ATR抑制剂与PARP抑制剂的组合用于治疗癌症的用途的制作方法

发明领域本发明涉及共济失调毛细血管扩张和rad-3相关蛋白(atr)激酶抑制剂、所述atr激酶抑制剂的药学上可接受的盐或含有所述atr激酶抑制剂的药物组合物与聚(adp核糖)聚合酶(parp)抑制剂、所述parp抑制剂的药学上可接受的盐或含有所述parp抑制剂的药物组合物的组合，以及所述组合在治疗疾病或疾患(诸如癌症)中的用途。

背景技术：

1、由于包括紫外线辐射、x射线和内源性应激因素在内的环境损害(诸如活性氧和碱的水解)，dna损伤在细胞中持续发生。癌细胞经历较高比率的dna损伤，所述dna损伤本质上是由这些细胞中较高比率的dna复制所诱导的。几种dna损伤反应(ddr)途径以高度协调的方式逐步发展，以帮助修复dna损伤并充当细胞检查点，以阻止dna受损的细胞的复制，允许修复功能在受损dna传至子细胞之前发生。每种鉴定的dna修复途径都可感测和修复不同但重叠的dna损伤类型。

2、充当关键细胞周期检查点的一种主要ddr蛋白是共济失调毛细血管扩张突变和rad3相关(atr)激酶，所述激酶与磷脂酰肌醇3激酶相关蛋白激酶(pikk)家族有关。atr通过由停滞的复制叉引起的单链(ss)dna损害或在核苷酸切除修复期间被活化，但也在同源重组期间通过dna末端切除后的双链断裂被活化。atr通过结合至rpa蛋白而被募集至dna损伤位点，所述rpa蛋白与称为atr相互作用蛋白(atrip)的辅助因子一起包被ssdna。然后atr/atrip复合物通过募集9-1-1复合物(rad 9、rad1和hus1)中的附加因子被活化，所述9-1-1复合物随后募集topbp1蛋白并代表导致细胞周期停滞的下游磷酸化级联的活化的关键步骤。atr激酶的主要靶标是chk1，chk1在被磷酸化时靶向cdc25蛋白和wee1，导致细胞周期蛋白依赖性激酶活性的抑制，并使细胞周期停滞在s期或g2/m。

3、atr已被鉴定为重要的癌症靶标，因为它对于细胞分裂至关重要。atr缺陷型小鼠是胚胎致死的，但是，条件性敲除atr的成年小鼠为可存活的，对快速增殖组织和干细胞群有影响。缺少atr的小鼠胚胎干细胞仅分裂1-2次加倍，然后死亡，表明atr是维持细胞分裂所需的。有趣的是，携带使atr的表达减少至正常水平的10％的亚效(hypomorphic)atr突变的小鼠显示出h-rasg12d诱导的肿瘤生长减少，对增殖正常细胞(例如，骨髓或肠上皮细胞)有最小限度的影响。由于致癌突变、功能失调的g1/s检查点控制(例如，p53功能丧失)、其他dna修复途径(例如，atm)的缺陷而具有高水平复制压力的癌细胞或受到dna损伤剂(例如，放射疗法或化学治疗剂)的影响的癌细胞的dna修复和存活因此更加依赖于atr。总之，这些结果突出显示了增殖肿瘤细胞对atr抑制的选择性敏感性的基本原理以及在健康增殖细胞上的治疗窗的潜力。

4、聚(adp核糖)聚合酶抑制剂(parp抑制剂)靶向dna修复酶聚(adp核糖)聚合酶1(parp1)和密切相关的旁系同源物。几种parp抑制剂(奥拉帕尼(olaparib)、尼拉帕尼(niraparib)、卢卡帕尼(rucaparib)、他拉唑帕尼(talazoparib))已被批准用于治疗各种癌症(例如，卵巢癌、乳腺癌、输卵管癌和原发性腹膜癌)。

5、需要新的抗癌疗法，特别是已知抑制剂与不同作用机制的有效组合，它们可以协同提高整体疗效并治疗比单独使用任一种抑制剂更广谱的癌症。

技术实现思路

1、一般而言，本发明提供了atr抑制剂或其药学上可接受的盐与parp抑制剂或其药学上可接受的盐的组合，所述组合用于治疗癌症或用于诱导癌细胞中的细胞死亡。本文包括的癌症可为例如具有atm、brca2、rnase h2a、rnase h2b、cdk12或它们的组合的功能丧失的癌症。癌症可为例如alt+癌症。parp抑制剂可以是式(iii)或(iv)的化合物：

2、

3、其中

4、x1和x2各自独立地选自n和c(h)，

5、x3独立地选自n和c(r4)，其中r4为h或氟，

6、r1为c1-4烷基或c1-4氟烷基，

7、r2独立地选自h、卤素、c1-4烷基和c1-4氟烷基，并且

8、r3为h或c1-4烷基，

9、或其药学上可接受的盐，

10、条件是：

11、当x1为n时，x2为c(h)且x3为c(r4)，

12、当x2为n时，x1为c(h)且x3为c(r4)，并且

13、当x3为n时，x1和x2均为c(h)；

14、或者

15、

16、其中

17、r1独立地选自h、c1-4烷基、c3-6环烷基、c1-4氟烷基、和c1-4烷基氧基；

18、r2独立地选自h、卤素、c1-4烷基、和c1-4氟烷基；

19、r3为h或c1-4烷基；并且

20、r4为卤素或c1-4烷基，

21、或其药学上可接受的盐。

22、在一方面，本发明提供了一种治疗受试者的癌症的方法，所述方法包括向有需要的受试者施用治疗有效量的atr抑制剂和parp抑制剂，其中所述癌症先前已被鉴定为具有atm、brca2、rnase h2a、rnase h2b、cdk12或它们的组合的功能丧失的癌症，或者所述癌症先前已被鉴定为alt+癌症。

23、在另一方面，本发明提供了一种治疗受试者的癌症的方法，所述方法包括向有需要的受试者施用治疗有效量的atr抑制剂和parp抑制剂，其中所述癌症具有atm丝氨酸/苏氨酸激酶、brca2、rnase h2a、rnase h2b、cdk12或它们的组合的功能丧失，或者所述癌症为alt+癌症。

24、在又另一方面，本发明提供了一种治疗受试者的癌症的方法，所述方法包括：

25、(i)将所述癌症鉴定为具有atm、brca2、rnase h2a、rnase h2b、cdk12或它们的组合的功能丧失或为alt+癌症；以及

26、(ii)向有需要的受试者施用治疗有效量的atr抑制剂和parp抑制剂。

27、在一些实施方案中，在所述parp抑制剂之前(例如，在1周内、在6天内、在5天内、在4天内、在3天内、在2天内、在1天内或在12小时内)施用所述atr抑制剂。在一些实施方案中，在所述parp抑制剂之后(例如，在1周内、在6天内、在5天内、在4天内、在3天内、在2天内、在1天内或在12小时内)施用所述atr抑制剂。在一些实施方案中，将所述atr抑制剂与所述parp抑制剂共同施用。在一些实施方案中，间歇地施用所述atr抑制剂(例如，1天/周、2天/周或3天/周)。在一些实施方案中，每天、1天/周、2天/周，3天/周或4天/周施用所述parp抑制剂。在一些实施方案中，1天/周、2天/周，3天/周或4天/周施用所述parp抑制剂。在一些实施方案中，每天连续施用所述parp抑制剂。

28、在一些实施方案中，所述治疗有效量为所述atr抑制剂的亚治疗方案。在一些实施方案中，所述治疗有效量为所述parp抑制剂的亚治疗方案。在一些实施方案中，所述亚治疗方案包括比用于单一疗法的最低标准起始剂量低至少50％的起始剂量。在一些实施方案中，所述亚治疗方案包括比用于单一疗法的最低标准维持剂量低至少50％的维持剂量。在一些实施方案中，所述维持剂量包括第一减少剂量。在一些实施方案中，所述维持剂量包括第二减少剂量。在一些实施方案中，所述维持剂量包括第三减少剂量。在一些实施方案中，施用途径为口服施用。

29、在仍另一方面，本发明提供了一种诱导具有atm、brca2、rnase h2a、rnase h2b、cdk12或它们的组合的功能丧失的异常癌细胞中或alt+癌细胞中的细胞死亡的方法，所述方法包括使所述细胞与有效量的atr抑制剂和有效量的parp抑制剂接触，所述有效量足以诱导所述异常癌细胞中的细胞死亡。

30、在一些实施方案中，所述功能丧失为atm的功能丧失。在一些实施方案中，所述功能丧失为rnase h2a的功能丧失。在一些实施方案中，所述功能丧失为rnase h2b的功能丧失。在一些实施方案中，所述功能丧失为cdk12的功能丧失。在一些实施方案中，所述功能丧失为brca2的功能丧失。在一些实施方案中，所述癌症为alt+癌症。

31、在一些实施方案中，所述atr抑制剂为式(i)化合物：

32、

33、或其药学上可接受的盐，

34、其中

35、为双键，并且每个y独立地为n或cr4；或者为单键，并且每个y独立地为nry、羰基或c(ry)2；其中每个ry独立地为h或任选取代的c1-6烷基；

36、r1为任选取代的c1-6烷基或h；

37、r2为任选取代的c2-9杂环基、任选取代的c1-6烷基、任选取代的c3-8环烷基、任选取代的c2-9杂环基c1-6烷基、任选取代的c6-10芳基、任选取代的c1-9杂芳基、任选取代的c1-9杂芳基c1-6烷基、卤素、-n(r5)2、-or5、-con(r6)2、-so2n(r6)2、-so2r5a或-q-r5b；

38、r3为任选取代的c1-9杂芳基或任选取代的c1-9杂芳基c1-6烷基；

39、每个r4独立地为氢、卤素、任选取代的c1-6烷基、任选取代的c2-6烯基、或任选取代的c2-6炔基；

40、每个r5独立地为氢、任选取代的c1-6烷基、任选取代的c6-10芳基c1-6烷基、任选取代的c6-10芳基、任选取代的c1-9杂芳基、或-so2r5a；或者两个r5与它们所连接的原子一起组合以形成任选取代的c2-9杂环基；

41、每个r5a独立地为任选取代的c1-6烷基、任选取代的c3-8环烷基、或任选取代的c6-10芳基；

42、r5b为羟基、任选取代的c1-6烷基、任选取代的c6-10芳基、任选取代的c1-9杂芳基、-n(r5)2、-con(r6)2、-so2n(r6)2、-so2r5a、或任选取代的烷氧基；

43、每个r6独立地为氢、任选取代的c1-6烷基、任选取代的c2-6烷氧基烷基、任选取代的c6-10芳基c1-6烷基、任选取代的c6-10芳基、任选取代的c3-8环烷基、或任选取代的c1-9杂芳基；或者两个r6与它们所连接的原子一起组合以形成任选取代的c2-9杂环基；

44、q为任选取代的c2-9亚杂环基、任选取代的c3-8亚环烷基、任选取代的c1-9亚杂芳基、或任选取代的c6-10亚芳基；并且

45、x为氢或卤素。

46、在一些实施方案中，所述atr抑制剂为式(ii)化合物：

47、

48、或其药学上可接受的盐，

49、其中

50、每个y独立地为n或cr4；

51、r1为任选取代的c1-6烷基或h；

52、r2为任选取代的c2-9杂环基、任选取代的c1-6烷基、任选取代的c3-8环烷基、任选取代的c2-9杂环基c1-6烷基、任选取代的c6-10芳基、任选取代的c1-9杂芳基、任选取代的c1-9杂芳基c1-6烷基、卤素、-n(r5)2、-or5、-con(r6)2、-so2n(r6)2、-so2r5a、或-q-r5b；

53、r3为任选取代的c1-9杂芳基或任选取代的c1-9杂芳基c1-6烷基；

54、每个r4独立地为氢、卤素、任选取代的c1-6烷基、任选取代的c2-6烯基或任选取代的c2-6炔基；

55、每个r5独立地为氢、任选取代的c1-6烷基、任选取代的c6-10芳基c1-6烷基、任选取代的c6-10芳基、任选取代的c1-9杂芳基、或-so2r5a；或者两个r5与它们所连接的原子一起组合以形成任选取代的c2-9杂环基；

56、每个r5a独立地为任选取代的c1-6烷基、任选取代的c3-8环烷基、或任选取代的c6-10芳基；

57、r5b为羟基、任选取代的c1-6烷基、任选取代的c6-10芳基、任选取代的c1-9杂芳基、-n(r5)2、-con(r6)2、-so2n(r6)2、-so2r5a或任选取代的烷氧基；

58、每个r6独立地为氢、任选取代的c1-6烷基、任选取代的c2-6烷氧基烷基、任选取代的c6-10芳基c1-6烷基、任选取代的c6-10芳基、任选取代的c3-8环烷基、或任选取代的c1-9杂芳基；或者两个r6与它们所连接的原子一起组合以形成任选取代的c2-9杂环基；

59、q为任选取代的c2-9亚杂环基、任选取代的c3-8亚环烷基、任选取代的c1-9亚杂芳基、或任选取代的c6-10亚芳基；并且

60、x为氢或卤素。

61、在一些实施方案中，所述atr抑制剂选自由以下组成的组：化合物43、57、62、87、93、94、95、99、100、106、107、108、109、111、112、113、114、115、116、118、119、120、121、122、123、135、147、148，以及它们的药学上可接受的盐。

62、在一些实施方案中，所述atr抑制剂为化合物43或其药学上可接受的盐。在一些实施方案中，所述atr抑制剂为化合物121或其药学上可接受的盐。在一些实施方案中，所述atr抑制剂为化合物122或其药学上可接受的盐。在一些实施方案中，所述癌症为肾细胞癌、成熟b细胞肿瘤、子宫内膜癌、卵巢癌、输卵管癌、原发性腹膜癌、结肠直肠癌、皮肤癌、小肠癌、非小细胞肺癌、黑素瘤、膀胱癌、胰腺癌、头颈癌、间皮瘤、胶质瘤、前列腺癌、乳腺癌或食道胃癌。

63、在一些实施方案中，所述parp抑制剂为式(iii)的化合物或其药学上可接受的盐。在一些实施方案中，式(iii)中的r3为c1-4烷基。在一些实施方案中，式(iii)中的r3为甲基。在一些实施方案中，式(iii)中的r1为乙基。在一些实施方案中，所述parp抑制剂为式(iiia)的化合物：

64、

65、其中

66、r1为c1-4烷基，

67、r2为h、卤素、c1-4烷基或c1-4氟烷基，

68、r3为h或c1-4烷基，并且

69、r4为h，

70、或其药学上可接受的盐。

71、在一些实施方案中，r2为二氟甲基、三氟甲基、或甲基。在一些实施方案中，r2为h或卤素。在一些实施方案中，r1为乙基；r2为h，氯或氟；并且r3为甲基。

72、在一些实施方案中，所述parp抑制剂为式(iiib)的化合物：

73、

74、其中

75、r1为c1-4烷基，

76、r2为h或卤素，并且

77、r3为h或c1-4烷基，

78、或其药学上可接受的盐。

79、在一些实施方案中，r1为乙基；r2为h、氯或氟；并且r3为甲基。

80、在一些实施方案中，所述parp抑制剂为式(iiic)的化合物：

81、

82、其中

83、r1为c1-4烷基或c1-4氟烷基，

84、r2为h、卤素、c1-4烷基或c1-4氟烷基，

85、r3为h或c1-4烷基，并且

86、r4为h或氟，

87、或其药学上可接受的盐。

88、在一些实施方案中，r1为乙基、正丙基、三氟甲基、1，1-二氟乙基、2，2-二氟乙基、2-氟乙基或2，2，2-三氟乙基。在一些实施方案中，r2为h、甲基、乙基、三氟甲基、二氟甲基、氟甲基、氟、或氯。在一些实施方案中，r3为h或甲基。在一些实施方案中，r4为h。

89、在一些实施方案中，所述parp抑制剂为：

90、5-[4-[(3-乙基-2-氧代-1h-1，6-二氮杂萘-7-基)甲基]哌嗪-1-基]-n-甲基-吡啶-2-甲酰胺、

91、5-[4-[(3-乙基-2-氧代-1h-1，6-二氮杂萘-7-基)甲基]哌嗪-1-基]-6-氟-n-甲基-吡啶-2-甲酰胺、

92、6-氯—5-[4-[(3-乙基-2-氧代-1h-1，6-二氮杂萘-7-基)甲基]哌嗪-1-基]-n-甲基-吡啶-2-甲酰胺、

93、5-[4-[(7-乙基-6-氧代-5h-1，5-二氮杂萘-3-基)甲基]哌嗪-1-基]-n-甲基-吡啶-2-甲酰胺、

94、5-[4-[(7-乙基-6-氧代-5h-1，5-二氮杂萘-3-基)甲基]哌嗪-1-基]-6-氟-n-甲基-吡啶-2-甲酰胺、

95、6-氯-5-[4-[(7-乙基-6-氧代-5h-1，5-二氮杂萘-3-基)甲基]哌嗪-1-基]-n-甲基-吡啶-2-甲酰胺、

96、5-[4-[(7-乙基-6-氧代-5h-1，5-二氮杂萘-3-基)甲基]哌嗪-1-基]吡啶-2-甲酰胺、

97、6-乙基-5-[4-[(2-乙基-3-氧代-4h-喹喔啉-6-基)甲基]哌嗪-1-基]-n-甲基-吡啶-2-甲酰胺、

98、5-[4-[(2-乙基-3-氧代-4h-喹喔啉-6-基)甲基]哌嗪-1-基]-n-甲基-6-(三氟甲基)吡啶-2-甲酰胺、

99、6-(二氟甲基)-5-[4-[(2-乙基-3-氧代-4h-喹喔啉-6-基)甲基]哌嗪-1-基]-n-甲基-吡啶-2-甲酰胺、

100、5-[4-[(2-乙基-3-氧代-4h-喹喔啉-6-基)甲基]哌嗪-1-基]-n-甲基-吡啶-2-甲酰胺、

101、5-[4-[(2-乙基-3-氧代-4h-喹喔啉-6-基)甲基]哌嗪-1-基]-6-氟-n-甲基-吡啶-2-甲酰胺、

102、5-[4-[(2-乙基-3-氧代-4h-喹喔啉-6-基)甲基]哌嗪-1-基]-n，6-二甲基-吡啶-2-甲酰胺、

103、6-氯-5-[4-[(2-乙基-3-氧代-4h-喹喔啉-6-基)甲基]哌嗪-1-基]-n-甲基-吡啶-2-甲酰胺、

104、n-甲基-5-[4-[[3-氧代-2-(三氟甲基)-4h-喹喔啉-6-基]甲基]哌嗪-1-基]吡啶-2-甲酰胺、

105、6-氯-n-甲基-5-[4-[[3-氧代-2-(三氟甲基)-4h-喹喔啉-6-基]甲基]哌嗪-1-基]吡啶-2-甲酰胺、

106、6-氟-n-甲基-5-[4-[[3-氧代-2-(三氟甲基)-4h-喹喔啉-6-基]甲基]哌嗪-1-基]吡啶-2-甲酰胺、

107、n-甲基-5-[4-[(3-氧代-2-丙基-4h-喹喔啉-6-基)甲基]哌嗪-1-基]吡啶-2-甲酰胺、

108、6-氯-n-甲基-5-[4-[(3-氧代-2-丙基-4h-喹喔啉-6-基)甲基]哌嗪-1-基]吡啶-2-甲酰胺、

109、6-氟-n-甲基-5-[4-[(3-氧代-2-丙基-4h-喹喔啉-6-基)甲基]哌嗪-1-基]吡啶-2-甲酰胺、

110、5-[4-[(2-乙基-7-氟-3-氧代-4h-喹喔啉-6-基)甲基]哌嗪-1-基]-6-氟-n-甲基-吡啶-2-甲酰胺、

111、5-[4-[[2-(1，1-二氟乙基)-3-氧代-4h-喹喔啉-6-基]甲基]哌嗪-1-基]-n-甲基-吡啶-2-甲酰胺、

112、5-[4-[[2-(2，2-二氟乙基)-3-氧代-4h-喹喔啉-6-基]甲基]哌嗪-1-基]-n-甲基-吡啶-2-甲酰胺、

113、5-[4-[[2-(2，2-氟乙基)-3—氧代-4h-喹喔啉-6-基]甲基]哌嗪-1-基]-6-氟-n-甲基-吡啶-2-甲酰胺、

114、5-[4-[[2-(2-氟乙基)-3-氧代-4h-喹喔啉-6-基]甲基]哌嗪-1-基]-n-甲基-吡啶-2-甲酰胺、

115、6-氟-5-[4-[[2-(2-氟乙基)-3-氧代-4h-喹喔啉-6-基]甲基]哌嗪-1-基]-n-甲基-吡啶-2-甲酰胺、

116、n-甲基-5-[4-[[3-氧代-2-(2，2，2-三氟乙基)-4h-喹喔啉-6-基]甲基]哌嗪-1-基]吡啶-2-甲酰胺、

117、6-氟-n-甲基-5-(4-((3-氧代-2-(2，2，2-三氟乙基)-3，4-二氢喹喔啉-6-基)甲基)哌嗪-1-基)吡啶酰胺，

118、或其药学上可接受的盐。

119、在一些实施方案中，所述parp抑制剂为5-[4-[(7-乙基-6-氧代-5h-1，5-二氮杂萘-3-基)甲基]哌嗪-1-基]-n-甲基-吡啶-2-甲酰胺、或其药学上可接受的盐。

120、在一些实施方案中，所述parp抑制剂为：

121、6-(二氟甲基)-5-[4-[(7-乙基-6-氧代-5h-1，5-二氮杂萘-3-基)甲基]哌嗪-1-基]-n-甲基-吡啶-2-甲酰胺、

122、5-[4-[(7-乙基-6-氧代-5h-1，5-二氮杂萘-3-基)甲基]哌嗪-1-基]-n-甲基-6(三氟甲基)吡啶-2-甲酰胺、

123、5-[4-[(7-乙基-6-氧代-5h-1，5-二氮杂萘-3-基)甲基]哌嗪-1-基]-n，6-二甲基-吡啶-2-甲酰胺、

124、n-乙基-5-[4-[(7-乙基-6-氧代-5h-1，5-二氮杂萘-3-基)甲基]哌嗪-1-基]吡啶-2-甲酰胺、

125、或其药学上可接受的盐。

126、在一些实施方案中，所述parp抑制剂为5-[4-[(7-乙基—6-氧代—5h-1，5-二氮杂萘-3-基)甲基]哌嗪-1-基]-n-甲基-吡啶-2-甲酰胺或其药学上可接受的盐。

127、在一些实施方案中，所述parp抑制剂为式(iv)的化合物或其药学上可接受的盐。

128、在一些实施方案中，r1为甲基、乙基、异丙基、环丙基、1，1-二氟乙基、1-氟乙基、三氟甲基、二氟甲基或甲氧基。在一些实施方案中，r1为甲基或乙基。

129、在一些实施方案中，r2为h、氯、氟，甲基或二氟甲基。在一些实施方案中，r2为氟或甲基。

130、在一些实施方案中，r3为甲基或乙基。

131、在一些实施方案中，r4为氯、氟、或甲基。在一些实施方案中，r4为氟。

132、在一些实施方案中，r1为c1-4烷基，r2为卤素、r3为c1-4烷基，并且r4为卤素或c1-4烷基。

133、在一些实施方案中，所述parp抑制剂为：

134、5-[4-[(2，5-二甲基-3-氧代-4h-喹喔啉-6-基)甲基]哌嗪-1-基]-6-氟-n-甲基-吡啶-2-甲酰胺、

135、5-[4-[(2，5-二甲基-3-氧代-4h-喹喔啉-6-基)甲基]哌嗪-1-基]-n-甲基-吡啶-2-甲酰胺、

136、6-氯-5-[4-[(2，5-二甲基-3-氧代-4h-喹喔啉-6-基)甲基]哌嗪-1-基]-n-甲基-吡啶-2-甲酰胺、

137、5-[4-[(2，5-二甲基-3-氧代-4h-喹喔啉-6-基)甲基]哌嗪-1-基]-n，6-二甲基-吡啶-2-甲酰胺、

138、5-[4-[(2，5-二甲基-3-氧代-4h-喹喔啉-6-基)甲基]哌嗪-1-基]-6-氟-吡啶-2-甲酰胺、

139、5-[4-[(5-氟-2-甲基-3-氧代-4h-喹喔啉-6-基)甲基]哌嗪-1-基]-6-甲基-吡啶-2-甲酰胺、

140、5-[4-[(2，5-二甲基-3-氧代-4h-喹喔啉-6-基)甲基]哌嗪-1-基]-6-甲基-吡啶-2-甲酰胺、

141、6-氯-5-[4-[(5-氯-2-乙基-3-氧代-4h-喹喔啉-6-基)甲基]哌嗪-1-基]-n-甲基-吡啶-2-甲酰胺、

142、5-[4-[(5-氯-2-乙基-3-氧代-4h-喹喔啉-6-基)甲基]哌嗪-1-基]-6-氟-n-甲基-吡啶-2-甲酰胺、

143、5-[4-[(5-氯-2-乙基-3-氧代-4h-喹喔啉-6-基)甲基]哌嗪-1-基]-n-甲基-吡啶-2-甲酰胺、

144、5-[4-[(5-氯-2-乙基-3-氧代-4h-喹喔啉-6-基)甲基]哌嗪-1-基]-n，6-二甲基-吡啶-2-甲酰胺、

145、6-氟-5-[4-[[5-氟-2-[(1s和1r)-1-氟乙基]-3-氧代-4h-喹喔啉-6-基]甲基]哌嗪-1-基]-n-甲基-吡啶-2-甲酰胺、

146、5-[4-[[5-氟-2-[(1s和1r)-1-氟乙基]-3-氧代-4h-喹喔啉-6-基]甲基]哌嗪-1-基]-n，6-二甲基-吡啶-2-甲酰胺、

147、5-[4-[(5-氯-2-甲基-3-氧代-4h-喹喔啉-6-基)甲基]哌嗪-1-基]-n-甲基-吡啶-2-甲酰胺、

148、5-[4-[(5-氯-2-甲基-3-氧代-4h-喹喔啉-6-基)甲基]哌嗪-1-基]-6-氟-n-甲基-吡啶-2-甲酰胺、

149、5-[4-[(5-氯-2-甲基-3-氧代-4h-喹喔啉-6-基)甲基]哌嗪-1-基]-n，6-二甲基-吡啶-2-甲酰胺、

150、5-[4-[[2-(1，1-二氟乙基)-5-氟-3-氧代-4h-喹喔啉-6-基]甲基]哌嗪-1-基]-n，6-二甲基-吡啶-2-甲酰胺、

151、6-氟-5-[4-[(5-氟-2-甲基-3-氧代-4h-喹喔啉-6-基)甲基]哌嗪-1-基]-n-甲基-吡啶-2-甲酰胺、6-(二氟甲基)-5-[4-[(5-氟-2-甲基-3-氧代-4h-喹喔啉-6-基)甲基]哌嗪-1-基]-n-甲基-吡啶-2-甲酰胺、

152、6-氟-5-[4-[(5-氟-2-甲基-3-氧代-4h-喹喔啉-6-基)甲基]哌嗪-1-基]吡啶-2-甲酰胺、

153、5-[4-[(2-乙基-5-氟-3-氧代-4h-喹喔啉-6-基)甲基]哌嗪-1-基]-n，6-二甲基-吡啶-2-甲酰胺、

154、6-(二氟甲基)-5-[4-[(2-乙基-5-氟-3-氧代-4h-喹喔啉-6-基)甲基]哌嗪-1-基]-n-甲基-吡啶-2-甲酰胺、

155、5-[4-[(2-乙基-5-氟-3-氧代-4h-喹喔啉-6-基)甲基]哌嗪-1-基]吡啶-2-甲酰胺、

156、5-[4-[(2-乙基-5-氟-3-氧代-4h-喹喔啉-6-基)甲基]哌嗪-1-基]-6-甲基-吡啶-2-甲酰胺、

157、5-[4-[(2-乙基-5-氟-3-氧代-4h-喹喔啉-6-基)甲基]哌嗪-1-基]-6-氟-n-甲基-吡啶-2-甲酰胺、

158、6-氯-5-[4-[(2-乙基-5-氟-3-氧代-4h-喹喔啉-6-基)甲基]哌嗪-1-基]-n-甲基-吡啶-2-甲酰胺、

159、5-[4-[(2-乙基-5-氟-3-氧代-4h-喹喔啉-6-基)甲基]哌嗪-1-基]-n-甲基-吡啶-2-甲酰胺、

160、6-氯-5-[4-[(5-氟-2-甲基-3-氧代-4h-喹喔啉-6-基)甲基]哌嗪-1-基]-n-甲基-吡啶-2-甲酰胺、

161、5-[4-[(5-氟-2-甲基-3-氧代-4h-喹喔啉-6-基)甲基]哌嗪-1-基]-n，6-二甲基-吡啶-2-甲酰胺、

162、5-[4-[(5-氟-2-甲基-3-氧代-4h-喹喔啉-6-基)甲基]哌嗪-1-基]-n-甲基-吡啶-2-甲酰胺、

163、5-[4-[(5-氟-3-氧代-4h-喹喔啉-6-基)甲基]哌嗪-1-基]-n-甲基-吡啶-2-甲酰胺、

164、6-氯-5-[4-[(5-氟-3-氧代-4h-喹喔啉-6-基)甲基]哌嗪-1-基]-n-甲基-吡啶-2-甲酰胺、

165、5-[4-[(5-氟-3-氧代-4h-喹喔啉-6-基)甲基]哌嗪-1-基]-n，6-二甲基-吡啶-2-甲酰胺、

166、6-氟-5-[4-[(5-氟-3-氧代-4h-喹喔啉-6-基)甲基]哌嗪-1-基]-n-甲基-吡啶-2-甲酰胺、

167、5-[4-[[2-(二氟甲基)-5-氟-3-氧代-4h-喹喔啉-6-基]甲基]哌嗪-1-基]-n，6-二甲基-吡啶-2-甲酰胺、5-[4-[(5-氟-2-甲氧基-3-氧代-4h-喹喔啉-6-基)甲基]哌嗪-1-基]-n-甲基-吡啶-2-甲酰胺、

168、6-氟-5-[4-[(5-氟-2-甲氧基-3-氧代-4h-喹喔啉-6-基)甲基]哌嗪-1-基]-n-甲基-吡啶-2-甲酰胺、

169、5-[4-[(5-氟-2-甲氧基-3-氧代-4h-喹喔啉-6-基)甲基]哌嗪-1-基]-n，6-二甲基-吡啶-2-甲酰胺、

170、6-氯-5-[4-[(5-氟-2-甲氧基-3-氧代-4h-喹喔啉-6-基)甲基]哌嗪-1-基]-n-甲基-吡啶-2-甲酰胺、

171、5-[4-[(2-乙基-5-甲基-3-氧代-4h-喹喔啉-6-基)甲基]哌嗪-1-基]-n，6-二甲基-吡啶-2-甲酰胺、

172、5-[4-[(2-乙基-5-甲基-3-氧代-4h-喹喔啉-6-基)甲基]哌嗪-1-基]-6-氟-n-甲基-吡啶-2-甲酰胺、

173、5-[4-[(2-乙基-5-甲基-3-氧代-4h-喹喔啉-6-基)甲基]哌嗪-1-基]-n-甲基-吡啶-2-甲酰胺、

174、n-乙基-6-氟-5-[4-[(5-氟-2-甲基-3-氧代-4h-喹喔啉-6-基)甲基]哌嗪-1-基]吡啶-2-甲酰胺、

175、n-乙基-5-[4-[(5-氟-2-甲基-3-氧代-4h-喹喔啉-6-基)甲基]哌嗪-1-基]-6-甲基-吡啶-2-甲酰胺、

176、5-[4-[[5-氟-3-氧代-2-(三氟甲基)-4h-喹喔啉-6-基]甲基]哌嗪-1-基]-n，6-二甲基-吡啶-2-甲酰胺、

177、6-氟-5-[4-[[5-氟-3-氧代-2-(三氟甲基)-4h-喹喔啉-6-基]甲基]哌嗪-1-基]-n-甲基-吡啶-2-甲酰胺、

178、6-氯-5-[4-[[5-氟-3-氧代-2-(三氟甲基)-4h-喹喔啉-6-基]甲基]哌嗪-1-基]-n-甲基-吡啶-2-甲酰胺、

179、5-[4-[[5-氟-3-氧代-2-(三氟甲基)-4h-喹喔啉-6-基]甲基]哌嗪-1-基]-n-甲基-吡啶-2-甲酰胺、

180、6-氟-5-[4-[(5-氟-2-异丙基-3-氧代-4h-喹喔啉-6-基)甲基]哌嗪-1-基]-n-甲基-吡啶-2-甲酰胺、

181、5-[4-[(5-氟-2-异丙基-3-氧代-4h-喹喔啉-6-基)甲基]哌嗪-1-基]-n，6-二甲基-吡啶-2-甲酰胺、

182、5-[4-[(5-氟-2-异丙基-3-氧代-4h-喹喔啉-6-基)甲基]哌嗪-1-基]-n-甲基-吡啶-2-甲酰胺、

183、5-[4-[(2-环丙基-5-氟-3-氧代-4h-喹喔啉-6-基)甲基]哌嗪-1-基]-6-氟-n-甲基-吡啶-2-甲酰胺、

184、5-[4-[(2-环丙基-5-氟-3-氧代-4h-喹喔啉-6-基)甲基]哌嗪-1-基]-n，6-二甲基-吡啶-2-甲酰胺、

185、5-[4-[(2-环丙基-5-氟-3-氧代-4h-喹喔啉-6-基)甲基]哌嗪-1-基]-n-甲基-吡啶-2-甲酰胺、

186、5-[4-[(2-甲氧基-5-甲基-3-氧代-4h-喹喔啉-6-基)甲基]哌嗪-1-基]-n，6-二甲基-吡啶-2-甲酰胺、

187、6-氟-5-[4-[(2-甲氧基-5-甲基-3-氧代-4h-喹喔啉-6-基)甲基]哌嗪-1-基]-n-甲基-吡啶-2-甲酰胺、

188、6-(二氟甲基)-5-[4-[(2-甲氧基-5-甲基-3-氧代-4h-喹喔啉-6-基)甲基]哌嗪-1-基]-n-甲基-吡啶-2-甲酰胺、

189、6-(二氟甲基)-5-[4-[(2，5-二甲基-3-氧代-4h-喹喔啉-6-基)甲基]哌嗪-1-基]-n-甲基-吡啶-2-甲酰胺、或

190、或其药学上可接受的盐。

191、在一些实施方案中，所述parp抑制剂为6-氟-5-[4-[(5-氟-2-甲基-3-氧代-4h-喹喔啉-6-基)甲基]哌嗪-1-基]-n-甲基-吡啶-2-甲酰胺、或其药学上可接受的盐。

192、在一些实施方案中，所述parp抑制剂为6-氟-5-[4-[(5-氟-2-甲基-3-氧代-4h-喹喔啉-6-基)甲基]哌嗪-1-基]-n-甲基-吡啶-2-甲酰胺。

193、在另一方面，本发明提供一种治疗受试者的癌症的方法，所述方法包括向有需要的所述受试者施用治疗有效量的atr抑制剂和治疗有效量的parp抑制剂，其中所述癌症先前已被鉴定为具有atm、brca2、rnase h2a、rnase h2b、cdk12或它们的组合的功能丧失的癌症，或者其中所述癌症先前已被鉴定为alt+癌症，并且其中所述parp抑制剂为维利帕尼(abt-888)、iniparib(bsi-201)、2x-121、cep-9722、ku-0059436(azd2281)、pf-01367338、它们的药学上可接受的盐、或它们的组合。

194、在又另一方面，本发明提供一种治疗受试者的癌症的方法，所述方法包括向有需要的所述受试者施用治疗有效量的atr抑制剂和治疗有效量的parp抑制剂，其中所述癌症具有atm、brca2、rnase h2a、rnase h2b、cdk12或它们的组合的功能丧失，或者其中所述癌症为alt+癌症；并且其中所述parp抑制剂为维利帕尼(abt-888)、iniparib(bsi-201)、2x-121、cep-9722、ku-0059436(azd2281)、pf-01367338、它们的药学上可接受的盐或它们的组合。

195、在又一方面，本发明提供一种治疗受试者的癌症的方法，所述方法包括以下的步骤：

196、(i)将所述癌症鉴定为具有atm、brca2、rnase h2a、rnase h2b、cdk12或它们的组合的功能丧失或为alt+癌症；以及

197、(ii)向有需要的所述受试者施用治疗有效量的atr抑制剂和治疗有效量的parp抑制剂，所述parp抑制剂为维利帕尼(abt-888)、iniparib(bsi-201)、2x-121、cep-9722、ku-0059436(azd2281)、pf-01367338、它们的药学上可接受的盐或它们的组合。

198、在一些实施方案中，在所述parp抑制剂之前施用所述atr抑制剂。在一些实施方案中，在所述parp抑制剂之后施用所述atr抑制剂。在一些实施方案中，将所述atr抑制剂与所述parp抑制剂共同施用。

199、在一些实施方案中，所述治疗有效量为所述atr抑制剂的亚治疗方案。在一些实施方案中，所述治疗有效量为所述parp抑制剂的亚治疗方案。在一些实施方案中，所述亚治疗方案包括比用于单一疗法的最低标准起始剂量低至少50％的起始剂量。在一些实施方案中，所述亚治疗方案包括比用于单一疗法的最低标准维持剂量低至少50％的维持剂量。

200、在一些实施方案中，所述维持剂量包括第一减少剂量。在一些实施方案中，所述维持剂量包括第二减少剂量。在一些实施方案中，所述维持剂量包括第三减少剂量。

201、在一些实施方案中，施用途径为口服施用。

202、在一些实施方案中，以1天/周、2天/周或3天/周施用所述atr抑制剂。在一些实施方案中，以1天/周、2天/周、3天/周或4天/周施用所述parp抑制剂。

203、在进而另一方面，本发明提供一种诱导具有atm、brca2、rnase h2a、rnase h2b、cdk12或它们的组合的功能丧失的异常癌细胞中或alt+癌细胞中的细胞死亡的方法，所述方法包括使所述细胞与有效量的atr抑制剂和有效量的parp抑制剂接触，所述有效量足以诱导所述异常癌细胞中的细胞死亡；其中所述parp抑制剂为维利帕尼(abt-888)、iniparib(bsi-201)、2x-121、cep-9722、ku-0059436(azd2281)、pf-01367338、它们的药学上可接受的盐或它们的组合。

204、在一些实施方案中，所述功能丧失为atm的功能丧失。在一些实施方案中，所述功能丧失为rnase h2a的功能丧失。在一些实施方案中，所述功能丧失为rnase h2b的功能丧失。在一些实施方案中，所述功能丧失为cdk12的功能丧失。在一些实施方案中，所述功能丧失为brca2的功能丧失。在一些实施方案中，所述癌症为alt+癌症。

205、在一些实施方案中，所述atr抑制剂为式(i)的化合物：

206、

207、或其药学上可接受的盐，

208、其中

209、为双键，并且每个y独立地为n或cr4；或为单键，并且每个y独立地为nry、羰基或c(ry)2；其中每个ry独立地为h或任选取代的c1-6烷基；

210、r1为任选取代的c1-6烷基或h；

211、r2为任选取代的c2-9杂环基、任选取代的c1-6烷基、任选取代的c3-8环烷基、任选取代的c2-9杂环基c1-6烷基、任选取代的c6-10芳基、任选取代的c1-9杂芳基、任选取代的c1-9杂芳基c1-a烷基、卤素、-n(r5)2、-or5、-con(r6)2、-so2n(r6)2、-so2r5a、或-q-r5b；

212、r3为任选取代的c1-9杂芳基或任选取代的c1-9杂芳基c1-6烷基；

213、每个r4独立地为氢、卤素、任选取代的c1-6烷基、任选取代的c2-6烯基、或任选取代的c2-6炔基；

214、每个r5独立地为氢、任选取代的c1-6烷基、任选取代的c6-10芳基c1-6烷基、任选取代的c6-10芳基、任选取代的c1-9杂芳基、或-so2r5a；或者两个r5与它们所连接的原子一起组合以形成任选取代的c2-9杂环基；

215、每个r5a独立地为任选取代的c1-6烷基、任选取代的c3-8环烷基、或任选取代的c6-10芳基；

216、r5b为羟基、任选取代的c1-6烷基、任选取代的c6-10芳基、任选取代的c1-9杂芳基、-n(r5)2、-con(r6)2、-so2n(r6)2、-so2r5a、或任选取代的烷氧基；

217、每个r6独立地为氢、任选取代的c1-6烷基、任选取代的c2-6烷氧基烷基、任选取代的c6-10芳基c1-6烷基、任选取代的c6-10芳基、任选取代的c3-8环烷基、或任选取代的c1-9杂芳基；或者两个r6与它们所连接的原子一起组合以形成任选取代的c2-9杂环基；

218、q为任选取代的c2-9亚杂环基、任选取代的c3-8亚环烷基、任选取代的c1-9亚杂芳基，或任选取代的c6-10亚芳基；并且

219、x为氢或卤素。

220、在一些实施方案中，所述atr抑制剂为式(ii、)的化合物：

221、

222、或其药学上可接受的盐，

223、其中

224、每个y独立地为n或cr4；

225、r1为任选取代的c1-6烷基或h；

226、r2为任选取代的c2-9杂环基、任选取代的c1-6烷基、任选取代的c3-8环烷基、任选取代的c2-9杂环基c1-6烷基、任选取代的c6-10芳基、任选取代的c1-9杂芳基、任选取代的c1-9杂芳基c1-6烷基、卤素、-n(r5)2、-or5、-con(r6)2、-so2n(r6)2、-so2r5a、或-q-r5b；

227、r3为任选取代的c1-9杂芳基或任选取代的c1-9杂芳基c1-6烷基；

228、每个r4独立地为氢、卤素、任选取代的c1-6烷基、任选取代的c2-6烯基、或任选取代的c2-6炔基；

229、每个r5独立地为氢、任选取代的c1-6烷基、任选取代的c6-10芳基c1-6烷基、任选取代的c6-10芳基、任选取代的c1-9杂芳基、或-so2r5a；或者两个r5与它们所连接的原子一起组合以形成任选取代的c2-9杂环基；

230、每个r5a独立地为任选取代的c1-6烷基、任选取代的c3-8环烷基或任选取代的c6-10芳基；

231、r5b为羟基、任选取代的c1-6烷基、任选取代的c6-10芳基、任选取代的c1-9杂芳基、-n(r5)2、-con(r6)2、-so2n(r6)2、-so2r5a、或任选取代的烷氧基；

232、每个r6独立地为氢、任选取代的c1-6烷基、任选取代的c2-6烷氧基烷基、任选取代的c6-10芳基c1-6烷基、任选取代的c6-10芳基、任选取代的c3-8环烷基、或任选取代的c1-9杂芳基；或者两个r6与它们所连接的原子一起组合以形成任选取代的c2-9杂环基；

233、q为任选取代的c2-9亚杂环基、任选取代的c3-8亚环烷基、任选取代的c1-9亚杂芳基，或任选取代的c6-10亚芳基；并且

234、x为氢或卤素。

235、在一些实施方案中，所述atr抑制剂选自由下述组成的组：化合物43、57、62、87、93、94、95、99、100、106、107、108、109、111、112、113、114、115、116、118、119、120、121、122、123、135、147、148、以及它们的药学上可接受的盐。在一些实施方案中，所述atr抑制剂为化合物43或其药学上可接受的盐。在一些实施方案中，所述atr抑制剂为化合物121或其药学上可接受的盐。在一些实施方案中，所述atr抑制剂为化合物122或其药学上可接受的盐。

236、定义

237、如本文所用，术语“异常”是指与正常不同。当用于描述酶活时，异常是指大于或小于正常对照或正常的非病态对照样品的平均值的活性。异常活性可指由疾病导致的活性的量，其中使异常活性返回正常或非疾病相关量(例如，通过施用化合物或使用如本文所述的方法)导致疾病或一个或多个疾病症状的减少。异常活性可通过测量所讨论酶的底物的改变来测量；大于或等于2倍活性变化的差异可被认为是异常。异常活性还可指由于单独的互补途径的缺陷而对特定的信号传导途径的依赖增加。

238、如本文所用，术语“酰基”表示基团-c(＝o)-r，其中r为烷基、烯基、炔基、环烷基、环烯基、环炔基、芳基、杂芳基或杂环基。如本文针对每个相应r基团所述，酰基可为任选取代的。

239、如本文所用，术语“腺癌”表示由沿生物体内器官排列的腺细胞引起的恶性肿瘤。腺癌的非限制性实例包括非小细胞肺癌、前列腺癌、胰腺癌、食道癌和结肠直肠癌。

240、如本文所用，术语“烷酰基”表示通过羰基连接至母体分子基团的氢或烷基，并且由甲酰基(即羧基醛基团)、乙酰基、丙酰基、丁酰基和异丁酰基举例说明。未取代的烷酰基含有1至7个碳。如本文针对烷基所述，烷酰基可为未取代或取代的(例如，任选取代的c1-7烷酰基)。末端“-酰基”可加至本文所定义的另一基团，例如芳基、环烷基和杂环基，以定义“芳酰基”、“环烷酰基”和“(杂环基)酰基”。这些基团分别表示被芳基、环烷基或杂环基取代的羰基。分别如针对“芳基”、“环烷基”或“杂环基”所定义，“芳酰基”、“环烷酰基”和“(杂环基)酰基”各自可为任选取代的。

241、如本文所用，术语“烯基”表示含有一个、两个或三个碳-碳双键的非环一价直链或支链烃基。烯基的非限制性实例包括乙烯基、丙-1-烯基、丙-2-烯基、1-甲基乙烯基、丁-1-烯基、丁-2-烯基、丁-3-烯基、1-甲基丙-1-烯基、2-甲基丙-1-烯基和1-甲基丙-2-烯基。如本文针对烷基所定义，烯基可为任选取代的。

242、除非另外指明，否则如本文所用，术语“烷氧基”表示式-or化学取代基，其中r为c1-6烷基。在一些实施方案中，如本文所定义，烷基可为进一步取代的。术语“烷氧基”可与本文所定义的其他术语、例如芳基、环烷基或杂环基组合以定义“芳基烷氧基”、“环烷基烷氧基”和“(杂环基)烷氧基”。这些基团分别表示被芳基、环烷基或杂环基取代的烷氧基。如本文针对每个单独部分所定义，“芳基烷氧基”、“环烷基烷氧基”和“(杂环基)烷氧基”各自可为任选取代的。

243、如本文所用，术语“烷氧基烷基”表示式-l-o-r化学取代基，其中l为c1-6亚烷基并且r为c1-6烷基。任选取代的烷氧基烷基为如本文针对烷基所述的那样被任选取代的烷氧基烷基。

244、除非另外指明，否则如本文所用，术语“烷基”是指非环直链或支链饱和烃基，其在未被取代时具有1至12个碳。在某些优选的实施方案中，未取代的烷基具有1至6个碳。烷基通过以下举例说明：甲基；乙基；正丙基和异丙基；正丁基、仲丁基、异丁基和叔丁基；新戊基等，并且可任选地(化合价允许时)被一个、两个、三个或者在具有两个或更多个碳的烷基的情况下被四个或更多个独立地选自由以下组成的组的取代基取代：氨基、芳基、芳氧基、叠氮基、环烷基、环烷氧基、环烯基、环炔基、卤素、杂环基、(杂环基)氧基、杂芳基、羟基、硝基、硫醇、甲硅烷基、氰基、烷基磺酰基、烷基亚磺酰基、烷基硫基(alkylsulfenyl)、＝o、＝s、-so2r(其中r为氨基或环烷基)、＝nr’(其中r’为h、烷基、芳基或杂环基)。每个取代基可本身为未取代的或者(化合价允许时)被一个或多个本文针对每个相应基团所定义的未取代的取代基取代。

245、如本文所用，术语“亚烷基”是指二价烷基。任选取代的亚烷基为如本文针对烷基所述那样被任选取代的亚烷基。

246、如本文所用，术语“烷基氨基”是指具有式-n(rn1)2或-nhrn1的基团，其中如本文所定义，rn1为烷基。如针对烷基所定义，烷基氨基的烷基部分可为任选取代的。取代的烷基氨基上的每个任选的取代基可本身为未取代的或者(化合价允许时)被一个或多个本文针对每个相应基团所定义的未取代的取代基取代。

247、如本文所用，术语“烷基硫基”表示式-s-(烷基)的基团。烷基硫基可如针对烷基所定义的那样被任选取代。

248、如本文所用，术语“烷基亚磺酰基”表示式-s(o)-(烷基)的基团。烷基亚磺酰基可如针对烷基所定义的那样被任选取代。

249、如本文所用，术语“烷基磺酰基”表示式-s(o)2-(烷基)的基团。烷基磺酰基可如针对烷基所定义的那样被任选取代。

250、如本文所用，术语“炔基”表示含有至少一个碳-碳三键的二至六个碳原子的一价直链或支链烃基并且由乙炔基、1-丙炔基等举例说明。炔基可为未取代或可如针对烷基所定义的那样被取代(例如，任选取代的炔基)。

251、如本文所用，术语“alt+癌症”是指利用称为端粒替代性延长(alternativelengthening of telomeres，alt)的基于同源重组的途径来延长和维持端粒的癌症。可使用本领域已知的技术来鉴定alt+细胞。例如，alt+细胞表现出alt相关pml体、非均一的端粒长度、丰富的染色体外端粒重复序列(ectr)和高水平的端粒姐妹染色单体交换(t-sce)中的一者或多者。参见bryan等人，embo j.，14：4240-4248，1995；dunham等人，nat genet.，26：447-450，2000；muntoni等人，hum.mol.genet.，18：1017-1027，2009；yeager等人，cancer res.，59：4175-4179，1999；以及cesare等人，mol.cell.biol.，247：765-772，2004。alt+癌症(例如，alt+癌细胞)可为alt+间充质癌症(例如，alt+间充质癌细胞)。alt+癌症的非限制性实例包括平滑肌肉瘤、脂肪肉瘤、成胶质细胞瘤和神经内分泌胰腺癌。

252、如本文所用，术语“氨基”表示-n(rn1)2，其中如果氨基为未取代的，则两个rn1均为h；或者，如果氨基为取代的，则每个rn1独立地为h、-oh、-no2、-n(rn2)2、-so2orn2、-so2rn2、-sorn2、-coorn2、n保护基、烷基、烯基、炔基、烷氧基、芳基、芳基烷基、芳氧基、环烷基、环烯基、杂烷基或杂环基，前提是至少一个rn1不为h，并且其中每个rn2独立地为h、烷基或芳基。每个取代基本身可为未取代的或被一个或多个本文针对每个相应基团所定义的未取代的取代基取代。在一些实施方案中，氨基为未取代的氨基(即，-nh2)或取代的氨基(例如，nhrn1)，其中rn1独立地为-oh、so2orn2、-so2rn2、-sorn2、-coorn2、任选取代的烷基或任选取代的芳基，并且每个rn2可为任选取代的烷基或任选取代的芳基。在一些实施方案中，取代的氨基可为烷基氨基，其中如本文针对烷基所述，烷基为任选取代的。在一些实施方案中，氨基为-nhrn1，其中rn1为任选取代的烷基。

253、如本文所用，术语“芳基”表示具有一个或两个芳环的单环、双环或多环碳环体系。芳基可包含6至10个碳原子。未取代的碳环芳基内的所有原子均为碳原子。碳环芳基的非限制性实例包括苯基、萘基、1，2-二氢萘基、1，2，3，4-四氢萘基、芴基、茚满基、茚基等。芳基可为未取代的或被1、2、3、4或5个独立地选自由以下组成的组的取代基取代：烷基、烯基、炔基、烷氧基、烷基亚磺酰基、烷基硫基、烷基磺酰基、氨基、芳基、芳氧基、叠氮基、环烷基、环烷氧基、环烯基、环炔基、卤素、杂烷基、杂环基、(杂环基)氧基、羟基、硝基、硫醇、甲硅烷基和氰基。每个取代基本身可为未取代的或被一个或多个本文针对每个相应基团所定义的未取代的取代基取代。

254、如本文所用，术语“芳基烷基”表示被芳基取代的烷基。芳基和烷基部分可如本文所述的单独的基团那样被任选取代。

255、如本文所用，术语“亚芳基”是指二价芳基。任选取代的亚芳基为如本文针对芳基所述被任选取代的亚芳基。

256、除非另外指明，否则如本文所用，术语“烷氧基”表示式-or的化学取代基，其中r为芳基。在任选取代的芳氧基中，芳基如本文针对芳基所述的那样被任选取代。

257、如本文所用，术语“atm”表示atm丝氨酸/苏氨酸激酶。

258、如本文所用，术语“atr抑制剂”表示无论在体外、在细胞培养物中还是在动物体内与酶atr激酶接触时，降低atr激酶活性以使得测量的atr激酶ic50为10μm或更小(例如，5μm或更小或1μm或更小)的化合物。对于某些atr抑制剂，atr激酶ic50可为100nm或更小(例如，10nm或更小或1nm或更小)并且可以低至100pm或10pm。优选地，atr激酶ic50为0.1nm至1μm(例如，0.1nm至750nm、0.1nm至500nm或0.1nm至250nm)。

259、如本文所用，术语“atr激酶”是指共济失调毛细血管扩张和rad-3相关蛋白激酶。

260、如本文所用，术语“叠氮基”表示-n3基团。

261、如本文所用，术语“brca2”表示2型乳腺癌易感基因或蛋白。

262、如本文所用，术语“癌症”是指在哺乳动物(例如人)中发现的所有类型的癌症、赘生物或恶性肿瘤，包括白血病、癌和肉瘤。可用本文所提供的化合物或方法治疗的癌症的非限制性实例包括前列腺癌、甲状腺癌、内分泌系统癌、脑癌、乳腺癌、子宫颈癌、结肠癌、头颈癌、肝癌、肾癌、肺癌、非小细胞肺癌、黑素瘤、间皮瘤、卵巢癌、肉瘤、胃癌、子宫癌、髓母细胞瘤、壶腹癌、结肠直肠癌和胰腺癌。另外的非限制性实例包括：何杰金病、非何杰金淋巴瘤、多发性骨髓瘤、成神经细胞瘤、神经胶质瘤、多形性成胶质细胞瘤、卵巢癌、横纹肌肉瘤、原发性血小板增多症、原发性巨球蛋白血症、原发性脑瘤、癌症、恶性胰腺癌、恶性良性肿瘤、膀胱癌、皮肤癌前病变、睾丸癌、淋巴瘤、甲状腺癌、成神经细胞瘤、食道癌、生殖泌尿道癌症、恶性高钙血症、子宫内膜癌、肾上腺皮质癌、内分泌或外分泌胰腺的肿瘤、髓性甲状腺癌、甲状腺髓样癌、黑素瘤、结肠直肠癌、乳头状甲状腺癌、肝细胞癌和前列腺癌。

263、如本文所用，术语“碳环”表示任选取代的c3-16单环、双环或三环结构，在所述结构中可为芳族或非芳族的环由碳原子形成。碳环结构包括环烷基、环烯基、环炔基和某些芳基。

264、如本文所用，术语“羰基”表示-c(o)-基团。

265、如本文所用，术语“癌”是指由趋于浸润周围组织并产生转移的上皮细胞组成的恶性的新生长。可用本文所提供的化合物或方法治疗的癌的非限制性实例包括例如：甲状腺髓样癌、家族性甲状腺髓样癌、腺泡细胞癌、腺泡癌、腺样癌、腺样囊性癌、腺癌、肾上腺皮质癌、肺泡癌、肺泡细胞癌、基底细胞癌、基底上皮细胞癌、基底细胞样癌、鳞状基底细胞癌、细支气管肺泡癌、细支气管癌、支气管癌、脑状癌、胆管细胞癌、绒毛膜癌、胶质性癌(colloidcarcinoma)、粉刺状癌、子宫体癌、筛状癌、铠甲状癌、皮肤癌、圆柱细胞癌(cylindricalcarcinoma)、柱状细胞癌(cylindrical cell carcinoma)、导管癌、硬癌(carcinomadurum)、胚胎性癌、髓样癌(encephaloid carcinoma)、表皮样癌、腺样上皮细胞癌、外植癌、溃疡性癌、纤维癌、胶样癌(gelatiniforni carcinoma)、胶状癌(gelatinous carcinoma)、巨大细胞癌(giant cell carcinoma、)、巨细胞癌(carcinoma gigantocellulare)、腺癌(glandular carcinoma)、粒层细胞癌、发母质癌、多血癌、肝细胞癌、许特耳细胞癌、透明细胞癌、肾上腺样癌、幼稚型胚胎性癌、原位癌、表皮内癌、上皮内癌、侵蚀性溃疡、库尔契茨基细胞癌、大细胞癌、透镜状癌、豆状癌、脂瘤样癌、淋巴上皮癌(1ymphoepithelialcarcinoma)、髓样癌(carcinoma medullare)、髓样癌(medullary carcinoma)、黑色素癌、软癌、粘液癌(mucinous carcinoma)、粘液癌(carcinoma muciparum)、粘液细胞癌(carcinoma mucocellulare)、粘液表皮样癌、粘液癌(carcinoma mucosum)、粘液癌(mucous carcinoma)、粘液瘤样癌、鼻咽癌、燕麦细胞癌、骨化性癌、骨样癌、乳头状癌、门静脉周癌、浸润前期癌、棘细胞癌、软糊状癌、肾脏的肾细胞癌、储备细胞癌、肉瘤样癌、施耐德氏癌、硬癌(scirrhous carcinoma)、阴囊癌、印戒细胞癌、单纯癌、小细胞癌、马铃薯状癌、球状细胞癌、梭形细胞癌、髓样癌(carcinoma spongiosum)、鳞癌、鳞状细胞癌、串癌(string carcinoma)、毛细管扩张性癌(carcinoma telangiectaticum)、毛细管扩张性癌(carcinoma telangiectodes)、移行细胞癌、结节性皮癌(carcinoma tuberosum)、结节性皮癌(tuberous carcinoma)、疣状癌和绒毛状癌。

266、如本文所用，术语“氰基”表示-cn基团。

267、除非另外指明，否则如本文所用，术语“环烯基”是指具有至少一个环内双键和三至十个碳的非芳族碳环基团(例如，c3-10环烯基)。环烯基的非限制性实例包括环丙-1-烯基、环丙-2-烯基、环丁-1-烯基、环丁-1-烯基、环丁-2-烯基、环戊-1-烯基、环戊-2-烯基、环戊-3-烯基、降冰片烯-1-基、降冰片烯-2-基、降冰片烯-5-基和降冰片烯-7-基。环烯基可为未取代或如针对环烷基所述的那样被取代(例如，任选取代的环烯基)。

268、如本文所用，术语“环烯基烷基”表示被环烯基取代的烷基，其各自均如本文所定义。环烯基和烷基部分可以如本文所定义的单独基团那样被取代。

269、除非另外指明，否则如本文所用，术语“环烷氧基”表示式-or的化学取代基，其中r为环烷基。在一些实施方案中，环烷基可如本文所定义的那样进一步被取代。

270、除非另外指明，否则如本文所用，术语“环烷基”是指具有三至十个碳的环烷基(例如，c3-c10环烷基)。环烷基可为单环或双环的。双环的环烷基可为双环[p.q.0]烷基型，其中p和q中的每一者均独立地为1、2、3、4、5、6或7，前提为p和q的总和为2、3、4、5、6、7或8。可替代地，双环的环烷基可包括桥接的环烷基结构，例如，双环[p.q.r]烷基，其中r为1、2或3，p和q中的每一者均独立地为1、2、3、4、5或6，条件为p、q和r的总和为3、4、5、6、7或8。环烷基可为螺环基，例如，螺[p.q]烷基，其中p和q中的每一者均独立地为2、3、4、5、6或7，条件为p和q的总和为4、5、6、7、8或9。环烷基的非限制性实例包括环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、1-双环[2.2.1.]庚基、2-双环[2.2.1.]庚基、5-双环[2.2.1.]庚基、7-双环[2.2.1.]庚基和十氢化萘基。环烷基可为未取代的或被1、2、3、4或5个独立地选自由以下组成的组的取代基取代(例如，任选取代的环烷基)：烷基、烯基、炔基、烷氧基、烷基亚磺酰基、烷基硫基、烷基磺酰基、氨基、芳基、芳氧基、叠氮基、环烷基、环烷氧基、环烯基、环炔基、卤素、杂烷基、杂环基、(杂环基)氧基、杂芳基、羟基、硝基、硫醇、甲硅烷基、氰基、＝o、＝s、-so2r(其中r为氨基或环烷基)、＝nr’(其中r’为h、烷基、芳基或杂环基)或-con(ra)2(其中每个ra独立地为h或烷基或两个ra与它们所连接的原子一起组合以形成杂环基)。每个取代基本身可为未取代的或被一个或多个本文针对每个相应基团所定义的未取代的取代基取代。

271、如本文所用，术语“环烷基烷基”表示被环烷基取代的烷基，其各自均如本文所定义。环烷基和烷基部分可如本文所述的单独的基团那样被任选取代。

272、如本文所用，术语“亚环烷基”表示二价环烷基。任选取代的亚环烷基为如本文针对环烷基所述的那样被任选取代的亚环烷基。

273、除非另有说明，否则如本文所用，术语“环炔基”是指具有一个或两个碳-碳三键并且具有八至十二个碳的一价碳环基团。环炔基可包含一个跨环键或桥。环炔基的非限制性实例包括环辛炔基、环壬炔基、环癸炔基和环癸二炔基。环炔基可为未取代或可如针对环烷基所定义的那样被取代(例如，任选取代的环炔基)。

274、“疾病”或“疾患”是指能够用本文所提供的化合物或方法治疗的患者或受试者的所处状态或健康状况。

275、如本文所用，术语“卤素”表示选自溴、氯、碘和氟的卤素。

276、如本文所用，术语“杂烷基”是指由一个或两个杂原子间隔一次、每次独立地由一个或两个杂原子间隔两次、每次独立地由一个或两个杂原子间隔三次或每次独立地由一个或两个杂原子间隔四次的烷基、烯基或炔基。每个杂原子独立地为o、n或s。在一些实施方案中，杂原子为o或n。没有杂烷基包含两个连续的氧或硫原子。杂烷基可为未取代或取代的(例如，任选取代的杂烷基)。当杂烷基为取代的并且取代基键合至杂原子时，根据杂原子的性质和化合价选择取代基。因此，键合至杂原子的取代基(化合价允许时)选自由以下组成的组：＝o、-n(rn2)2、-so2orn3、-so2rn2、-sorn3、-coorn3、n保护基、烷基、烯基、炔基、芳基、环烷基、环烯基、环炔基、杂环基或氰基，其中每个rn2独立地为h、烷基、环烷基、环烯基、环炔基、芳基或杂环基，并且每个rn3独立地为烷基、环烷基、环烯基、环炔基、芳基或杂环基。这些取代基中的每一个可本身为未取代的或被本文针对每个相应的基团所定义的未取代的取代基取代。当杂烷基为取代的并且取代基键合至碳时，取代基选自针对烷基所述的那些，前提是碳原子键合至杂原子的取代基不为cl、br或i。应当理解，碳原子位于杂烷基的末端。

277、如本文所用，术语“杂芳基烷基”表示被杂芳基取代的烷基，其各自均如本文所定义。杂芳基和烷基部分可如本文所述的单独的基团那样被任选取代。

278、如本文所用，术语“亚杂芳基”表示二价杂芳基。任选取代的亚杂芳基为如本文针对杂芳基所述的那样被任选取代的亚杂芳基。

279、如本文所用，术语“杂芳氧基”是指-or结构，其中r为杂芳基。杂芳氧基可如针对杂环基所定义的那样被任选取代。

280、如本文所用，术语“杂环基”表示具有稠合、桥接和/或螺3、4、5、6、7或8元环的单环、双环、三环或四环体系，除非另外指明，否则所述环含有1、2、3或4个独立地选自由氮、氧和硫组成的组的杂原子。在一些实施方案中，“杂环基”为具有稠合或桥接5、6、7或8元环的单环、双环、三环或四环体系，除非另外指明，否则所述环含有1、2、3或4个独立地选自由氮、氧和硫组成的组的杂原子。杂环基可为芳族或非芳族的。非芳族5元杂环基具有0或1个双键，非芳族6和7元杂环基具有0至2个双键，且非芳族8元杂环基具有0至2个双键和/或0或1个碳-碳三键。除非另外指明，否则杂环基包含1至16个碳原子。某些杂环基可包含多达9个碳原子。非芳族杂环基基团包括吡咯啉基、吡咯烷基、吡唑啉基、吡唑烷基、咪唑啉基、咪唑烷基、哌啶基、高哌啶基、哌嗪基、哒嗪基、噁唑烷基、异噁唑烷基、吗啉基、硫代吗啉基、噻唑烷基、异噻唑烷基、噻唑烷基、四氢呋喃基、二氢呋喃基、四氢噻吩基、二氢噻吩基、二氢吲哚基、四氢喹啉基、四氢异喹啉基、吡喃基、二氢吡喃基、二噻唑基等。如果杂环体系具有至少一个芳香共振结构或至少一个芳族互变异构体，则此类结构为芳族杂环基(即，杂芳基)。杂芳基基团的非限制性实例包括苯并咪唑基、苯并呋喃基、苯并噻唑基、苯并噻吩基、苯并噁唑基、呋喃基、咪唑基、吲哚基、异吲唑基、异喹啉基、异噻唑基、异噻唑基、异噁唑基、噁二唑基、噁唑基、嘌呤基、吡咯基、吡啶基、吡嗪基、嘧啶基、喹唑啉基、喹啉基、噻二唑基(例如，1，3，4-噻二唑)、噻唑基、噻吩基、三唑基、四唑基等。术语“杂环基”还表示具有其中一个或多个碳原子和/或杂原子桥接单环的两个非相邻成员的桥接多环结构的杂环化合物，例如奎尼丁、托烷或二氮杂-双环[2.2.2]辛烷。术语“杂环基”包括双环、三环和四环基团，其中上述杂环中任一个均稠合至1、2或3个碳环，例如芳基环、环己烷环、环己烯环、环戊烷环、环戊烯环，或另外的单环杂环上。稠合杂环基的实例包括1，2，3，5，8，8a-六氢吲哚嗪；2，3-二氢苯并呋喃；2，3-二氢吲哚；以及2，3-二氢苯并噻吩。杂环基可为未取代的或被1、2、3、4、5或6个独立地选自由以下组成的组的取代基取代：烷基、烯基、炔基、烷氧基、烷基亚磺酰基、烷基硫基、烷基磺酰基、氨基、芳基、芳氧基、叠氮基、环烷基、环烷氧基、环烯基、环炔基、卤素、杂烷基、杂环基、(杂环基)氧基、羟基、硝基、硫醇、甲硅烷基、氰基、＝o、＝s、＝nr’(其中r’为h、烷基、芳基或杂环基)。每个取代基本身可为未取代的或被一个或多个本文针对每个相应基团所定义的未取代的取代基取代。

281、如本文所用，术语“杂环烷基”表示被杂环基取代的烷基，其各自均如本文所定义。杂环基和烷基部分可如本文所述的单独的基团那样被任选取代。

282、如本文所用，术语“亚杂环基”表示二价杂环基。任选取代的亚杂环基为如本文针对杂环基所述的那样被任选取代的亚杂环基。

283、除非另外指明，否则如本文所用，术语“(杂环基)氧基”表示式-or的化学取代基，其中r为杂环基。(杂环基)氧基可以以针对杂环基所述的方式被任选取代。

284、如本文所互换使用，术语“羟基(hydroxyl和hydroxy)”表示-oh基团。

285、如本文所用，术语“同位素富集的”是指一种同位素在分子内预定位置处的同位素含量比此同位素的自然丰度大至少100倍的药物活性剂。例如，同位素氘富集的组合物包含至少一个氢原子位置的氘的丰度比氘的自然丰度大至少100倍的活性剂。优选地，同位素氘富集为氘的自然丰度的至少1000倍。更优选地，同位素氘富集为氘的自然丰度的至少4000倍(例如，至少4750倍，例如，多达5000倍)。

286、如本文所用，术语“白血病”广义上是指造血器官的进行性恶性疾病，并且通常特征在于血液和骨髓中白细胞及其前体的异常增殖和发育。通常根据(1)疾病的持续时间和特征——急性或慢性；(2)所涉及的细胞类型；骨髓(骨髓性)、淋巴(淋巴性)或单核细胞性；以及(3)血液中异常细胞数量的增加或非增加-白血病性或非白血病性(亚白血病性)在临床上对白血病进行分类。可用本文所提供的化合物或方法治疗的示例性白血病包括例如：急性非淋巴细胞性白血病、慢性淋巴细胞性白血病、急性粒细胞性白血病、慢性粒细胞性白血病、急性早幼粒细胞性白血病、成人t细胞白血病、非白血性白血病、白血性白血病、嗜碱性白血病、母细胞白血病、牛白血病、慢性髓细胞白血病、皮肤白血病、干细胞性白血病、嗜酸细胞性白血病、格罗斯白血病、毛细胞性白血病、成血性白血病、成血细胞性白血病、组织细胞性白血病、干细胞白血病、急性单核细胞白血病、白细胞减少白血病、淋巴性白血病、成淋巴细胞性白血病、淋巴细胞白血病、淋巴性白血病、淋巴白血病、淋巴肉瘤细胞白血病、肥大细胞白血病、巨核细胞白血病、小原粒型白血病、单核细胞白血病、成髓细胞白血病、髓细胞白血病、骨髓性粒细胞性白血病、骨髓单核细胞性白血病、naegeli白血病，浆细胞性白血病、多发性骨髓瘤、浆细胞白血病、早幼粒细胞性白血病、rieder细胞性白血病、希林氏性白血病、干细胞白血病、亚白血病性白血病和未分化细胞性白血病。

287、如本文所用，术语“淋巴瘤”是指由免疫起源的细胞引起的癌症。t细胞和b细胞淋巴瘤的非限制性实例包括非何杰金淋巴瘤和何杰金病、弥漫性大b细胞淋巴瘤、滤泡性淋巴瘤、粘膜相关淋巴组织(malt)淋巴瘤、小细胞淋巴细胞淋巴瘤-慢性淋巴细胞白血病、套细胞淋巴瘤、纵隔(胸腺)大b细胞淋巴瘤、淋巴浆细胞淋巴瘤-华氏巨球蛋白血症、外周t细胞淋巴瘤(ptcl)、血管免疫母细胞性t细胞淋巴瘤(aitl)/滤泡性t细胞淋巴瘤(ftcl)、间变性大细胞淋巴瘤(alcl)、肠病相关t细胞淋巴瘤(eatl)、成人t细胞白血病/淋巴瘤(atll)或结外nk/t细胞淋巴瘤鼻型。

288、如本文所用，术语“黑素瘤”意指由皮肤和其他器官的黑素细胞系统引起的肿瘤。可用本文所提供的化合物或方法治疗的黑素瘤包括例如肢端-雀斑样痣性黑素瘤、无黑色素性黑素瘤、良性幼年黑素瘤、克劳德曼黑素瘤、s91黑素瘤、哈-帕二氏黑素瘤、幼年黑素瘤、恶性雀斑样痣黑素瘤、恶性黑素瘤、结节状黑素瘤、指甲下黑素瘤和浅表扩散性黑素瘤。

289、如本文所用，术语“硝基”表示-no2基团。

290、如本文所用，术语“氧代”表示二价氧原子(例如，氧代结构可以表示为＝o)。

291、除非另外指明，否则如本文所用，术语“parp抑制剂”表示式(iii)的化合物：

292、

293、其中

294、x1和x2各自独立地选自n和c(h)，

295、x3独立地选自n和c(r4)，其中r4为h或氟，

296、r1为c1-4烷基或c1-4氟烷基，

297、r2独立地选自h、卤素、c1-4烷基和c1-4氟烷基，并且

298、r3为h或c1-4烷基，

299、或其药学上可接受的盐，

300、条件是：

301、当x1为n时，x2为c(h)且x3为c(r4)，

302、当x2为n时，x1为c(h)且x3为c(r4)，并且

303、当x3为n时，x1和x2均为c(h)。

304、如本文所用，术语“parp”是指聚adp核糖聚合酶(parp)。

305、如本文所用，术语“ph”表示苯基。

306、如本文所用，术语“药物组合物”代表含有与药学上可接受的赋形剂一起配制的本文所述的化合物并作为用于治疗哺乳动物疾病的治疗方案的一部分，在政府监管机构的批准下制造或销售的组合物。可将药物组合物配制例如用于以单位剂型(例如，片剂、胶囊、囊片、软胶囊或糖浆剂)口服施用；用于局部施用(例如，呈乳膏、凝胶、洗剂或软膏形式)；用于静脉内施用(例如，呈无微粒栓的无菌溶液形式并在适合静脉内使用的溶剂系统中)；或以本文所述的任何其他制剂。

307、如本文所互换使用，术语“药学上可接受的赋形剂”或“药学上可接受的载体”是指除本文所述的化合物之外并且具有在患者体内无毒且无炎症的特性的任何成分(例如，能够悬浮或溶解活性化合物的媒介物)。赋形剂可包括例如：抗粘剂、抗氧化剂、粘合剂、包衣、压缩助剂、崩解剂、染料(颜料)、软化剂、乳化剂、填充剂(稀释剂)、成膜剂或包衣、调味剂、香料、助流剂(流动增强剂)、润滑剂、防腐剂、印刷油墨、吸附剂、悬浮剂或分散剂、甜味剂或水合水。示例性赋形剂包括但不限于：丁羟甲苯(bht)、碳酸钙、磷酸钙(二碱的)、硬脂酸钙、交联羧甲纤维素、交联聚乙烯基吡咯烷酮、柠檬酸、交聚维酮、半胱氨酸、乙基纤维素、明胶、羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、乳糖、硬脂酸镁、麦芽糖醇、甘露醇、甲硫氨酸、甲基纤维素、对羟基苯甲酸甲酯、微晶纤维素、聚乙二醇、聚乙烯基吡咯烷酮、聚维酮、预胶凝淀粉、对羟基苯甲酸丙酯、棕榈酸视黄酯、虫胶、二氧化硅、羧甲基纤维素钠、柠檬酸钠、淀粉羟基乙酸钠、山梨糖醇、淀粉(玉米)、硬脂酸、硬脂酸、蔗糖、滑石、二氧化钛、维生素a、维生素e、维生素c以及木糖醇。

308、如本文所用，术语“药学上可接受的盐”表示在合理医学判断范围内适用于与人和动物的组织接触地使用而没有过度的毒性、刺激、过敏反应等并且与合理的利益/风险比相称的那些盐。药学上可接受的盐是本领域众所周知的。例如，药学上可接受的盐描述于：berge等人，j.pharmaceutical sciences 66：1-19，1977和pharmaceutical salts：properties，selection，and use，(p.h.stahl和c.g.wermuth编)，wiley-vch，2008中。所述盐可以在本文所述化合物的最终分离和纯化期间原位制备，或者通过使游离碱基团与合适的有机酸反应单独制备。代表性酸加成盐包括乙酸盐、己二酸盐、海藻酸盐、抗坏血酸盐、天冬氨酸盐、苯磺酸盐、苯甲酸盐、硫酸氢盐、硼酸盐、丁酸盐、樟脑酸盐、樟脑磺酸盐、柠檬酸盐、环戊烷丙酸盐、二葡萄糖酸盐、十二烷基硫酸盐、乙磺酸盐、富马酸盐、葡庚糖酸盐、甘油磷酸盐、半硫酸盐、庚酸盐、己酸盐、氢溴酸盐、盐酸盐、氢碘酸盐、2-羟基-乙磺酸盐、乳糖酸盐、乳酸盐、月桂酸盐、月桂基硫酸盐、苹果酸盐、马来酸盐、丙二酸盐、甲磺酸盐、2-萘磺酸盐、烟酸盐、硝酸盐、油酸盐、草酸盐、棕榈酸盐、双羟萘酸盐、果胶酸盐、过硫酸盐、3-苯基丙酸盐、磷酸盐、苦味酸盐、新戊酸盐、丙酸盐、硬脂酸盐、琥珀酸盐、硫酸盐、酒石酸盐、硫氰酸盐、甲苯磺酸盐、十一酸盐、戊酸盐等。代表性的碱金属盐或碱土金属盐包含钠、锂、钾、钙、镁等，以及无毒的铵、季铵和胺阳离子，包括但不限于铵、四甲铵、四乙铵、甲胺、二甲胺、三甲胺、三乙胺、乙胺等。

309、如本文所用，术语“保护基”表示旨在在化学合成过程中保护羟基、氨基、或羰基，使其不参与一个或多个不期望的反应的基团。如本文所用的术语“o-保护基”表示旨在在化学合成过程中保护羟基或羰基，使其不参与一个或多个不期望的反应的基团。如本文所用的术语“n-保护基”表示旨在在化学合成过程中保护含氮(例如，氨基、酰氨基、杂环n-h或肼)基团，使其不参与一个或多个不期望的反应的基团。常用的o-保护基和n-保护基在greene，“protective groups in organic synthesis，”第3版(john wiley&sons，newyork，1999)中公开，该参考文献以引用的方式并入本文。示例性的o-保护基和n-保护基包括烷酰基、芳酰基或氨基甲酰基，诸如甲酰基、乙酰基、丙酰基、新戊酰基、叔丁基乙酰基、2-氯乙酰基、2-溴乙酰基、三氟乙酰基、三氯乙酰基、邻苯二甲酰基、邻硝基苯氧基乙酰基、α-氯丁酰基、苯甲酰基、4-氯苯甲酰基、4-溴苯甲酰基、叔丁基二甲基硅烷基、三-异丙基硅烷氧基甲基、4，4′-二甲氧基三苯甲基、异丁酰基、苯氧乙酰基、4-异丙基苯氧基乙酰基、二甲基甲脒基(dimethylformamidino)和4-硝基苯甲酰基。

310、用于保护含羰基基团的示例性o-保护基包括但不限于：缩醛(acetal)、缩羰酯(acylal)、1，3-二噻烷、1，3-二噁烷、1，3-二氧环戊烷和1，3-二硫杂环戊烷。

311、其他o-保护基包括但不限于：取代的烷基、芳基和芳基烷基醚(例如，三苯甲基醚；甲硫基甲基醚；甲氧基甲基醚；苄氧基甲基醚；硅烷氧基甲基醚；2，2，2-三氯乙氧基甲基醚；四氢吡喃基醚；四氢呋喃基醚；乙氧基乙基醚；1-[2-(三甲基硅烷基)乙氧基]乙基醚；2-三甲基硅烷基乙基醚；叔丁基醚；对氯苯基醚、对甲氧基苯基醚、对硝基苯基醚、苄基醚、对甲氧基苄基醚和硝基苄基醚)；硅烷基醚(例如，三甲基硅烷基醚；三乙基硅烷基醚；三异丙基硅烷基醚；二甲基异丙基硅烷基醚；叔丁基二甲基硅烷基醚；叔丁基二苯基硅烷基醚；三苄基硅烷基醚；三苯基硅烷基醚和二苯基甲基硅烷基醚)；碳酸酯(例如，甲酯，甲氧基甲酯，9-芴基甲酯；乙酯；2，2，2-三氯乙酯；2-(三甲基硅烷基)乙酯；乙烯酯、烯丙酯、硝基苯酯、苄酯；甲氧基苄酯；3，4-二甲氧基苄酯和硝基苄酯)。

312、其他n-保护基包括但不限于手性助剂，诸如保护的或未保护的d、l或d，l-氨基酸，诸如丙氨酸、亮氨酸、苯丙氨酸等；含磺酰基的基团，诸如苯磺酰基、对甲苯磺酰基等；形成氨基甲酸酯的基团，诸如苄氧基羰基、对氯苄氧基羰基、对甲氧基苄氧基羰基、对硝基苄氧基羰基、2-硝基苄氧基羰基、对溴苄氧基羰基、3，4--二甲氧基苄氧基羰基、3，5-二甲氧基苄氧基羰基、2，4-二甲氧基苄氧基羰基、4-甲氧基苄氧基羰基、2-硝基-4，5-二甲氧基苄氧基羰基、3，4，5-三甲氧基苄氧基羰基、1-(对联苯基)-1-甲基乙氧基羰基、α，α-二甲基-3，5-二甲氧基苄氧基羰基、二苯甲基氧基羰基(benzhydryloxy)、叔丁氧基羰基、二异丙基甲氧基羰基、异丙氧基羰基、乙氧基羰基、甲氧基羰基、烯丙氧基羰基、2，2，2-三氯乙氧基羰基、苯氧基羰基、4-硝基苯氧基羰基、芴基-9-甲氧基羰基、环戊氧基羰基、金刚烷氧基羰基、环己氧基羰基、苯硫羰基等；芳基烷基，诸如苄基、对甲氧基苄基、2，4-二甲氧基苄基、三苯基甲基、苄氧基甲基等；甲硅烷基缩醛基团，诸如[2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基]甲基；以及甲硅烷基，诸如三甲基甲硅烷基等。可用的n-保护基为甲酰基、乙酰基、苯甲酰基、新戊酰基、叔丁基乙酰基、丙氨酰基、苯磺酰基、苄基、二甲氧基苄基、[2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基]甲基(sem)、四氢吡喃基(thp)、叔丁氧羰基(boc)以及苄氧羰基(cbz)。

313、如本文所用，术语“rnase h2a”是指核糖核酸酶h2，亚基a。

314、如本文所用，术语“rnase h2b”是指核糖核酸酶h2，亚基b。

315、术语“肉瘤”通常是指由类似胚胎连接组织的物质组成并且通常由嵌入纤维状或同形物质中的紧密压靠的细胞组成的肿瘤。可用本文所提供的化合物或方法治疗的肉瘤的非限制性实例包括例如软骨肉瘤、纤维肉瘤、淋巴肉瘤、黑素肉瘤、粘液肉瘤、骨肉瘤、阿贝迈斯肉瘤、脂肪性肉瘤、脂肪肉瘤、肺泡软组织肉瘤、成釉细胞肉瘤、葡萄状肉瘤、绿色肉瘤、绒毛膜癌、胚胎性肉瘤、维尔姆斯氏肿瘤肉瘤、子宫内膜肉瘤、间质肉瘤、尤文氏肉瘤、筋膜肉瘤、成纤维细胞肉瘤、巨细胞肉瘤、粒细胞肉瘤、何杰金氏肉瘤、自发性多发性出血肉瘤、b细胞的成免疫细胞肉瘤、t细胞的成免疫细胞肉瘤，詹森肉瘤，卡波西肉瘤，肝星形细胞肉瘤、血管肉瘤、白色肉瘤、恶性间叶瘤肉瘤、骨膜外肉瘤、骨网状细胞肉瘤、劳斯肉瘤、浆液囊性肉瘤、滑膜肉瘤和毛细血管扩张性肉瘤。

316、术语“互变异构体”是指常常通过质子迁移而易于互换的结构异构体。互变异构体为可通过不同的光谱特征来鉴定的不同化学形态(chemical species)，但是通常不可单独分离。互变异构体的非限制性实例包括酮-烯醇、烯胺-亚胺、酰胺-亚氨酸、亚硝基-肟、烯酮-炔醇和氨基酸-甲酸铵。

317、如本文所用，术语“治疗有效量”是指呈atr抑制剂和parp抑制剂的组合的化合物或其药学上可接受的盐的足以治疗癌症的量。通常，治疗有效量为亚治疗方案。

318、如本文所用，术语“受试者”表示这样的人或非人动物(例如，哺乳动物)，其由合格的专业人员(例如，医生或护士执业人员)在有或没有对来自受试者的样本进行本领域中已知的实验室测试的情况下判定为患有疾病或疾患或者有患疾病或疾患的风险。优选地，受试者为人。疾病和疾患的非限制性实例包括症状为细胞过度增殖的疾病，例如癌症。

319、如本文所用，术语“亚治疗方案”是指比为治疗癌症的给定施用途径配制的特定化合物的最低标准推荐给药方案低至少5％(例如，至少10％、20％、50％、80％、90％或甚至95％)的给药方案。化合物的亚治疗方案对于单一治疗方案中的化合物来说可能是治疗无效的。在本发明的方法中，治疗有效量的parp抑制剂优选地为亚治疗方案(例如，对单一疗法方案中的parp抑制剂来说为治疗无效的方案)。配制用于口服施用的parp抑制剂的亚治疗方案可能不同于配制用于肿瘤内施用的相同剂的亚治疗方案。亚治疗方案可包括“亚治疗起始方案”和“亚治疗维持方案”。化合物(例如，parp抑制剂)的“亚治疗起始方案”低于相同化合物(例如，parp抑制剂)的最低标准起始剂量。类似地，化合物(例如，parp抑制剂)的“亚治疗维持方案”低于相同化合物(例如，parp抑制剂)的最低标准维持方案。通常，亚治疗方案至少为最低标准亚治疗方案的1％。

320、如本文所用，术语“治疗(treatment和treating)”是指对受试者进行的意欲改良、改善、稳定、预防或治愈疾病或疾患的医疗管理。此术语包括积极治疗(涉及改良疾病或疾患的治疗)、病因治疗(涉及相关疾病或疾患的原因的治疗)、姑息治疗(设计用于缓解疾病或疾患的症状的治疗)、预防治疗(涉及最小化或部分或完全抑制相关疾病或疾患的发展的治疗)以及支持治疗(用于补充另一疗法的治疗)。疾病或疾患可为癌症。癌症的非限制性实例包括例如肾细胞癌、成熟b细胞肿瘤、子宫内膜癌、卵巢癌、结肠直肠癌、皮肤癌(非黑素瘤)、小肠癌、非小细胞肺癌、黑素瘤、膀胱癌、胰腺癌、头颈癌、间皮瘤、胶质瘤、前列腺癌、乳腺癌和食道胃癌。

321、如果通过引用并入本文的任何出版物包含与本文所给出的定义不一致的定义，则以后者定义为准。