呈螯合物形式摄入，但如果gd3+阳离子与其配体分离，则它们对患者和环境都变得有毒性。直到2006年含有钆的造影剂都被认为是安全的，当时据报道此类产品会引起副作用，诸如肾源性全身性纤维化。自2013年以来，报告关于含有钆的造影剂的副作用的出版物数量显著增加。在体内呈其游离形式和通过尿液融入自然环境中的配体游离钆都在环境健康和生态平衡方面构成风险。这些产品的静脉(iv)注射增加患有糖尿病、高血压、肝功能衰竭、尤其是肾功能衰竭的患者中全身性副作用的风险。另外，已经表明钆螯合物引起皮肤、肝脏、骨骼和大脑中的积累(guo等人frontiersin molecular neuroscience,2018,11,article 335)。这些产品的口服、肛门和直肠给药不切实际、不方便并且伴有稀释困难。虽然基于钆的造影剂可以口服施用，但由于给药困难需要稀释以及所获得的mri图像的质量差，因此它们不经常被使用。此外，基于钆的造影剂由于其低粘度而不可以肛门和直肠施用。

5、无论与其给药相关的副作用和风险如何，钆螯合物仍然是目前用于mri的主要造影剂。

6、因此，仍然需要用于磁共振成像、特别是用于胃和肠检查的无害造影剂。

技术实现思路

0、发明概述

1、因此，本发明的目的是提供用于磁共振成像的造影剂组合物，其中所述组合物含有水和一种或多种化学上不同的甜菜色素(betalain)。

2、本文还要求保护和描述了用于制造本文所描述的造影剂组合物的方法，其中所述方法含有以下步骤：

3、a)将甜菜(beta vulgaris)植株、优选地源自艾登(aydin)地区(土耳其)的甜菜植株脱皮和切片；

4、b)将甜菜植株制浆以提供浆状物；

5、c)将步骤b)中所获得的浆状物与水混合；

6、d)将在步骤c)中所获得的混合物煮沸；

7、e)冷却后，将混合物排干以分离液体；和

8、f)向步骤e)中所获得的液体中添加含有甜菜苷和/或仙人掌黄质(vulgaxanthin)的水性溶液，以及由所述方法所获得的造影剂组合物。当添加在一起时，甜菜苷与仙人掌黄质的重量比优选地是3:1。

9、根据本发明的另外的方面涉及获取受试者的对比度增强的磁共振图像的方法，所述方法包括

10、-向所述受试者施用本文所描述的造影剂组合物；和

11、-获取所述受试者的所述磁共振图像。

1.组合物作为用于磁共振成像的造影剂的用途，其中所述组合物含有

2.根据权利要求1所述的用途，其中所述一种或多种化学上不同的甜菜色素选自通式(i)的化合物、其药学上可接受的盐及其互变异构体

3.根据权利要求1或2所述的用途，其中所述一种或多种化学上不同的甜菜色素包含通式(iv)的化合物，其药学上可接受的盐和/或其互变异构体

4.根据权利要求1或2所述的用途，其中所述一种或多种化学上不同的甜菜色素选自通式(iv)的化合物，其药学上可接受的盐及其互变异构体

5.根据权利要求3或4所述的用途，其中所述通式(iv)的化合物在所述组合物中的存在量为通过高压液相色谱法测定的约2g/kg至约10g/kg。

6.根据前述权利要求中任一项所述的用途，其中所述组合物是甜菜汁。

7.根据前述权利要求中任一项所述的用途，其中所述组合物通过含有以下步骤的方法获得：

8.根据前述权利要求中任一项所述的用途，其中所述组合物进一步含有高达50体积％的橄榄油、优选地10体积％至50体积％的橄榄油。

9.根据前述权利要求中任一项所述的用途，其中，所述组合物被臭氧化。

10.一种用于制造如由权利要求1所述的组合物的方法，其中，所述方法含有以下步骤：

11.一种用于磁共振成像的造影剂组合物，其由根据权利要求10所述的方法获得。

12.一种获取受试者的对比度增强的磁共振图像的方法，所述方法包括

13.根据权利要求12所述的方法，其中所述组合物口服或直肠施用。

14.根据权利要求12或13所述的方法，其中所述受试者的食道管、胃肠道、肝脏、和/或肾脏在所述磁共振图像中是可见的。

15.根据权利要求12所述的方法，其中将所述组合物肠胃外、优选地静脉内或腹膜内施用。

16.根据权利要求15所述的方法，其中静脉系统和/或动脉系统在所述磁共振图像中是可见的。