允许免疫细胞浸润到肿瘤中的方法与流程

本公开总体上涉及用于治疗患有癌症的受试者的方法。本公开的方法允许免疫细胞浸润到肿瘤微环境中，并可用于调节抗肿瘤免疫反应。本公开的方法基于包含抗簇集蛋白抗体或其抗原结合片段的抗癌疗法的施用。本公开的抗癌疗法可以用作辅助或新辅助疗法。还提供了用于这种用途的联合疗法、药物和试剂盒。

背景技术：

0、背景

1、随着关键调节因子的鉴定，负责转移癌发生的分子机制开始得到阐明。越来越多的证据表明，肿瘤细胞向上皮间质转化(emt)是转移演变的一个重要贡献过程。在肿瘤进展过程中emt的出现使得非侵袭性和非转移性的上皮肿瘤细胞从原发性肿瘤转移，侵入周围组织，进入血流，最终扩散到继发性部位并在那里增殖。另外，经历emt的上皮癌细胞采取与癌症干细胞(csc)非常相似的行为，包括对化学疗法和免疫逃避的固有抗性(shibue等人，2017；terry等人2017)。

2、尽管一线和二线疗法诸如化学治疗剂和免疫检查点抑制剂在癌症疗法中短期有效，但由于肿瘤细胞对抗肿瘤剂的抗性和肿瘤起始细胞的存活(两个最终导致转移增加和受试者存活差的事件)，高比例的受试者对这些疗法变得难治。

3、对免疫检查点抑制剂产生抗性的机制可以各不相同。然而，普遍认为检查点抑制剂对所谓的免疫上热性肿瘤最有效，所述免疫上热性肿瘤是指被t细胞侵袭而产生发炎肿瘤的肿瘤。相比之下，免疫上冷性肿瘤对免疫疗法的反应很差，因为这些肿瘤尚未被识别或尚未引发强烈的免疫反应，因此t细胞尚未渗透到肿瘤或其微环境中。

4、在二线中向已接受作为单一剂的先前一线免疫检查点抑制剂的患者提供基于铂的化学疗法。在同时或连续施用的免疫检查点抑制和铂双重化学疗法失败后，可将单剂多西他赛作为二线或三线疗法施用。由于大多数患者在免疫化学疗法后最终进展，并且由于多西他赛在这种情况下的疗效非常有限，因此迫切需要新型疗法。

技术实现思路

0、概述

1、本技术人意外地发现，用抗簇集蛋白抗体或其抗原结合片段诸如ab-16b5治疗导致肿瘤内免疫浸润增加(参见2021年4月27日提交的国际专利申请号pct/ca2021/050572，其全部内容通过引用并入本文)。

2、本文报道的ii期临床试验的初步数据显示了类似的发现。该ii期临床试验正在患有转移性非小细胞肺癌的受试者中评估包含抗簇集蛋白抗体(ab-16b5，又名，人源化16b5)和多西他赛的联合疗法，所述受试者先前在接受同时或依次施用的抗程序性死亡1(pd-1)或抗pd-l1免疫检查点抗体和含铂双重疗法后经历了疾病进展(nct04364620)。

3、因此，本公开的抗癌疗法可用于调节抗肿瘤免疫反应。因此，抗簇集蛋白抗体或其抗原结合片段可增强其它抗癌剂的治疗效果，或有助于克服抗性。

4、因此，在一些方面和实施方案中，本公开涉及包含抗簇集蛋白抗体或其抗原结合片段的抗癌疗法。

5、本公开还涉及治疗患有癌症的受试者的方法，包括向受试者施用本公开的抗癌疗法。

6、本发明还涉及通过向有需要的受试者施用本公开的抗癌疗法来调节抗肿瘤免疫反应的方法。

7、例如，本公开包括通过方法治疗患有癌症的受试者，所述方法包括通过向如本文公开的受试者施用本文公开的抗癌疗法来调节抗肿瘤免疫反应。

8、在另一个实例中，本公开包括通过方法治疗患有癌症的受试者，所述方法包括通过向如本文公开的受试者施用本文公开的抗癌疗法来促进免疫细胞浸润到肿瘤微环境中。

9、在一些实施方案中，受试者可能具有一种或多种表征为免疫上冷性的病变。

10、在其它实施方案中，受试者可能具有一个或多个显示上皮细胞向间质细胞转化(emt)特征的病变。

11、根据本公开，抗癌疗法由作为单一抗癌剂提供的抗簇集蛋白抗体或其抗原结合片段组成。

12、根据本公开，抗癌疗法包含抗簇集蛋白抗体或其抗原结合片段和另一种抗癌剂。因此，抗癌疗法可以是联合疗法。

13、在一些实施方案中，联合疗法包括抗簇集蛋白抗体或其抗原结合片段和放射疗法。

14、在其它实施方案中，联合疗法包括抗簇集蛋白抗体或其抗原结合片段和化学疗法。

15、化学疗法的示例性实施方案包括烷化剂、抗代谢物、生物碱、抗肿瘤抗生素或其组合。

16、在一些情况下，烷化剂可选自例如奥曲肽、白消安、卡铂、卡莫司汀、顺铂、环磷酰胺、达卡巴嗪、异环磷酰胺、洛莫司汀、美法仑、替莫唑胺、曲贝替定或其衍生物或类似物。

17、在一些情况下，可以选择抗代谢物，例如5-氟尿嘧啶、6-巯基嘌呤、氮杂胞苷、卡培他滨、氯法拉滨、阿糖胞苷、氟尿苷、氟达拉滨、吉西他滨、甲氨蝶呤、培美曲塞、喷司他丁、普拉曲沙、三氟尿苷或替匹嘧啶(tipiracil)或其衍生物或类似物。

18、在一些情况下，生物碱可以选自例如长春新碱、长春碱、长春瑞滨、紫杉烷类、依托泊苷、替尼泊苷、依立替康、拓扑替康或其衍生物或类似物。

19、紫杉烷类的示例性实施方案包括多西他赛、紫杉醇及其衍生物或类似物，包括例如但不限于卡巴他赛、拉洛紫杉醇、milataxel、奥他紫杉醇、替西他赛和ojima等人，expert opin ther pat.2016:26(1):1-20(其全部内容通过引用并入本文)中描述的其它衍生物或类似物。

20、在一些情况下，紫杉烷是多西他赛。

21、在一些情况下，紫杉烷是紫杉醇。

22、在一些情况下，抗肿瘤抗生素可选自，例如，柔红霉素、阿霉素、阿霉素脂质体、表阿霉素、伊达比星或戊柔比星、其衍生物或类似物。

23、因此，本公开提供了允许免疫细胞浸润到肿瘤(例如，实体瘤)微环境中的方法，该方法包括向有需要的受试者施用抗簇集蛋白抗体或其抗原结合片段的步骤。

24、根据本公开，抗簇集蛋白抗体或其抗原结合片段可用于有需要的受试者，以允许免疫细胞浸润到肿瘤(例如，实体瘤)微环境中，或用于制造允许免疫细胞浸润到肿瘤(例如，实体瘤)微环境中的药物。

25、在一些实施方案中，本公开的方法包括施用本文公开的作为新辅助疗法的抗癌疗法。

26、在一些实施方案中，本公开的方法包括施用本文公开的作为辅助疗法的抗癌疗法。

27、在一些实施方案中，本公开的方法包括在肿瘤切除或手术之前施用抗癌疗法。

28、在一些实施方案中，本公开的方法包括在肿瘤切除或手术后施用抗癌疗法。

29、在一些实施方案中，本公开的方法包括在肿瘤切除或手术之前和之后都施用抗癌疗法。

30、本文使用的术语“肿瘤”是指原发性肿瘤或肿瘤病变(病变)。因此，在一些情况下，本公开的方法用于允许免疫细胞浸润到原发性肿瘤微环境中。在其它情况下，本公开的方法用于允许免疫细胞浸润到一个或多个病变的微环境中。本公开还提供了用于治疗患有癌症(例如，实体瘤)的受试者的方法，该方法包括向有需要的受试者施用抗簇集蛋白抗体或其抗原结合片段的步骤。

31、根据本公开，抗簇集蛋白抗体或其抗原结合片段可用于治疗患有癌症的受试者，或者用于制造用于治疗患有癌症的受试者的药物。

32、在示例性实施方案中，以足以导致免疫细胞浸润到肿瘤(例如，实体瘤)微环境中的剂量和/或施用间隔和/或治疗期施用抗簇集蛋白抗体或其抗原结合片段。

33、本公开的方法还可包括向有需要的受试者施用化学疗法的步骤。

34、在示例性实施方案中，化学疗法是多西他赛，并且以足以允许化学疗法诱导的肿瘤免疫原性调节的剂量和/或施用间隔和/或治疗期施用。

35、在示例性实施方案中，抗簇集蛋白抗体或其抗原结合片段和多西他赛均各自以足以允许免疫细胞浸润到肿瘤微环境中和/或化学疗法诱导的肿瘤免疫原性调节的剂量和/或施用间隔和/或治疗期施用。

36、根据本公开，有需要的受试者是患有肿瘤或癌症且具有功能性免疫系统的受试者。

37、根据本公开，有需要的受试者是患有肿瘤或癌症且具有足够的器官和免疫功能的受试者。

38、因此，本公开提供了治疗患有癌症的受试者的方法，该方法包括施用包含抗簇集蛋白抗体或其抗原结合片段和多西他赛的联合疗法的步骤，其中受试者具有功能性免疫系统或足够的器官和免疫功能。

39、根据本公开，抗簇集蛋白抗体或其抗原结合片段和多西他赛的联合疗法可用于治疗患有癌症的受试者或用于制备治疗患有癌症的受试者的药物，其中受试者具有功能性免疫系统或足够的器官和免疫功能。

40、根据本公开，该方法可导致肿瘤微环境中免疫细胞的增加(在存在或数量方面)。

41、根据本公开，该方法可导致肿瘤微环境中免疫细胞活性的增强。

42、根据本公开，该方法可导致针对肿瘤细胞的免疫反应的调节。

43、根据本公开，抗簇集蛋白抗体或其抗原结合片段或联合疗法可导致免疫难治性较低的肿瘤微环境。

44、根据本公开，抗簇集蛋白抗体或其抗原结合片段和多西他赛的联合疗法可有助于创造具有增强的抗肿瘤细胞毒性t细胞活性的更有利的免疫环境。

45、根据本公开，在用联合疗法治疗后，特异性cd8+细胞毒性t细胞的细胞杀伤活性可得以增强。

46、根据本公开，该方法可导致肿瘤对化学治疗剂更敏感，所述化学治疗剂通常与mdr1/p-糖蛋白介导的抗性相关。

47、根据本公开，该方法可导致肿瘤对免疫疗法的治疗更敏感。

48、因此，本公开的方法还可包括在用本文公开的抗癌疗法治疗后施用免疫疗法的步骤。

49、在一些实施方案中，免疫疗法包括细胞免疫疗法(car-t、til等)。

50、在一些实施方案中，免疫疗法包括免疫检查点抑制剂。免疫检查点抑制剂的示例性实施方案是免疫检查点抗体。

51、在其它方面和实施方案中，本公开的方法可以导致例如病变的消退。在一些情况下，消退可以是完全的。在其它情况下，消退可以是部分的。例如，治疗可以导致例如病变尺寸的减小。

52、在其它方面和实施方案中，治疗可以导致例如病变生长的稳定化。

53、在本文中应当理解，当测量结果表明病变小于先前测量结果或小于基线测量结果时，认为病变的尺寸减小。

54、在本文中还应当理解，与先前测量结果或基线测量结果相比，病变尺寸小于约20％的增加被认为是病变生长的稳定化。

55、在一些实施方案中，本公开的方法可导致与基线测量相比病变尺寸小于约20％的增加。在其它实施方案中，本公开的方法可导致与基线测量结果相比病变尺寸小于约15％的增加。在其它实施方案中，本公开的方法可导致与基线测量结果相比病变尺寸小于约10％的增加。在其它实施方案中，本公开的方法可导致与基线测量结果相比病变尺寸小于约5％的增加。

56、在一些情况下，当病变内的肿瘤细胞数量减少时，病变尺寸可能增加或保持稳定。例如，肿瘤细胞可能被纤维化组织和炎性细胞取代，因此没有检测到病变尺寸的减小。因此，在一些情况下，活肿瘤细胞的数量可能减少，而免疫细胞的数量可能增加，从而导致假性进展(pseudogrogression)。

57、在本文中还应理解，病变尺寸的增加与该病变内肿瘤细胞数量的减少相结合也被认为是病变生长的稳定化。

58、在本文中还应理解，病变的代谢活性的降低(有或无生长)也被认为是病变生长的稳定化。

59、可通过本领域技术人员已知的几种方法(包括例如但不限于通过ct扫描或正电子发射断层扫描(pet))来评估病变的尺寸或代谢活性。

60、根据本公开，抗簇集蛋白抗体或其抗原结合片段包含轻链可变区和重链可变区，所述轻链可变区包含seq id no:9中所示的轻链可变区的互补决定区(cdr)，所述重链可变区包含seq id no:10中所示的重链可变区的cdr。

61、根据本公开，抗簇集蛋白抗体或其抗原结合片段包含轻链可变区和重链可变区，所述轻链可变区具有与seq id no:9中所示的氨基酸序列具有至少80％、至少85％、至少90％、至少95％、至少99％同一性、或与seq id no:9中所示的氨基酸序列相同或包含seqid no:9中所示的氨基酸序列的氨基酸序列，所述重链可变区具有与seq id no:10中所示的氨基酸序列具有至少80％、至少85％、至少90％、至少95％、至少99％同一性、或与seq idno:10中所示的氨基酸序列相同或包含seq id no:10中所示的氨基酸序列的氨基酸序列。

62、根据本公开，抗簇集蛋白抗体或其抗原结合片段包含轻链和重链，所述轻链具有与seq id no:11中所示的氨基酸序列具有至少80％、至少85％、至少90％、至少95％、至少99％同一性、或与seq id no:11中所示的氨基酸序列相同或包含seq id no:11中所示的氨基酸序列的氨基酸序列，所述重链具有与seq id no:12中所示的氨基酸序列具有至少80％、至少85％、至少90％、至少95％、至少99％同一性、或与seq id no:12中所示的氨基酸序列相同或包含seq id no:12中所示的氨基酸序列的氨基酸序列。

63、根据本公开，抗体或其抗原结合片段能够与抗体竞争结合簇集蛋白(例如，分泌型簇集蛋白(sclu)或肿瘤相关sclu(ta-sclu))或竞争结合包含seq id no:41中所示的氨基酸序列的多肽，所述抗体包含具有seq id no:9中所示的氨基酸序列的轻链可变区和具有seq id no:10中所示的氨基酸序列的重链可变区。

64、根据本公开，抗簇集蛋白抗体或其抗原结合片段包含表9中所示的cdr、轻链和重链可变区或轻链和重链的氨基酸序列。

65、根据本公开，该方法可导致免疫细胞浸润到原发性肿瘤微环境中。

66、根据本公开，该方法可导致浆细胞浸润到肿瘤微环境中。

67、根据本公开，该方法可导致t细胞浸润到肿瘤微环境中。在一些实施方案中，t细胞包括cd4+ t细胞。在一些实施方案中，t细胞包括cd8+ t细胞。在其它实施方案中，t细胞包括cd4+ t细胞和cd8+ t细胞。

68、根据本公开，该方法可导致b细胞浸润到肿瘤微环境中。

69、根据本公开，该方法可导致t细胞和b细胞浸润到肿瘤微环境中。

70、根据本公开，该方法可导致肿瘤坏死。

71、在一些实施方案中，每周一次施用抗簇集蛋白抗体或其抗原结合片段。

72、在一些实施方案中，每周两次施用抗簇集蛋白抗体或其抗原结合片段。

73、在一些实施方案中，每两周施用一次抗簇集蛋白抗体或其抗原结合片段。

74、在一些实施方案中，每三周一次施用抗簇集蛋白抗体或其抗原结合片段。

75、在一些实施方案中，每四周一次施用抗簇集蛋白抗体或其抗原结合片段。

76、在一些实施方案中，每周一次施用多西他赛。

77、在一些实施方案中，每两周施用一次多西他赛。

78、在一些实施方案中，每三周一次施用多西他赛。

79、在一些实施方案中，每四周一次施用多西他赛。

80、根据本公开，可以以介于约3mg/kg与约20mg/kg之间，例如，介于约4mg/kg与约20mg/kg之间、介于约5mg/kg与约20mg/kg之间、介于约6mg/kg与约20mg/kg之间、介于约6mg/kg与约18mg/kg之间、介于约6mg/kg与约17mg/kg之间、介于约6mg/kg与约16mg/kg之间、介于约6mg/kg与约15mg/kg之间、介于约6mg/kg与约14mg/kg之间、介于约6mg/kg与约13mg/kg之间、介于约6mg/kg与约12mg/kg之间、介于约7mg/kg与约18mg/kg之间、介于约7mg/kg与约17mg/kg之间、介于约7mg/kg与约16mg/kg之间、介于约7mg/kg与约15mg/kg之间、介于约7mg/kg与约14mg/kg之间、介于约7mg/kg与约13mg/kg之间、介于约7mg/kg与约12mg/kg之间、介于约8mg/kg与约18mg/kg之间、介于约8mg/kg与约17mg/kg之间、介于约8mg/kg与约16mg/kg之间、介于约8mg/kg与约15mg/kg之间、介于约8mg/kg与约14mg/kg之间、介于约8mg/kg与约13mg/kg之间、介于约8mg/kg与约12mg/kg之间、介于约9mg/kg与约18mg/kg之间、介于约9mg/kg与约17mg/kg之间、介于约9mg/kg与约16mg/kg之间、介于约9mg/kg与约15mg/kg之间、介于约9mg/kg与约14mg/kg之间、介于约9mg/kg与约13mg/kg之间、介于约9mg/kg与约12mg/kg之间、介于约10mg/kg与约18mg/kg之间、介于约10mg/kg与约17mg/kg之间、介于约10mg/kg与约16mg/kg之间、介于约10mg/kg与约15mg/kg之间、介于约10mg/kg与约14mg/kg之间、介于约10mg/kg与约13mg/kg之间或介于约10mg/kg与约12mg/kg之间的剂量施用抗簇集蛋白抗体或其抗原结合片段。在一些实施方案中，以约6mg/kg的剂量施用抗簇集蛋白抗体或其抗原结合片段。

81、在一些实施方案中，以约9mg/kg的剂量施用抗簇集蛋白抗体或其抗原结合片段。

82、在一些实施方案中，以约12mg/kg的剂量施用抗簇集蛋白抗体或其抗原结合片段。

83、根据本公开，以约约60mg/m2至约100mg/m2，例如，约60mg/m2至约95mg/m2、约60mg/m2至约90mg/m2、约60mg/m2至约85mg/m2、约60mg/m2至约80mg/m2、约60mg/m2至约75mg/m2、约75mg/m2至约95mg/m2、约75mg/m2至约90mg/m2、约75mg/m2至约85mg/m2、约75mg/m2至约80mg/m2、约70mg/m2至约95mg/m2、约70mg/m2至约90mg/m2、约70mg/m2至约85mg/m2、约70mg/m2至约80mg/m2或约70mg/m2至约75mg/m2的剂量施用多西他赛。

84、在一些实施方案中，以约60mg/m2的剂量施用多西他赛。

85、在一些实施方案中，以约75mg/m2的剂量施用多西他赛。

86、在一些实施方案中，受试者用抗簇集蛋白抗体或其抗原结合片段以约12mg/kg的剂量每周一次治疗，并用多西他赛以约75mg/m2的剂量每三周一次治疗。

87、在一些实施方案中，受试者用抗簇集蛋白抗体或其抗原结合片段以约12mg/kg的剂量每周一次治疗，并用多西他赛以约60mg/m2的剂量每三周一次治疗。

88、在一些实施方案中，受试者用抗簇集蛋白抗体或其抗原结合片段以约9mg/kg的剂量每周一次治疗，并用多西他赛以约75mg/m2的剂量每三周一次治疗。

89、在一些实施方案中，受试者用抗簇集蛋白抗体或其抗原结合片段以约9mg/kg的剂量每周一次治疗，并用多西他赛以约60mg/m2的剂量每三周一次治疗。

90、在一些实施方案中，受试者用抗簇集蛋白抗体或其抗原结合片段以约6mg/kg的剂量每周一次治疗，并用多西他赛以约75mg/m2的剂量每三周一次治疗。

91、在一些实施方案中，受试者用抗簇集蛋白抗体或其抗原结合片段以约6mg/kg的剂量每周一次治疗，并用多西他赛以约60mg/m2的剂量每三周一次治疗。

92、在一些实施方案中，受试者用抗簇集蛋白抗体或其抗原结合片段以约3mg/kg的剂量每周一次治疗，并用多西他赛以约75mg/m2的剂量每三周一次治疗。

93、在一些实施方案中，受试者用抗簇集蛋白抗体或其抗原结合片段以约3mg/kg的剂量每周一次治疗，并用多西他赛以约60mg/m2的剂量每三周一次治疗。

94、在一些实施方案中，可在同一天施用抗簇集蛋白抗体或其抗原结合片段和多西他赛。

95、在一些实施方案中，可在同一天分别施用抗簇集蛋白抗体或其抗原结合片段和多西他赛。

96、在一些实施方案中，可在大约1小时的时间范围内通过输注施用抗簇集蛋白抗体或其抗原结合片段和/或多西他赛。

97、在一些实施方案中，抗簇集蛋白抗体或其抗原结合片段和多西他赛均在整个治疗期过程中施用。

98、在一些实施方案中，抗簇集蛋白抗体或其抗原结合片段和多西他赛基本上均在整个治疗期过程中施用。

99、在一些实施方案中，抗簇集蛋白抗体或其抗原结合片段和多西他赛均在治疗期的第一周期中施用，然后基本上均在治疗期的剩余周期中施用。

100、在一些实施方案中，抗簇集蛋白抗体或其抗原结合片段和多西他赛均在治疗期的第一个、前两个、前三个、前四个或前五个周期中施用，然后基本上均在治疗期的剩余周期中施用。

101、在一些实施方案中，抗簇集蛋白抗体或其抗原结合片段和多西他赛均在每个治疗周期施用。

102、在一些实施方案中，除抗簇集蛋白抗体或其抗原结合片段和/或多西他赛，有需要的受试者不接受同时治疗。

103、在一些实施方案中，除抗簇集蛋白抗体或其抗原结合片段和/或多西他赛外，有需要的受试者不需要同时治疗。

104、根据本公开，有需要的受试者是有需要的人。

105、根据本公开，有需要的受试者是患有表征为转移性的肿瘤的受试者。

106、根据本公开，有需要的受试者是患有癌症的受试者。

107、根据本公开，有需要的受试者是患有转移性癌的受试者。

108、根据本公开，有需要的受试者是患有或被选择为患有表征为免疫上冷性(immunologically cold)的肿瘤的受试者。

109、在一些实施方案中，有需要的受试者是患有或被选择为患有对免疫疗法无反应的表征为免疫上温性(immunologically warm)或热性(immunologically hot)的肿瘤的受试者。

110、在一些实施方案中，受试者患有或被选择为患有用先前抗癌疗法治疗失败的癌症。

111、在其它实施方案中，有需要的受试者是患有或被选择为患有在一线免疫检查点疗法治疗后进展的癌症的受试者。

112、在一些示例性实施方案中，受试者是未接受包含pd-1或pd-l1免疫检查点抑制剂的先前治疗的受试者。

113、在一些示例性实施方案中，受试者是已接受包含pd-1或pd-l1免疫检查点抑制剂的先前治疗的受试者。

114、在一些示例性实施方案中，受试者是未曾接受包含抗pd-1或抗pd-l1免疫检查点抗体的先前治疗的受试者。

115、在其它示例性实施方案中，受试者是已接受或被选择接受了包含抗pd-1或抗pd-l1免疫检查点抗体的先前治疗的受试者。

116、在另外的实施方案中，受试者已经接受或被选择接受包含抗pd-1或抗pd-l1免疫检查点抗体和化学疗法的先前治疗。

117、在又一另外的实施方案中，受试者已经接受或被选择接受包含抗pd-1或抗pd-l1免疫检查点抗体和化学治疗双重治疗的先前治疗。

118、在其它实施方案中，受试者患有或被选择为患有在包含抗pd-1或抗pd-l1免疫检查点抗体的治疗后进展的癌症。

119、在其它实施方案中，受试者患有或被选择为患有在化学疗法治疗后进展的癌症。

120、在另外的实施方案中，受试者患有或被选择为患有在抗pd-1或抗pd-l1免疫检查点抗体和化学疗法双重治疗后进展的癌症。

121、在其它实施方案中，受试者患有或被选择为患有在利用抗pd-1或抗pd-l1免疫检查点抗体和含铂双重治疗的先前治疗中失败的癌症。

122、在一些实施方案中，受试者患有或被选择为患有在包含抗pd-1免疫检查点抗体的先前治疗中失败的癌症。

123、在一些实施方案中，受试者患有或被选择为患有在包含pd-l1免疫检查点抗体的先前治疗中失败的癌症。

124、在一些实施方案中，受试者患有或被选择为患有在包含ctla-4免疫检查点抗体的先前治疗中失败的癌症。

125、在一些实施方案中，受试者患有或被选择为患有在包含ctla-4和pd-1免疫检查点抗体的组合的先前治疗中失败的癌症。

126、在一些实施方案中，受试者患有或被选择为患有在利用抗pd-1免疫检查点抗体和含铂双重治疗的先前治疗中失败的癌症。

127、在一些实施方案中，受试者患有或被选择为患有在利用抗pd-l1免疫检查点抗体和含铂双重治疗的先前治疗中失败的癌症。

128、在另外的实施方案中，受试者患有或被选择为患有在利用抗pd-1或抗pd-l1免疫检查点抗体和含铂双重治疗的先前治疗中失败的癌症。

129、在一些实施方案中，受试者患有或被选择为患有在利用抗pd-1或抗pd-l1免疫检查点抗体和含铂双重治疗的先前治疗中失败的转移性癌。

130、在一些实施方案中，可以同时提供双重治疗。

131、在一些实施方案中，可以依次提供双重治疗。

132、在一些实施方案中，在施用本公开的抗癌疗法之前评估pd-l1肿瘤比例评分(tps)。例如，可在一个或多个肿瘤病变中测定pd-l1 tps。在一些实施方案中，向具有程序性死亡配体1(pd-l1)的低表达、无pd-l1表达的证据或不能用抗pd-1或抗pd-l1免疫检查点抗体治疗的受试者施用抗癌疗法。

133、在其它实施方案中，有需要的受试者是患有或被选择为患有在利用免疫检查点疗法和含铂双重治疗(例如，同时或依次)的先前治疗中失败的癌症的受试者。

134、根据本公开，有需要的受试者患有表达或分泌簇集蛋白的肿瘤。

135、在示例性实施方案中，有需要的受试者可能患有例如子宫内膜癌、乳腺癌、肝癌、前列腺癌、肾癌、膀胱癌、宫颈癌、卵巢癌、结直肠癌、胰腺癌、肺癌、胃癌、头颈癌、甲状腺癌、胆管癌、间皮瘤、黑色素瘤。

136、根据本公开，有需要的受试者是患有非小细胞肺癌(nsclc)的受试者。

137、在一些实施方案中，有需要的受试者是患有转移性nsclc的受试者。

138、在一些实施方案中，有需要的受试者是患有iii至iv期nsclc的受试者。

139、根据本公开，有需要的受试者是患有乳腺癌的受试者。

140、在一些实施方案中，有需要的受试者是患有转移性乳腺癌的受试者。

141、根据本公开，有需要的受试者是患有前列腺癌的受试者。

142、在一些实施方案中，有需要的受试者是患有转移性前列腺癌的受试者。

143、根据本公开，有需要的受试者是患有胃癌的受试者。

144、在一些实施方案中，有需要的受试者是患有转移性胃癌的受试者。

145、根据本公开，有需要的受试者是患有头颈癌的受试者。

146、在一些实施方案中，有需要的受试者是患有转移性头颈癌的受试者。

147、根据本公开，有需要的受试者是患有甲状腺癌的受试者。

148、在一些实施方案中，有需要的受试者是患有转移性甲状腺癌的受试者。

149、根据本公开，有需要的受试者是患有卵巢癌的受试者。

150、在一些实施方案中，有需要的受试者是患有转移性卵巢癌的受试者。

151、根据本公开，有需要的受试者是患有子宫内膜癌的受试者。

152、在一些实施方案中，有需要的受试者是患有转移性子宫内膜癌的受试者。

153、根据本公开，有需要的受试者是患有肝癌的受试者。

154、在一些实施方案中，有需要的受试者是患有转移性肝癌的受试者。

155、根据本公开，有需要的受试者是患有结直肠癌的受试者。

156、在一些实施方案中，有需要的受试者是患有转移性结直肠癌的受试者。

157、根据本公开，有需要的受试者是患有胰腺癌的受试者。

158、在一些实施方案中，有需要的受试者是患有转移性胰腺癌的受试者。

159、根据本公开，有需要的受试者是患有胆管癌的受试者。

160、在一些实施方案中，有需要的受试者是患有转移性胆管癌的受试者。

161、根据本公开，有需要的受试者是患有间皮瘤的受试者。

162、在一些实施方案中，有需要的受试者是患有转移性间皮瘤的受试者。

163、根据本公开，有需要的受试者是患有黑色素瘤的受试者。

164、在一些实施方案中，有需要的受试者是患有转移性黑色素瘤的受试者。

165、根据本公开，有需要的受试者是患有膀胱癌的受试者。

166、根据本公开，有需要的受试者是患有转移性膀胱癌的受试者。

167、根据本公开，有需要的受试者是患有宫颈癌的受试者。

168、根据本公开，有需要的受试者是患有转移性宫颈癌的受试者。

169、根据本公开，有需要的受试者是在治疗前14天、13天、12天、11天、10天、9天、8天、7天、6天、5天、4天、3天、2天或1天内未受到免疫抑制或未接受免疫抑制药物治疗的受试者。

170、根据本公开，有需要的受试者是之前没有接受过多西他赛治疗的受试者。

171、根据本公开，对受试者进行一个或多个治疗周期的治疗。在一些实施方案中，一个治疗周期约为21天。

172、在示例性实施方案中，受试者接受至少一个治疗周期的治疗。

173、在另一个示例性实施方案中，受试者接受至少两个治疗周期的治疗。

174、在另外的示例性实施方案中，受试者接受至少三个治疗周期的治疗。

175、在又一另外的示例性实施方案中，受试者接受至少四个治疗周期的治疗。

176、在其它示例性实施方案中，受试者接受治疗或接受四个或更多、五个或更多、六个或更多、七个或更多、八个或更多、九个或更多、十个或更多、十一个或更多、十二个或更多、十三个或更多、十四个或更多、十五个或更多、十六个或更多、十七个或更多、十八个或更多、十九个或更多、二十个或更多治疗周期。

177、在一些实施方案中，治疗周期是连续的。

178、在一些实施方案中，治疗周期被中断一段时间(从一天至数周或数月)。在一些实施方案中，至少一个治疗周期被中断。在其它实施方案中，不止一个治疗周期被中断。在其它实施方案中，在由医师或临床医师确定的特定一段时间之后，中断治疗。

179、根据本公开，通过活组织检查证实了免疫细胞浸润到肿瘤微环境中。

180、根据本公开，通过成像(例如，磁共振成像)来确认免疫细胞浸润到肿瘤微环境中。

181、根据本公开，该方法包括在一个或多个周期的抗癌疗法后施用免疫疗法(免疫检查点抑制剂、细胞免疫疗法等)的步骤。

182、例如，该方法包括在一个或多个周期的作为单一剂的或与多西他的赛联合疗法中的抗簇集蛋白抗体或其抗原结合片段后，施用免疫疗法(免疫检查点抑制剂、细胞免疫疗法)的步骤。

183、在一些实施方案中，免疫疗法包括细胞免疫疗法(car-t、til等)。

184、在一些实施方案中，免疫疗法包括免疫检查点抑制剂。

185、在一些实施方案中，该方法包括在一个或多个周期的作为单一剂的或与多西他赛的联合疗法中的抗簇集蛋白抗体或其抗原结合片段后，施用伊匹木单抗、纳武单抗、帕博利珠单抗、西米普利单抗、阿替利珠单抗、阿维单抗或德瓦鲁单抗的步骤。

186、在一些实施方案中，用一个或多个周期的抗癌疗法治疗受试者，随后用他以前没有接受过的免疫检查点抑制剂治疗。

187、例如，用一个或多个周期的作为单一剂或与多西他赛的联合疗法中的抗簇集蛋白抗体或其抗原结合片段来治疗受试者，随后用他以前没有接受过的免疫检查点抑制剂治疗。

188、本公开还提供了包含抗簇集蛋白抗体或其抗原结合片段的抗癌疗法。

189、在一些实施方案中，用于本文所述的方法中抗癌疗法。

190、在一些实施方案中，抗癌疗法用于治疗本文所述的受试者。

191、例如，本公开的抗癌疗法可用于治疗患有早期癌症的受试者。

192、在另一个实例中，本公开的抗癌疗法可用于治疗患有晚期癌症的受试者。

193、在一些实施方案中，抗癌疗法可用于允许患有癌症的受试者的免疫细胞浸润到肿瘤(例如，实体瘤)微环境中。

194、抗癌疗法可用于例如通过促进免疫细胞浸润到肿瘤微环境中来治疗患有癌症的受试者的方法。

195、在一些实施方案中，本公开的抗癌疗法可用作新辅助疗法。例如，抗癌疗法可在肿瘤切除之前使用。

196、本公开的抗癌疗法可用作辅助疗法。例如，本公开的抗癌疗法可在肿瘤切除后使用。

197、在一些实施方案中，抗癌疗法可在肿瘤切除之前和之后使用。

198、因此，抗癌疗法可用于具有可切除的肿瘤的受试者。在一些实施方案中，抗癌疗法是如本文所述的联合疗法。

199、在一些实施方案中，抗癌疗法包含抗簇集蛋白抗体或其抗原结合片段与多西他赛的组合，用于治疗患有癌症的受试者，其中受试者具有功能性免疫系统或足够的器官和免疫功能。

200、在一些实施方案中，抗簇集蛋白抗体或其抗原结合片段被配制成浓度约为10mg/ml的注射液。

201、在一些实施方案中，抗簇集蛋白抗体或其抗原结合片段被配制成用于递送约3mg/kg至约20mg/kg的剂量的静脉输液。

202、在一些实施方案中，多西他赛被配制成浓度为约10mg/ml至约40mg/ml的注射液。

203、在一些实施方案中，多西他赛被配制成用于递送约60mg/m2至约100mg/m2的剂量的静脉输液。

204、本发明还提供了联合疗法，其包含含有被配制用于以约3mg/kg至约20mg/kg的剂量施用的抗簇集蛋白抗体或其抗原结合片段的药物组合物和含有被配制用于以约60mg/m2至100mg/m2的剂量施用的多西他赛的药物组合物。

205、根据本公开，抗簇集蛋白抗体或其抗原结合片段包含本文所述的cdr、可变区或轻链和重链。

206、根据本公开，联合疗法用于治疗有需要的受试者或供治疗所述受试者使用。

207、根据本公开，联合疗法用于治疗患有本文所述的癌症的受试者或供治疗所述受试者使用。

208、在一些示例性实施方案中，联合疗法用于治疗患有癌症的受试者或供治疗所述受试者使用。

209、在一些示例性实施方案中，联合疗法用于治疗患有转移性癌的受试者或供治疗所述受试者使用。

210、根据本公开，联合疗法用于治疗患有或被选择为患有在一线免疫检查点疗法后进展的癌症的受试者或供治疗所述受试者使用。

211、根据本公开，联合疗法用于治疗患有或被选择为患有在利用含铂双重治疗和免疫检查点疗法(例如，同时或相继)的先前治疗中失败的癌症的受试者，或供治疗所述受试者使用。

212、根据本公开，联合疗法用于治疗患有或被选择为患有在利用含铂双重治疗和抗pd或抗pd-l1免疫检查点抗体(例如，同时或依次)的先前治疗中失败的癌症的受试者，或供治疗所述受试者使用。

213、在一些示例性实施方案中，联合疗法用于治疗患有非小细胞肺癌的受试者或供治疗所述受试者使用。在一些实施方案中，受试者患有转移性nsclc或iii至iv期nsclc。

214、在一些示例性实施方案中，联合疗法用于治疗患有乳腺癌、前列腺癌、胃癌、头颈癌、甲状腺癌或卵巢癌的受试者或供治疗所述受试者使用。

215、在其它示例性实施方案中，联合疗法用于治疗患有转移性乳腺癌、转移性前列腺癌、转移性胃癌、转移性头颈癌、转移性甲状腺癌或转移性卵巢癌的受试者，或供治疗所述受试者使用。

216、在一些示例性实施方案中，联合疗法用于未受免疫抑制或在治疗前7天内未接受免疫抑制药物治疗的受试者，或供所述受试者使用。

217、在一些示例性实施方案中，联合疗法用于先前未接受多西他赛治疗的受试者或供所述受试者使用。

218、在一些实施方案中，包含抗簇集蛋白抗体或其抗原结合片段的药物组合物和包含多西他赛的药物组合物均在整个治疗期过程中施用。

219、根据本公开，抗簇集蛋白抗体或其抗原结合片段以本文公开的剂量使用或供使用。

220、根据本公开，多西他赛以本文公开的剂量使用或供使用。

221、在示例性实施方案中，抗簇集蛋白抗体或其抗原结合片段以12mg/kg的剂量每周使用或供使用一次，并且多西他赛以75mg/m2的剂量每三周使用一次。

222、在示例性实施方案中，抗簇集蛋白抗体或其抗原结合片段以12mg/kg的剂量每周使用或供使用一次，并且多西他赛以60mg/m2的剂量每三周使用一次。

223、在示例性实施方案中，抗簇集蛋白抗体或其抗原结合片段以9mg/kg的剂量每周使用或供使用一次，并且多西他赛以75mg/m2的剂量每三周使用一次。

224、在示例性实施方案中，抗簇集蛋白抗体或其抗原结合片段以9mg/kg的剂量每周使用或供使用一次，并且多西他赛以60mg/m2的剂量每三周使用一次。

225、在示例性实施方案中，抗簇集蛋白抗体或其抗原结合片段以6mg/kg的剂量每周使用或供使用一次，并且多西他赛以75mg/m2的剂量每三周使用一次。

226、在示例性实施方案中，抗簇集蛋白抗体或其抗原结合片段以6mg/kg的剂量每周使用或供使用一次，并且多西他赛以60mg/m2的剂量每三周使用一次。

227、在示例性实施方案中，抗簇集蛋白抗体或其抗原结合片段以3mg/kg的剂量每周使用或供使用一次，并且多西他赛以75mg/m2的剂量每三周使用一次。

228、在示例性实施方案中，抗簇集蛋白抗体或其抗原结合片段以3mg/kg的剂量每周使用或供使用一次，并且多西他赛以60mg/m2的剂量每三周使用一次。

229、本公开还提供了包含抗癌疗法的试剂盒，用于本文所述的方法并用于治疗本文所述的受试者。

230、在一些实施方案中，所述试剂盒包括一个或多个包含至少一个剂量的抗簇集蛋白抗体或其抗原结合片段的容器、一个或多个包含至少一个剂量的用于联合疗法的化学治疗剂的容器，以及包含用于治疗有需要的受试者的说明书的包装插页。

231、本公开还提供了试剂盒，其包含一个或多个包含至少一个剂量的抗簇集蛋白抗体或其抗原结合片段的容器、一个或多个包含至少一个剂量的用于联合疗法的多西他赛的容器，以及包含用于治疗有需要的受试者的说明书的包装插页。

232、本公开的试剂盒包含本文公开的抗簇集蛋白抗体或其抗原结合片段。

233、在一些实施方案中，包装插页陈述了联合疗法旨在用于治疗患有癌症的受试者。

234、在一些实施方案中，包装插页陈述了联合疗法旨在用于治疗患有转移性癌症的受试者。

235、在一些实施方案中，包装插页陈述了联合疗法旨在用于治疗如本文所公开的有需要的受试者。

236、在一些实施方案中，包装插页陈述了联合疗法旨在用于治疗患有在一线免疫检查点疗法后进展的癌症的受试者。

237、在一些实施方案中，包装插页陈述了联合疗法旨在用于治疗患有在利用免疫检查点疗法和含铂双重治疗(例如，同时或依次)的先前治疗中失败的癌症的患者。

238、在一些实施方案中，包装插页陈述了联合疗法旨在用于治疗患有在利用抗pd1或抗pd-l1免疫检查点抗体和含铂双重治疗(例如，同时或依次)的先前治疗中失败的癌症的受试者。

239、在一些实施方案中，包装插页陈述了联合疗法旨在用于治疗患有非小细胞肺癌(nsclc)诸如晚期nsclc、iii期nsclc和/或iv期nsclc的受试者。

240、在一些实施方案中，包装插页陈述了联合疗法旨在用于治疗患有乳腺癌的受试者。

241、在一些实施方案中，包装插页陈述了联合疗法旨在用于治疗患有转移性乳腺癌的受试者。

242、在一些实施方案中，包装插页陈述了联合疗法旨在用于治疗患有前列腺癌的受试者。

243、在一些实施方案中，包装插页陈述了联合疗法旨在用于治疗患有转移性前列腺癌的受试者。

244、在一些实施方案中，包装插页陈述了联合疗法旨在用于治疗患有胃癌的受试者。

245、在一些实施方案中，包装插页陈述了联合疗法旨在用于治疗患有转移性胃癌的受试者。

246、在一些实施方案中，包装插页陈述了联合疗法旨在用于治疗患有头颈癌的受试者。

247、在一些实施方案中，包装插页陈述了联合疗法旨在用于治疗患有转移性头颈癌的受试者。

248、在一些实施方案中，包装插页陈述了联合疗法旨在用于治疗患有甲状腺癌的受试者。

249、在一些实施方案中，包装插页陈述了联合疗法旨在用于治疗患有转移性甲状腺癌的受试者。

250、在一些实施方案中，包装插页陈述了联合疗法旨在用于治疗患有卵巢癌的受试者。

251、在一些实施方案中，包装说明陈述了明联合疗法旨在用于治疗患有转移性卵巢癌的受试者。

252、在一些实施方案中，包装插页陈述了联合疗法旨在用于治疗患有子宫内膜癌的受试者。

253、在一些实施方案中，包装插页陈述了联合疗法旨在用于治疗患有转移性子宫内膜癌的受试者。

254、在一些实施方案中，包装插页陈述了联合疗法旨在用于治疗患有肝癌的受试者。

255、在一些实施方案中，包装说明书声明联合疗法旨在用于治疗患有转移性肝癌的受试者。

256、在一些实施方案中，包装插页陈述了联合疗法旨在用于治疗患有结肠直肠癌的受试者。

257、在一些实施方案中，包装插页陈述了联合疗法旨在用于治疗患有转移性结肠直肠癌的受试者。

258、在一些实施方案中，包装插页陈述了联合疗法旨在用于治疗患有胰腺癌的受试者。

259、在一些实施方案中，包装插页陈述了联合疗法旨在用于治疗患有转移性胰腺癌的受试者。

260、在一些实施方案中，包装插页陈述了联合疗法旨在用于治疗患有胆管癌的受试者。

261、在一些实施方案中，包装插页陈述了联合疗法旨在用于治疗患有转移性胆管癌的受试者。

262、在一些实施方案中，包装插页陈述了联合疗法旨在用于治疗患有间皮瘤的受试者。

263、在一些实施方案中，包装插页陈述了联合疗法旨在用于治疗患有转移性间皮瘤的受试者。

264、在一些实施方案中，包装插页陈述了联合疗法旨在用于治疗患有黑色素瘤的受试者。

265、在一些实施方案中，包装插页陈述了联合疗法旨在用于治疗患有转移性黑色素瘤的受试者。

266、在一些实施方案中，包装说明陈述了明联合疗法旨在用于治疗患有膀胱癌的受试者。

267、在一些实施方案中，包装插页陈述了联合疗法旨在用于治疗患有转移性膀胱癌的受试者。

268、在一些实施方案中，包装插页陈述了联合疗法旨在用于治疗患有宫颈癌的受试者。

269、在一些实施方案中，包装插页陈述了联合疗法旨在用于治疗患有转移性宫颈癌的受试者。

270、在一些实施方案中，包装插页陈述了联合疗法旨在用于治疗未受免疫抑制且在治疗前7天内未接受免疫抑制药物的受试者。

271、在一些实施方案中，包装插页陈述了联合疗法旨在用于治疗之前未接受多西他赛治疗的受试者。

272、在一些实施方案中，包装插页陈述了基本上在整个治疗期过程中(例如，在整个治疗期中)施用联合疗法。

273、本发明还涉及试剂盒，其包含一个或多个含有至少一个剂量的本文所公开的药物的容器和含有用于治疗有需要的受试者的说明书的本文公开的包装插页，其中所述抗簇集蛋白抗体或其抗原结合片段和多西他赛在单独的容器中提供。

274、序列表

275、<110>  alethia biotherapeutics inc.

276、<120>  允许免疫细胞浸润到肿瘤中的方法

277、<130>  11504-oo6-pct2

278、<140>

279、<141>

280、<160>  41

281、<170>  patentin version 3.5

282、<210>  1

283、<211>  17

284、<212>  prt

285、<213>  人工序列

286、<220>

287、<223>  16b5 cdrl1

288、<400>  1

289、lys ser ser gln ser leu leu asn ser arg thr arg lys asn tyr leu

290、1               5                   10                  15

291、ala

292、<210>  2

293、<211>  7

294、<212>  prt

295、<213>  人工序列

296、<220>

297、<223>  16b5 cdrl2

298、<400>  2

299、trp ala ser thr arg glu ser

300、1               5

301、<210>  3

302、<211>  8

303、<212>  prt

304、<213>  人工序列

305、<220>

306、<223>  16b5 cdrl3

307、<400>  3

308、lys gln ser tyr asn leu trp thr

309、1               5

310、<210>  4

311、<211>  10

312、<212>  prt

313、<213>  人工序列

314、<220>

315、<223>  16b5 cdrh1-v1

316、<400>  4

317、gly phe asn ile lys asp ile tyr met his

318、1               5                   10

319、<210>  5

320、<211>  17

321、<212>  prt

322、<213>  人工序列

323、<220>

324、<223>  16b5 cdrh2-v1

325、<400>  5

326、arg ile asp pro ala tyr gly asn thr lys tyr asp pro lys phe gln

327、1               5                   10                  15

328、gly

329、<210>  6

330、<211>  8

331、<212>  prt

332、<213>  人工序列

333、<220>

334、<223>  16b5 cdrh3-v1

335、<400>  6

336、arg tyr asp thr ala met asp tyr

337、1               5

338、<210>  7

339、<211>  112

340、<212>  prt

341、<213>  人工序列

342、<220>

343、<223>  鼠16b5 vl

344、<400>  7

345、asp ile val met ser gln ser pro ser ser leu ala val ser ala gly

346、1               5                   10                  15

347、glu lys val thr met ser cys lys ser ser gln ser leu leu asn ser

348、            20                  25                  30

349、arg thr arg lys asn tyr leu ala trp tyr gln gln lys pro gly gln

350、        35                  40                  45

351、ser pro lys leu leu ile tyr trp ala ser thr arg glu ser gly val

352、    50                  55                  60

353、pro asp arg phe thr gly ser gly ser gly thr asp phe thr leu thr

354、65                  70                  75                  80

355、ile ser ser val gln ala glu asp leu ala val tyr tyr cys lys gln

356、                85                  90                  95

357、ser tyr asn leu trp thr phe gly gly gly thr lys leu glu phe lys

358、            100                 105                 110

359、<210>  8

360、<211>  117

361、<212>  prt

362、<213>  人工序列

363、<220>

364、<223>  鼠16b5 vh

365、<400>  8

366、glu val gln leu gln gln ser gly ala glu leu val lys pro gly ala

367、1               5                   10                  15

368、ser val arg leu ser cys thr thr ser gly phe asn ile lys asp ile

369、            20                  25                  30

370、tyr met his trp val lys gln arg pro glu gln gly leu glu trp ile

371、        35                  40                  45

372、gly arg ile asp pro ala tyr gly asn thr lys tyr asp pro lys phe

373、    50                  55                  60

374、gln gly lys ala thr ile thr ala asp thr ser ser asn thr ala tyr

375、65                  70                  75                  80

376、leu gln leu ser ser leu thr ser glu asp thr ala val tyr tyr cys

377、                85                  90                  95

378、ala arg arg tyr asp thr ala met asp tyr trp gly gln gly thr ser

379、            100                 105                 110

380、val thr val ser ser

381、        115

382、<210>  9

383、<211>  112

384、<212>  prt

385、<213>  人工序列

386、<220>

387、<223>  人源化16b5 vl

388、<400>  9

389、asp ile val met thr gln ser pro asp ser leu ala val ser leu gly

390、1               5                   10                  15

391、glu arg ala thr ile asn cys lys ser ser gln ser leu leu asn ser

392、            20                  25                  30

393、arg thr arg lys asn tyr leu ala trp tyr gln gln lys pro gly gln

394、        35                  40                  45

395、pro pro lys leu leu ile tyr trp ala ser thr arg glu ser gly val

396、    50                  55                  60

397、pro asp arg phe ser gly ser gly ser gly thr asp phe thr leu thr

398、65                  70                  75                  80

399、ile ser ser leu gln ala glu asp val ala val tyr tyr cys lys gln

400、                85                  90                  95

401、ser tyr asn leu trp thr phe gly gln gly thr lys leu glu ile lys

402、            100                 105                 110

403、<210>  10

404、<211>  117

405、<212>  prt

406、<213>  人工序列

407、<220>

408、<223>  人源化16b5 vh

409、<400>  10

410、gln val gln leu val gln ser gly ala glu val lys lys pro gly ala

411、1               5                   10                  15

412、thr val lys ile ser cys lys val ser gly phe asn ile lys asp ile

413、            20                  25                  30

414、tyr met his trp val gln gln ala pro gly lys gly leu glu trp met

415、        35                  40                  45

416、gly arg ile asp pro ala tyr gly asn thr lys tyr asp pro lys phe

417、    50                  55                  60

418、gln gly arg val thr ile thr ala asp thr ser thr asp thr ala tyr

419、65                  70                  75                  80

420、met glu leu ser ser leu arg ser glu asp thr ala val tyr tyr cys

421、                85                  90                  95

422、ala arg arg tyr asp thr ala met asp tyr trp gly gln gly thr leu

423、            100                 105                 110

424、val thr val ser ser

425、        115

426、<210>  11

427、<211>  217

428、<212>  prt

429、<213>  人工序列

430、<220>

431、<223>  人源化16b5轻链

432、<400>  11

433、asp ile val met thr gln ser pro asp ser leu ala val ser leu gly

434、1               5                   10                  15

435、glu arg ala thr ile asn cys lys ser ser gln ser leu leu asn ser

436、            20                  25                  30

437、arg thr arg lys asn tyr leu ala trp tyr gln gln lys pro gly gln

438、        35                  40                  45

439、pro pro lys leu leu ile tyr trp ala ser thr arg glu ser gly val

440、    50                  55                  60

441、pro asp arg phe ser gly ser gly ser gly thr asp phe thr leu thr

442、65                  70                  75                  80

443、ile ser ser leu gln ala glu asp val ala val tyr tyr cys lys gln

444、                85                  90                  95

445、ser tyr asn leu trp thr phe gly gln gly thr lys leu glu ile lys

446、            100                 105                 110

447、val ala ala pro ser val phe ile phe pro pro ser asp glu gln leu

448、        115                 120                 125

449、lys ser gly thr ala ser val val cys leu leu asn asn phe tyr pro

450、    130                 135                 140

451、arg glu ala lys val gln trp lys val asp asn ala leu gln ser gly

452、145                 150                 155                 160

453、asn ser gln glu ser val thr glu gln asp ser lys asp ser thr tyr

454、                165                 170                 175

455、ser leu ser ser thr leu thr leu ser lys ala asp tyr glu lys his

456、            180                 185                 190

457、lys val tyr ala cys glu val thr his gln gly leu ser ser pro val

458、        195                 200                 205

459、thr lys ser phe asn arg gly glu cys

460、    210                 215

461、<210>  12

462、<211>  443

463、<212>  prt

464、<213>  人工序列

465、<220>

466、<223>  人源化16b5重链

467、<400>  12

468、gln val gln leu val gln ser gly ala glu val lys lys pro gly ala

469、1               5                   10                  15

470、thr val lys ile ser cys lys val ser gly phe asn ile lys asp ile

471、            20                  25                  30

472、tyr met his trp val gln gln ala pro gly lys gly leu glu trp met

473、        35                  40                  45

474、gly arg ile asp pro ala tyr gly asn thr lys tyr asp pro lys phe

475、    50                  55                  60

476、gln gly arg val thr ile thr ala asp thr ser thr asp thr ala tyr

477、65                  70                  75                  80

478、met glu leu ser ser leu arg ser glu asp thr ala val tyr tyr cys

479、                85                  90                  95

480、ala arg arg tyr asp thr ala met asp tyr trp gly gln gly thr leu

481、            100                 105                 110

482、val thr val ser ser ala ser thr lys gly pro ser val phe pro leu

483、        115                 120                 125

484、ala pro cys ser arg ser thr ser glu ser thr ala ala leu gly cys

485、    130                 135                 140

486、leu val lys asp tyr phe pro glu pro val thr val ser trp asn ser

487、145                 150                 155                 160

488、gly ala leu thr ser gly val his thr phe pro ala val leu gln ser

489、                165                 170                 175

490、ser gly leu tyr ser leu ser ser val val thr val pro ser ser asn

491、            180                 185                 190

492、phe gly thr gln thr tyr thr cys asn val asp his lys pro ser asn

493、        195                 200                 205

494、thr lys val asp lys thr val glu arg lys cys cys val glu cys pro

495、    210                 215                 220

496、pro cys pro ala pro pro val ala gly pro ser val phe leu phe pro

497、225                 230                 235                 240

498、pro lys pro lys asp thr leu met ile ser arg thr pro glu val thr

499、                245                 250                 255

500、cys val val val asp val ser his glu asp pro glu val gln phe asn

501、            260                 265                 270

502、trp tyr val asp gly val glu val his asn ala lys thr lys pro arg

503、        275                 280                 285

504、glu glu gln phe asn ser thr phe arg val val ser val leu thr val

505、    290                 295                 300

506、val his gln asp trp leu asn gly lys glu tyr lys cys lys val ser

507、305                 310                 315                 320

508、asn lys gly leu pro ala pro ile glu lys thr ile ser lys thr lys

509、                325                 330                 335

510、gly gln pro arg glu pro gln val tyr thr leu pro pro ser arg glu

511、            340                 345                 350

512、glu met thr lys asn gln val ser leu thr cys leu val lys gly phe

513、        355                 360                 365

514、tyr pro ser asp ile ala val glu trp glu ser asn gly gln pro glu

515、    370                 375                 380

516、asn asn tyr lys thr thr pro pro met leu asp ser asp gly ser phe

517、385                 390                 395                 400

518、phe leu tyr ser lys leu thr val asp lys ser arg trp gln gln gly

519、                405                 410                 415

520、asn val phe ser cys ser val met his glu ala leu his asn his tyr

521、            420                 425                 430

522、thr gln lys ser leu ser leu ser pro gly lys

523、        435                 440

524、<210>  13

525、<211>  720

526、<212>  dna

527、<213>  人工序列

528、<220>

529、<223>  人源化16b5轻链核酸

530、<400>  13

531、atggtgctgc agacccaggt gttcatctcc ctgctgctgt ggatctccgg cgcctacggc      60

532、gacatcgtga tgacccagtc ccccgactcc ctggccgtgt ccctgggcga gagagccacc     120

533、atcaactgca agtcctccca gtccctgctg aactcccgga cccggaagaa ctacctggcc     180

534、tggtatcagc agaagcctgg ccagcctcct aagctgctga tctactgggc ctccacccgg     240

535、gagtccggcg tgcctgaccg gttctccggc tccggcagcg gcaccgactt caccctgacc     300

536、atcagctccc tgcaggccga ggacgtggcc gtgtactact gcaagcagtc ctacaacctg     360

537、tggaccttcg gccagggcac caagctggag atcaagcgga ctgtggctgc accatctgtc     420

538、ttcatcttcc cgccatctga tgagcagttg aaatctggaa ctgcctctgt tgtgtgcctg     480

539、ctgaataact tctatcccag agaggccaaa gtacagtgga aggtggataa cgccctccaa     540

540、tcgggtaact cccaggagag tgtcacagag caggacagca aggacagcac ctacagcctc     600

541、agcagcaccc tgacgctgag caaagcagac tacgagaaac acaaagtcta cgcctgcgaa     660

542、gtcacccatc agggcctgag ctcgcccgtc acaaagagct tcaacagggg agagtgttag     720

543、<210>  14

544、<211>  1389

545、<212>  dna

546、<213>  人工序列

547、<220>

548、<223>  人源化16b5重链核酸

549、<400>  14

550、atggactgga cctggcggat cctgttcctg gtggccgctg ctaccggcac ccacgcccag      60

551、gtgcagctgg tgcagtctgg cgccgaggtg aagaagcctg gcgccaccgt caagatcagc     120

552、tgcaaggtgt ccggcttcaa catcaaggac atctacatgc actgggtgca gcaggctcca     180

553、ggcaagggac tggagtggat gggccggatc gaccctgcct acggcaacac caagtacgac     240

554、cctaagttcc agggccgggt gaccatcacc gccgacacct ccaccgacac cgcctacatg     300

555、gaactgtcct ccctgcggtc cgaggacacc gccgtgtact actgcgcccg gagatacgac     360

556、accgccatgg attactgggg ccagggcacc ctggtgaccg tgtcctccgc ttccaccaag     420

557、ggcccatcgg tcttccccct ggcgccctgc tccaggagca cctccgagag cacagcggcc     480

558、ctgggctgcc tggtcaagga ctacttcccc gaaccggtga cggtgtcgtg gaactcaggc     540

559、gctctgacca gcggcgtgca caccttccca gctgtcctac agtcctcagg actctactcc     600

560、ctcagcagcg tggtgaccgt gccctccagc aacttcggca cccagaccta cacctgcaac     660

561、gtagatcaca agcccagcaa caccaaggtg gacaagacag ttgagcgcaa atgttgtgtc     720

562、gagtgcccac cgtgcccagc accacctgtg gcaggaccgt cagtcttcct cttcccccca     780

563、aaacccaagg acaccctcat gatctcccgg acccctgagg tcacgtgcgt ggtggtggac     840

564、gtgagccacg aagaccccga ggtccagttc aactggtacg tggacggcgt ggaggtgcat     900

565、aatgccaaga caaagccacg ggaggagcag ttcaacagca cgttccgtgt ggtcagcgtc     960

566、ctcaccgttg tgcaccagga ctggctgaac ggcaaggagt acaagtgcaa ggtctccaac    1020

567、aaaggcctcc cagcccccat cgagaaaacc atctccaaaa ccaaagggca gccccgagaa    1080

568、ccacaggtgt acaccctgcc cccatcccgg gaggagatga ccaagaacca ggtcagcctg    1140

569、acctgcctgg tcaaaggctt ctaccccagc gacatcgccg tggagtggga gagcaatggg    1200

570、cagccggaga acaactacaa gaccacacct cccatgctgg actccgacgg ctccttcttc    1260

571、ctctacagca agctcaccgt ggacaagagc aggtggcagc aggggaacgt cttctcatgc    1320

572、tccgtgatgc atgaggctct gcacaaccac tacacgcaga agagcctctc cctgtctccg    1380

573、ggtaaatga                                                            1389

574、<210>  15

575、<211>  17

576、<212>  prt

577、<213>  人工序列

578、<220>

579、<223>  21b12 cdrl1

580、<400>  15

581、lys ser ser gln ser leu leu tyr ser ser asn gln lys asn tyr leu

582、1               5                   10                  15

583、ala

584、<210>  16

585、<211>  7

586、<212>  prt

587、<213>  人工序列

588、<220>

589、<223>  21b12 cdrl2

590、<400>  16

591、trp ala ser thr arg glu ser

592、1               5

593、<210>  17

594、<211>  9

595、<212>  prt

596、<213>  人工序列

597、<220>

598、<223>  21b12 cdrl3

599、<400>  17

600、gln gln tyr tyr ile tyr pro arg thr

601、1               5

602、<210>  18

603、<211>  10

604、<212>  prt

605、<213>  人工序列

606、<220>

607、<223>  21b12 cdrh1-v1

608、<400>  18

609、gly tyr thr phe thr asn tyr gly met his

610、1               5                   10

611、<210>  19

612、<211>  17

613、<212>  prt

614、<213>  人工序列

615、<220>

616、<223>  21b12 cdrh2-v1

617、<400>  19

618、trp ile asn thr tyr thr gly glu pro thr tyr ala asp asp phe lys

619、1               5                   10                  15

620、gly

621、<210>  20

622、<211>  9

623、<212>  prt

624、<213>  人工序列

625、<220>

626、<223>  21b12 cdrh3-v1

627、<400>  20

628、asp gly phe leu tyr phe phe asp tyr

629、1               5

630、<210>  21

631、<211>  113

632、<212>  prt

633、<213>  人工序列

634、<220>

635、<223>  鼠21b12 vl

636、<400>  21

637、asp ile val met ser gln ser pro ser ser leu ala val ser val gly

638、1               5                   10                  15

639、glu lys val thr met ser cys lys ser ser gln ser leu leu tyr ser

640、            20                  25                  30

641、ser asn gln lys asn tyr leu ala trp tyr gln gln arg pro gly gln

642、        35                  40                  45

643、ser pro lys leu leu ile tyr trp ala ser thr arg glu ser gly val

644、    50                  55                  60

645、pro asp arg phe thr gly ser gly ser gly thr asp phe thr leu thr

646、65                  70                  75                  80

647、ile ser ser val lys ala glu asp leu ala val tyr tyr cys gln gln

648、                85                  90                  95

649、tyr tyr ile tyr pro arg thr phe gly gly gly thr lys leu glu ile

650、            100                 105                 110

651、lys

652、<210>  22

653、<211>  118

654、<212>  prt

655、<213>  人工序列

656、<220>

657、<223>  鼠21b12 vh

658、<400>  22

659、gln ile gln leu val gln ser gly pro glu leu lys lys pro gly glu

660、1               5                   10                  15

661、thr val lys ile ser cys lys ala ser gly tyr thr phe thr asn tyr

662、            20                  25                  30

663、gly met his trp val lys gln ala pro gly lys gly leu lys trp met

664、        35                  40                  45

665、gly trp ile asn thr tyr thr gly glu pro thr tyr ala asp asp phe

666、    50                  55                  60

667、lys gly arg phe ala phe ser leu glu thr ser ala ser thr ala tyr

668、65                  70                  75                  80

669、leu gln ile asn asn leu lys asn glu asp thr ala thr tyr phe cys

670、                85                  90                  95

671、ala arg asp gly phe leu tyr phe phe asp tyr trp gly gln gly thr

672、            100                 105                 110

673、thr leu thr val ser ser

674、        115

675、<210>  23

676、<211>  113

677、<212>  prt

678、<213>  人工序列

679、<220>

680、<223>  人源化21b12 vl

681、<400>  23

682、asp ile val met thr gln ser pro asp ser leu ala val ser leu gly

683、1               5                   10                  15

684、glu arg ala thr ile asn cys lys ser ser gln ser leu leu tyr ser

685、            20                  25                  30

686、ser asn gln lys asn tyr leu ala trp tyr gln gln lys pro gly gln

687、        35                  40                  45

688、pro pro lys leu leu ile tyr trp ala ser thr arg glu ser gly val

689、    50                  55                  60

690、pro asp arg phe ser gly ser gly ser gly thr asp phe thr leu thr

691、65                  70                  75                  80

692、ile ser ser leu gln ala glu asp val ala val tyr tyr cys gln gln

693、                85                  90                  95

694、tyr tyr ile tyr pro arg thr phe gly gln gly thr lys leu glu ile

695、            100                 105                 110

696、lys

697、<210>  24

698、<211>  118

699、<212>  prt

700、<213>  人工序列

701、<220>

702、<223>  人源化21b12 vh

703、<400>  24

704、gln val gln leu val gln ser gly ser glu leu lys lys pro gly ala

705、1               5                   10                  15

706、ser val lys val ser cys lys ala ser gly tyr thr phe thr asn tyr

707、            20                  25                  30

708、gly met his trp val arg gln ala pro gly gln gly leu glu trp met

709、        35                  40                  45

710、gly trp ile asn thr tyr thr gly glu pro thr tyr ala asp asp phe

711、    50                  55                  60

712、lys gly arg phe val phe ser leu asp thr ser val ser thr ala tyr

713、65                  70                  75                  80

714、leu gln ile ser ser leu lys ala glu asp thr ala val tyr tyr cys

715、                85                  90                  95

716、ala arg asp gly phe leu tyr phe phe asp tyr trp gly gln gly thr

717、            100                 105                 110

718、leu val thr val ser ser

719、        115

720、<210>  25

721、<211>  220

722、<212>  prt

723、<213>  人工序列

724、<220>

725、<223>  人源化21b12轻链

726、<400>  25

727、asp ile val met thr gln ser pro asp ser leu ala val ser leu gly

728、1               5                   10                  15

729、glu arg ala thr ile asn cys lys ser ser gln ser leu leu tyr ser

730、            20                  25                  30

731、ser asn gln lys asn tyr leu ala trp tyr gln gln lys pro gly gln

732、        35                  40                  45

733、pro pro lys leu leu ile tyr trp ala ser thr arg glu ser gly val

734、    50                  55                  60

735、pro asp arg phe ser gly ser gly ser gly thr asp phe thr leu thr

736、65                  70                  75                  80

737、ile ser ser leu gln ala glu asp val ala val tyr tyr cys gln gln

738、                85                  90                  95

739、tyr tyr ile tyr pro arg thr phe gly gln gly thr lys leu glu ile

740、            100                 105                 110

741、lys arg thr val ala ala pro ser val phe ile phe pro pro ser asp

742、        115                 120                 125

743、glu gln leu lys ser gly thr ala ser val val cys leu leu asn asn

744、    130                 135                 140

745、phe tyr pro arg glu ala lys val gln trp lys val asp asn ala leu

746、145                 150                 155                 160

747、gln ser gly asn ser gln glu ser val thr glu gln asp ser lys asp

748、                165                 170                 175

749、ser thr tyr ser leu ser ser thr leu thr leu ser lys ala asp tyr

750、            180                 185                 190

751、glu lys his lys val tyr ala cys glu val thr his gln gly leu ser

752、        195                 200                 205

753、ser pro val thr lys ser phe asn arg gly glu cys

754、    210                 215                 220

755、<210>  26

756、<211>  444

757、<212>  prt

758、<213>  人工序列

759、<220>

760、<223>  人源化21b12重链

761、<400>  26

762、gln val gln leu val gln ser gly ser glu leu lys lys pro gly ala

763、1               5                   10                  15

764、ser val lys val ser cys lys ala ser gly tyr thr phe thr asn tyr

765、            20                  25                  30

766、gly met his trp val arg gln ala pro gly gln gly leu glu trp met

767、        35                  40                  45

768、gly trp ile asn thr tyr thr gly glu pro thr tyr ala asp asp phe

769、    50                  55                  60

770、lys gly arg phe val phe ser leu asp thr ser val ser thr ala tyr

771、65                  70                  75                  80

772、leu gln ile ser ser leu lys ala glu asp thr ala val tyr tyr cys

773、                85                  90                  95

774、ala arg asp gly phe leu tyr phe phe asp tyr trp gly gln gly thr

775、            100                 105                 110

776、leu val thr val ser ser ala ser thr lys gly pro ser val phe pro

777、        115                 120                 125

778、leu ala pro cys ser arg ser thr ser glu ser thr ala ala leu gly

779、    130                 135                 140

780、cys leu val lys asp tyr phe pro glu pro val thr val ser trp asn

781、145                 150                 155                 160

782、ser gly ala leu thr ser gly val his thr phe pro ala val leu gln

783、                165                 170                 175

784、ser ser gly leu tyr ser leu ser ser val val thr val pro ser ser

785、            180                 185                 190

786、asn phe gly thr gln thr tyr thr cys asn val asp his lys pro ser

787、        195                 200                 205

788、asn thr lys val asp lys thr val glu arg lys cys cys val glu cys

789、    210                 215                 220

790、pro pro cys pro ala pro pro val ala gly pro ser val phe leu phe

791、225                 230                 235                 240

792、pro pro lys pro lys asp thr leu met ile ser arg thr pro glu val

793、                245                 250                 255

794、thr cys val val val asp val ser his glu asp pro glu val gln phe

795、            260                 265                 270

796、asn trp tyr val asp gly val glu val his asn ala lys thr lys pro

797、        275                 280                 285

798、arg glu glu gln phe asn ser thr phe arg val val ser val leu thr

799、    290                 295                 300

800、val val his gln asp trp leu asn gly lys glu tyr lys cys lys val

801、305                 310                 315                 320

802、ser asn lys gly leu pro ala pro ile glu lys thr ile ser lys thr

803、                325                 330                 335

804、lys gly gln pro arg glu pro gln val tyr thr leu pro pro ser arg

805、            340                 345                 350

806、glu glu met thr lys asn gln val ser leu thr cys leu val lys gly

807、        355                 360                 365

808、phe tyr pro ser asp ile ala val glu trp glu ser asn gly gln pro

809、    370                 375                 380

810、glu asn asn tyr lys thr thr pro pro met leu asp ser asp gly ser

811、385                 390                 395                 400

812、phe phe leu tyr ser lys leu thr val asp lys ser arg trp gln gln

813、                405                 410                 415

814、gly asn val phe ser cys ser val met his glu ala leu his asn his

815、            420                 425                 430

816、tyr thr gln lys ser leu ser leu ser pro gly lys

817、        435                 440

818、<210>  27

819、<211>  723

820、<212>  dna

821、<213>  人工序列

822、<220>

823、<223>  人源化21b12轻链核酸

824、<400>  27

825、atggtgctgc agacccaggt gttcatctcc ctgctgctgt ggatctctgg cgcctacggc      60

826、gacatcgtga tgacccagtc ccccgactct ctggctgtgt ccctgggcga gcgggccacc     120

827、atcaactgca agtcctccca gtccctgctg tactcctcca accagaagaa ctacctggcc     180

828、tggtatcagc agaagcctgg ccagcctcct aagctgctga tctactgggc ctccacccgg     240

829、gaatctggcg tgcctgaccg gttctccggc tctggctccg gcaccgactt caccctgacc     300

830、atcagctccc tgcaggccga ggacgtggcc gtgtactact gccagcagta ctacatctac     360

831、cctcggacct tcggccaggg caccaagctg gaaatcaagc ggaccgtggc cgctccttcc     420

832、gtgttcatct tccccccttc cgacgagcag ctgaagtccg gcaccgcctc tgtggtgtgc     480

833、ctgctgaaca acttctaccc ccgggaggcc aaggtgcagt ggaaggtgga caacgccctg     540

834、cagtccggca actcccagga atccgtcacc gagcaggact ccaaggactc tacctactcc     600

835、ctgtcctcca ccctgaccct gtccaaggcc gactacgaga agcacaaggt gtacgcctgc     660

836、gaagtgaccc accagggcct gtcctctccc gtgaccaagt ccttcaaccg gggcgagtgc     720

837、tga                                                                   723

838、<210>  28

839、<211>  1392

840、<212>  dna

841、<213>  人工序列

842、<220>

843、<223>  人源化21b12重链核酸

844、<400>  28

845、atggactgga cctggcggat cctgtttctg gtggccgctg ctaccggcac acacgcccag      60

846、gtgcagctgg tgcagtccgg ctccgagctg aagaaacctg gcgcctccgt gaaggtgtcc     120

847、tgcaaggcct ccggctacac cttcaccaac tacggcatgc actgggtgcg ccaggcacct     180

848、ggacagggac tggaatggat gggctggatc aacacctaca ccggcgagcc tacctacgcc     240

849、gacgacttca agggcagatt cgtgttctcc ctggacacct ccgtgtccac cgcctacctg     300

850、cagatctcct ccctgaaggc cgaggacacc gccgtgtact actgcgccag ggacggcttc     360

851、ctgtacttct tcgactactg gggccagggc accctggtga ccgtgtcctc tgcctccacc     420

852、aagggccctt ccgtgttccc tctggcccct tgctcccggt ccacctctga gtctaccgcc     480

853、gctctgggct gcctggtgaa ggactacttc cctgagcctg tgacagtgtc ctggaactct     540

854、ggcgccctga cctctggcgt gcacaccttc cctgccgtgc tgcagtcctc cggcctgtac     600

855、tccctgtcct ccgtggtgac agtgccttcc tccaacttcg gcacccagac ctacacctgc     660

856、aacgtggacc acaagccttc caacaccaag gtggacaaga ccgtggagcg gaagtgctgc     720

857、gtggagtgcc ctccttgtcc tgctcctcct gtggctggcc ctagcgtgtt cctgttccct     780

858、cctaagccta aggacaccct gatgatctcc cggacccctg aagtgacctg cgtggtggtg     840

859、gacgtgtccc acgaggaccc tgaggtgcag ttcaattggt acgtggacgg cgtggaggtg     900

860、cacaacgcca agaccaagcc tcgggaggaa cagttcaact ccaccttccg ggtggtgtcc     960

861、gtgctgaccg tggtgcacca ggactggctg aacggcaaag aatacaagtg caaggtgtcc    1020

862、aacaagggcc tgcctgcccc tatcgaaaag accatctcta agaccaaggg ccagcctcgc    1080

863、gagcctcagg tgtacaccct gcctccctcc cgcgaggaaa tgaccaagaa ccaggtgtcc    1140

864、ctgacctgtc tggtgaaggg cttctaccct tccgatatcg ccgtggagtg ggagtctaac    1200

865、ggccagcctg agaacaacta caagaccacc cctcctatgc tggactccga cggctccttc    1260

866、ttcctgtaca gcaagctgac agtggacaag tcccggtggc agcagggcaa cgtgttctcc    1320

867、tgctccgtga tgcacgaggc cctgcacaac cactacaccc agaagtccct gtccctgtct    1380

868、cctggcaagt ga                                                        1392

869、<210>  29

870、<211>  111

871、<212>  prt

872、<213>  人工序列

873、<220>

874、<223>  20e11可变轻链

875、<400>  29

876、asp ile val leu thr leu ser pro ala ser leu ala val ser leu gly

877、1               5                   10                  15

878、gln arg ala thr ile ser cys arg ala ser gln ser val asn ser ser

879、            20                  25                  30

880、asn tyr ser tyr met his trp tyr gln gln lys pro gly gln pro pro

881、        35                  40                  45

882、lys leu leu ile lys tyr ala ser asn leu glu ser gly val pro ala

883、    50                  55                  60

884、arg phe ser gly ser gly ser gly thr his phe thr leu asn ile his

885、65                  70                  75                  80

886、pro val glu glu glu asp thr ala thr tyr tyr cys gln his ser trp

887、                85                  90                  95

888、glu ile pro trp thr phe gly gly gly thr lys leu glu ile lys

889、            100                 105                 110

890、<210>  30

891、<211>  118

892、<212>  prt

893、<213>  人工序列

894、<220>

895、<223>  20e11可变重链

896、<400>  30

897、gln ile gln leu val gln ser gly pro glu leu lys lys pro gly glu

898、1               5                   10                  15

899、thr val lys ile ser cys lys ala ser gly tyr thr phe thr asp tyr

900、            20                  25                  30

901、ser met his trp val lys gln ala pro gly lys gly leu lys trp met

902、        35                  40                  45

903、gly trp ile asn thr glu thr gly glu pro thr tyr ala asp asp phe

904、    50                  55                  60

905、lys gly arg phe ala phe ser leu glu thr ser ala ser thr ala tyr

906、65                  70                  75                  80

907、leu gln ile asn asn leu lys asn glu asp thr ala thr tyr phe cys

908、                85                  90                  95

909、ala arg thr gly ser ser gly tyr phe asp cys trp gly gln gly thr

910、            100                 105                 110

911、thr leu thr val ser ser

912、        115

913、<210>  31

914、<211>  106

915、<212>  prt

916、<213>  人工序列

917、<220>

918、<223>  11e2可变轻链 gr1

919、<400>  31

920、glu asn val leu thr gln ser pro ala ile met ser ala ser pro gly

921、1               5                   10                  15

922、glu lys val thr met thr cys ser ala ser ser ser val ser tyr met

923、            20                  25                  30

924、his trp tyr gln gln lys ser ser thr ser pro lys leu trp ile tyr

925、        35                  40                  45

926、asp thr ser lys leu ala ser gly val pro gly arg phe ser gly ser

927、    50                  55                  60

928、gly ser gly asn ser tyr ser leu thr ile ser ser met glu ala glu

929、65                  70                  75                  80

930、asp val ala thr tyr tyr cys phe gln gly ser gly tyr pro phe thr

931、                85                  90                  95

932、phe gly ser gly thr lys leu glu ile lys

933、            100                 105

934、<210>  32

935、<211>  107

936、<212>  prt

937、<213>  人工序列

938、<220>

939、<223>  11e2可变轻链 gr2

940、<400>  32

941、asp ile gln met thr gln ser pro ser ser leu ser ala ser leu gly

942、1               5                   10                  15

943、gly lys val thr ile thr cys lys ala ser gln asp ile asn lys tyr

944、            20                  25                  30

945、ile ala trp tyr gln his lys pro gly lys gly pro arg leu leu ile

946、        35                  40                  45

947、his tyr thr ser thr leu gln pro gly ile pro ser arg phe ser gly

948、    50                  55                  60

949、ser gly ser gly arg asp tyr ser phe ser ile ser asn leu glu pro

950、65                  70                  75                  80

951、glu asp ile ala thr tyr tyr cys leu gln tyr asp asn leu leu arg

952、                85                  90                  95

953、thr phe gly gly gly thr lys leu glu ile lys

954、            100                 105

955、<210>  33

956、<211>  120

957、<212>  prt

958、<213>  人工序列

959、<220>

960、<223>  11e2可变重链

961、<400>  33

962、glu val gln leu gln gln ser gly pro glu leu glu lys pro gly ala

963、1               5                   10                  15

964、ser val lys ile ser cys lys ala ser gly tyr ser phe thr gly tyr

965、            20                  25                  30

966、asn met asn trp val lys gln asn asn gly lys ser leu glu trp ile

967、        35                  40                  45

968、gly asn ile asp pro tyr tyr gly thr pro asn tyr asn gln lys phe

969、    50                  55                  60

970、lys gly lys ala thr leu thr val asp lys ser ser ser thr ala tyr

971、65                  70                  75                  80

972、met gln leu lys ser leu thr ser glu asp ser ala val tyr tyr cys

973、                85                  90                  95

974、ala leu asn ser leu leu arg leu asn ala met asp tyr trp gly gln

975、            100                 105                 110

976、gly thr ser val thr val ser ser

977、        115                 120

978、<210>  34

979、<211>  118

980、<212>  prt

981、<213>  人工序列

982、<220>

983、<223>  16c11可变重链

984、<400>  34

985、glu val gln leu gln gln ser gly pro glu leu gly lys pro gly ala

986、1               5                   10                  15

987、ser val lys ile ser cys lys ala ser gly tyr ser phe thr gly tyr

988、            20                  25                  30

989、asn met tyr trp val lys gln ser his arg lys ser leu glu trp ile

990、        35                  40                  45

991、gly tyr ile asp pro tyr asn gly asp thr ser tyr asn gln lys ser

992、    50                  55                  60

993、lys gly lys ala thr leu thr ala asp arg ser ser ser thr ala tyr

994、65                  70                  75                  80

995、met his leu asn ser leu thr ser glu asp ser gly ile tyr tyr cys

996、                85                  90                  95

997、ala arg gly ala tyr gly ser ser tyr ala tyr trp gly gln gly thr

998、            100                 105                 110

999、leu val ala val ser ala

1000、        115

1001、<210>  35

1002、<211>  8

1003、<212>  prt

1004、<213>  人工序列

1005、<220>

1006、<223>  16b5 cdrh1-v2

1007、<400>  35

1008、gly phe asn ile lys asp ile tyr

1009、1               5

1010、<210>  36

1011、<211>  8

1012、<212>  prt

1013、<213>  人工序列

1014、<220>

1015、<223>  16b5 cdrh2-v2

1016、<400>  36

1017、ile asp pro ala tyr gly asn thr

1018、1               5

1019、<210>  37

1020、<211>  10

1021、<212>  prt

1022、<213>  人工序列

1023、<220>

1024、<223>  16b5 cdrh3-v2

1025、<400>  37

1026、ala arg arg tyr asp thr ala met asp tyr

1027、1               5                   10

1028、<210>  38

1029、<211>  8

1030、<212>  prt

1031、<213>  人工序列

1032、<220>

1033、<223>  21b12 cdrh1-v2

1034、<400>  38

1035、gly tyr thr phe thr asn tyr gly

1036、1               5

1037、<210>  39

1038、<211>  8

1039、<212>  prt

1040、<213>  人工序列

1041、<220>

1042、<223>  21b12 cdrh2-v2

1043、<400>  39

1044、ile asn thr tyr thr gly glu pro

1045、1               5

1046、<210>  40

1047、<211>  9

1048、<212>  prt

1049、<213>  人工序列

1050、<220>

1051、<223>  21b12 cdrh3-v2

1052、<400>  40

1053、asp gly phe leu tyr phe phe asp tyr

1054、1               5

1055、<210>  41

1056、<211>  75

1057、<212>  prt

1058、<213>  人工序列

1059、<220>

1060、<223>  人簇集蛋白β亚基c-末端部分的氨基酸421-443

1061、<400>  41

1062、leu thr gln gly glu asp gln tyr tyr leu arg val thr thr val ala

1063、1               5                   10                  15

1064、ser his thr ser asp ser asp val pro ser gly val thr glu val val

1065、            20                  25                  30

1066、val lys leu phe asp ser asp pro ile thr val thr val pro val glu

1067、        35                  40                  45

1068、val ser arg lys asn pro lys phe met glu thr val ala glu lys ala

1069、    50                  55                  60

1070、leu gln glu tyr arg lys lys his arg glu glu

1071、65                  70                  75