核苷酸和核苷治疗性组合物、组合及其相关用途

本公开涉及核苷酸和核苷治疗性组合物及其相关用途。在某些实施例中，本公开涉及任选地与磷氧化物或其盐缀合的含硫核苷。在某些实施例中，本公开涉及包含通过磷氧化物与核苷酸或核苷连接的氨基酸酯、脂质或鞘脂或衍生物的缀合化合物或其盐。在某些实施例中，本公开考虑了包含这些化合物的组合的药物组合物，其用于治疗感染性疾病、病毒感染和癌症。

背景技术：

1、核苷和核苷酸磷酸盐和膦酸盐在临床上可用作抗病毒剂。两个实例是用于治疗人类免疫缺陷病毒的富马酸替诺福韦酯和用于治疗乙型肝炎病毒感染的阿德福韦酯。组合地施用三种或更多种抗逆转录病毒剂，例如高效抗逆转录病毒疗法(haart)已经显著降低了与hiv感染相关联的发病率和死亡率。然而，越来越需要新的抗病毒剂来解决耐药性和渗透到病毒庇护所(通常称为特权区室)中的关键问题。到特权区室中的渗透性可能是目前化疗无法完全清除患者的hiv感染和耐药性出现的部分原因。

2、属于未磷酸化核苷酸和核苷酸衍生物的抗病毒剂需要被磷酸化以主动抑制病毒复制。核苷类似物经由两种类型的广泛特异性转运蛋白，即浓缩核苷转运蛋白(cnt)和平衡核苷转运蛋白(ent)进入细胞。一旦进入，它们就利用宿主的核苷补救途径，以用于通过脱氧核苷激酶(dnk)、脱氧核苷单磷酸激酶(dnmpk)和核苷二磷酸激酶(ndpk)进行连续磷酸化。然而，这些化合物的细胞内激活常常受到宿主的内源性激酶的高底物特异性的影响。体外和体内研究已经表明，由dnk和dnmpk催化的第一次和/或第二次磷酸化通常表示核苷类似物激活的限速步骤。因此，需要鉴定具有由细胞激酶充分激活的结构特征的改进的抗病毒核苷类似物。

3、mcguigan等人，j med chem,2005,48(10),3504-3515报道阿巴卡韦的苯基甲氧基丙氨酸基氨基磷酸酯作为前药引起抗病毒效力增强。painter等人，antimicrob agentschemother,2007,51(10),3505-3509报道用十六烷氧基丙基前药酯(命名为cmx157)来促进替诺福韦的口服利用度。pct专利申请号pct/us2014/054930和pct公开号wo 2015/038596al报道示出抗病毒活性的核苷酸类似物，其尚未经开发进入临床测试。

4、小核糖核酸病毒科肠病毒属中的多种病毒是已知引起一系列疾病诸如手足口病(hfmd)、脑炎、无菌性脑膜炎、心肌炎和各种呼吸道疾病的正义单链rna病毒。参见journalof biomedical science28,10,(2021)。尽管大多数ev感染都很轻微，但对于非常年幼和有免疫缺陷的个体来说，症状可能很严重。近年来，诸如ev-a71和cv-a16等病毒已成为严重的公共卫生威胁，因为它们在东南亚已经引起了hfmd的大规模暴发。此外，ev-d68已于2014年在北美引起了严重下呼吸道感染的大爆发。因此，可以抑制跨该属的多种ev的广谱抗病毒药物将有助于克服由这些ev引起的公共卫生负担。同上。已在与肠病毒感染相关联的i期和ii期临床试验中评估的五种化合物包括二噁沙利(disoxaril)、普来可那立(pleconaril)、吡罗达韦(pirodavir)、伐喷达韦(vapendavir)和波卡帕韦(pocapavir)。尽管它们的体外效力很有前景，但这些抑制剂中的大多数在临床试验中在测试的剂量下表现出不充分的功效和不想要的副作用。本文引用的参考文献并非承认现有技术。

5、需要有效治疗和预防病毒感染以及特别是来自肠病毒属中的病毒的感染的化合物、组合物和方法。本文公开的化合物、组合物和方法解决了这些和其他需求。

技术实现思路

1、本公开涉及核苷酸和核苷治疗性组合物及其相关用途。包括与磷氧化物或其盐任选地缀合的含硫核苷、前药或者缀合化合物或其盐，该缀合化合物或其盐包含通过磷氧化物与核苷酸或核苷连接的氨基酸酯、脂质或鞘脂或衍生物。

2、在本公开的一些方面，组合物包含下式的化合物(β-d或β-l)：

3、

4、或其药学上可接受的盐，其中，

5、u为nh、ch2、chf、cf2、c＝ch2、c＝chf、c＝cf2、o或s；

6、x为o、ch2、chf、cf2或cd2；

7、r1为oh、单磷酸酯、二磷酸酯或三磷酸酯；

8、r2、r3、r4、r6和r7各自独立地选自h、c1-22烷基、c2-22烯基、c2-22炔基、烯丙基、乙炔基、乙烯基、c1-22烷氧基、oh、sh、nh2、n3、cho、cn、cl、br、f、i或c1-22烷基，其任选地经一个或多个相同或不同的r9取代；

9、r3和r4与它们所连接的碳原子可以形成含有碳、氧、硫或氮的螺环并且任选地经一个或多个相同或不同的r9取代；

10、r6和r7与它们所连接的碳原子可以形成含有碳、氧、硫或氮的螺环并且任选地经一个或多个相同或不同的r9取代；并且

11、每个r9独立地选自烷基、氘代、卤素、硝基、氰基、羟基、氨基、巯基、甲酰基、羧基、烷酰基、氨基甲酰基、烷氧基、烷硫基、烷基氨基、(烷基)2氨基、烷基亚磺酰基、烷基磺酰基、芳基磺酰基、碳环基、芳基或杂环基；

12、r5为h或d；并且

13、q为以下碱基中的一者：

14、

15、

16、其中z为oh、醇盐、甲醇盐、乙醇盐、卤素、硫醇、烷硫基、烷基、脂质或香叶基，以及

17、第二抗病毒剂。

18、在本公开的其他方面，组合物包含下式中的一者的化合物(β-d或β-l)：

19、

20、或其药学上可接受的盐，其中

21、a为o或s；

22、a'为oh或bh3-m+；

23、r5为h或d；

24、u为nh、ch2、chf、cf2、c＝ch2、c＝chf、c＝cf2、o或s；

25、每个x独立地为o、s、nh、nr8、nhoh、nr8oh、nhor8或nr8or8；

26、r1为oh、sh、nh2、or8、sr8、nhr8、nhoh、nr8oh、nhor8或nr8or8；

27、其中在式ic和id中，任一x为s或r1为sr8，或者两个x均为s且r1为sr8；

28、其中在式ie中，至少一个x为s；

29、y为ch、n或cr2；

30、z为ch、n或cr2；

31、r3、r4、r6、r7和r10各自独立地选自h、c1-22烷基、c2-22烯基、c2-22炔基、烯丙基、乙炔基、乙烯基、c1-22烷氧基、oh、sh、nh2、n3、cho、cn、cl、br、f、i或c1-22烷基，其任选地经一个或多个相同或不同的r9取代；

32、r3和r4与它们所连接的碳原子可以形成含有碳、氧、硫或氮的螺环并且任选地经一个或多个相同或不同的r9取代；

33、r6和r7与它们所连接的碳原子可以形成含有碳、氧、硫或氮的螺环并且任选地经一个或多个相同或不同的r9取代；并且

34、r8为甲基、烯基、炔基、乙烯基、烯丙基、卤素、卤化烷基、羟基烷基、酰基、脂质、香叶基、c1-22烷基，其任选地经一个或多个相同或不同的r9取代；

35、每个r9独立地选自烷基、氘代、卤素、硝基、氰基、羟基、氨基、巯基、甲酰基、羧基、烷酰基、氨基甲酰基、烷氧基、烷硫基、烷基氨基、(烷基)2氨基、烷基亚磺酰基、烷基磺酰基、芳基磺酰基、碳环基、芳基或杂环基；

36、r2为氘代、甲基、三氟甲基、氟、碘、烯基、炔基、乙烯基、烯丙基、卤素、卤化烷基、羟基烷基、酰基、c1-22烷基，其任选地经一个或多个相同或不同的r9取代，以及

37、第二抗病毒剂。

38、在本文公开的化合物或药学上可接受的盐的一些实施例中，a为o；a'为oh；u为o；r5为h；y和z为ch；并且r3、r4、r6、r7和r10各自独立地选自h、ch3、cd3、cf3、cf2h、cfh2、oh、sh、nh2、n3、cho、cn、cl、br、f或i。

39、在本文公开的化合物或药学上可接受的盐的一些实施例中，一个x为s并且另一个x为o；r3为h；r4为oh；r6为ch3；r7为oh；并且r10为h。

40、在本公开的进一步方面，组合物包含具有以下结构的化合物：

41、

42、或其药学上可接受的盐，以及第二抗病毒剂。

43、在本公开的其他进一步方面，组合物包含下式的化合物(β-d或β-l)：

44、

45、或其药学上可接受的盐，其中

46、u为nh、ch2、chf、cf2、c＝ch2、c＝chf、c＝cf2、o或s；

47、x为o、ch2、chf、cf2或cd2；

48、r5为h或d；

49、r2、r3、r4、r8和r9各自独立地选自h、c1-22烷基、c2-22烯基、c2-22炔基、烯丙基、乙炔基、乙烯基、c1-22烷氧基、oh、sh、nh2、n3、cho、cn、cl、br、f、i或c1-22烷基，其任选地经一个或多个相同或不同的r10取代；

50、r3和r4与它们所连接的碳原子可以形成含有碳、氧、硫或氮的螺环并且任选地经一个或多个相同或不同的r10取代；

51、r6和r7与它们所连接的碳原子可以形成含有碳、氧、硫或氮的螺环并且任选地经一个或多个相同或不同的r10取代；并且

52、r1为下式中的一者：

53、

54、y为o或s；

55、y1为o芳基或bh3-m+；

56、y2为oh或bh3-m+；

57、芳基为苯基、1-萘基、2-萘基、芳族、杂芳族、4-取代的苯基、4-氯苯基、4-溴苯基；

58、q为包含经至少一个硫酮、硫醇或硫醚取代的两个或更多个氮杂原子的杂环基，其中q任选地经一个或多个相同或不同的烷基、卤素、环烷基取代；

59、每个r10独立地选自烷基、氘代、卤素、硝基、氰基、羟基、氨基、巯基、甲酰基、羧基、烷酰基、氨基甲酰基、烷氧基、烷硫基、烷基氨基、(烷基)2氨基、烷基亚磺酰基、烷基磺酰基、芳基磺酰基、碳环基、芳基或杂环基；

60、r6为烷基、卤素、硝基、氰基、羟基、氨基、巯基、甲酰基、羧基、烷酰基、氨基甲酰基、烷氧基、烷硫基、烷基氨基、(烷基)2氨基、烷基亚磺酰基、烷基磺酰基、芳基磺酰基、碳环基、芳基或杂环基，其中每个r6任选地经一个或多个相同或不同的r10取代，以及

61、第二抗病毒剂。

62、在本文公开的化合物或药学上可接受的盐的一些实施例中，u为o；x为ch2；q为嘧啶，在所述嘧啶的2和/或4位处具有至少一个硫酮、硫醇或硫醚；r5为h；并且r2、r3、r4、r8和r9各自独立地选自h、ch3、cd3、cf3、cf2h、cfh2、oh、sh、nh2、n3、cho、cn、cl、br、f或i。

63、在本文公开的化合物或药学上可接受的盐的进一步实施例中，r1为y为o，y1为苯氧基，并且r6为异丙基。

64、在本公开的仍进一步方面，组合物包含下式中的一者的化合物：

65、

66、或其药学上可接受的盐，其中，

67、u为nh、ch2、chf、cf2、c＝ch2、c＝chf、c＝cf2、o或s；

68、r5为h或d；

69、r1为下式中的一者：

70、

71、y为o或s；

72、y1为o芳基或bh3-m+

73、y2为oh或bh3-m+

74、每个x独立地为o、s、nh、nr8、nhoh、nr8oh、nhor8或nr8or8；

75、r2为oh、sh、nh2、or8、sr8、nhr8、nhoh、nr8oh、nhor8或nr8or8；

76、其中在式ig和ih中，x中的一个为s或r2为sr8，或者两个x均为s且r2为sr8；

77、其中在式ii中，至少一个x为s；

78、w为ch、n或cr8；

79、z为ch、n或cr8；

80、r3、r4、r7、r9和r14各自独立地选自h、c1-22烷基、c2-22烯基、c2-22炔基、烯丙基、乙炔基、乙烯基、c1-22烷氧基、oh、sh、nh2、n3、cho、cn、cl、br、f、i或c1-22烷基，其任选地经一个或多个相同或不同的r10取代；

81、r3和r4与它们所连接的碳原子可以形成含有碳、氧、硫或氮的螺环并且任选地经一个或多个相同或不同的r10取代；

82、r7和r14与它们所连接的碳原子可以形成含有碳、氧、硫或氮的螺环并且任选地经一个或多个相同或不同的r10取代；并且

83、每个r10独立地选自烷基、氘代、卤素、硝基、氰基、羟基、氨基、巯基、甲酰基、羧基、烷酰基、氨基甲酰基、烷氧基、烷硫基、烷基氨基、(烷基)2氨基、烷基亚磺酰基、烷基磺酰基、芳基磺酰基、碳环基、芳基或杂环基；

84、芳基为苯基、1-萘基、2-萘基、芳族、杂芳族、4-取代的苯基、4-氯苯基、4-溴苯基；

85、r8为氘代、甲基、烯基、炔基、乙烯基、烯丙基、卤素、卤化烷基、羟基烷基、酰基、脂质、香叶基、c1-22烷基，其任选地经一个或多个相同或不同的r10取代；

86、r6为烷基、卤素、硝基、氰基、羟基、氨基、巯基、甲酰基、羧基、烷酰基、氨基甲酰基、烷氧基、烷硫基、烷基氨基、(烷基)2氨基、烷基亚磺酰基、烷基磺酰基、芳基磺酰基、碳环基、芳基或杂环基，其中每个r6任选地经一个或多个相同或不同的r10取代，以及

87、第二抗病毒剂。

88、在本文公开的化合物或药学上可接受的盐的其他实施例中，u为o；w和z为ch；r5为h；r1为其中y为o并且y1为苯氧基；并且r6为烷基。

89、在本文公开的化合物或药学上可接受的盐的进一步实施例中，r3、r4、r7、r9和r14各自独立地选自h、ch3、cd3、cf3、cf2h、cfh2、oh、sh、nh2、n3、cho、cn、cl、br、f或i。

90、在本文公开的化合物或药学上可接受的盐的进一步实施例中，化合物可以具有由式ia表示的结构，或其药学上可接受的盐，其中一个x为o并且另一个x为s。

91、在本文公开的化合物或药学上可接受的盐的其他进一步实施例中，r6为异丙基。

92、在本文公开的化合物或药学上可接受的盐的仍进一步实施例中，其中r5为h，r3为h，r4为羟基，r7为羟基，r14为甲基，r1为y为o，y1为苯氧基，并且r6为异丙基。

93、在本公开的进一步方面，组合物包含以下结构中的一者的化合物：

94、以及

95、第二抗病毒剂。

96、在本公开的一些方面，组合物包含下式的化合物(β-d或β-l)：

97、

98、

99、或其药学上可接受的盐，其中，

100、u为nh、ch2、chf、cf2、c＝ch2、c＝chf、c＝cf2、o或s；

101、x为o、ch2、chf、cf2或cd2；

102、r5为h或d；

103、q为包含经至少一个硫酮、硫醇或硫醚取代的两个或更多个氮杂原子的杂环基，其中q任选地经一个或多个相同或不同的烷基、卤素或环烷基取代；

104、r2、r3、r4、r8和r9各自独立地选自h、c1-22烷基、c2-22烯基、c2-22炔基、烯丙基、乙炔基、乙烯基、c1-22烷氧基、oh、sh、nh2、n3、cho、cn、cl、br、f、i或c1-22烷基，其任选地经一个或多个相同或不同的r10取代；

105、r3和r4与它们所连接的碳原子可以形成含有碳、氧、硫或氮的螺环并且任选地经一个或多个相同或不同的r10取代；

106、r8和r9与它们所连接的碳原子可以形成含有碳、氧、硫或氮的螺环并且任选地经一个或多个相同或不同的r10取代；

107、每个r10独立地选自烷基、氘代、卤素、硝基、氰基、羟基、氨基、巯基、甲酰基、羧基、烷酰基、氨基甲酰基、烷氧基、烷硫基、烷基氨基、(烷基)2氨基、烷基亚磺酰基、烷基磺酰基、芳基磺酰基、碳环基、芳基或杂环基；

108、r1为下式中的一者：

109、

110、y为o或s；

111、y1为oh或bh3-m+；并且

112、脂质如本文所述，以及

113、第二抗病毒剂。

114、在本文公开的化合物或药学上可接受的盐的一些实施例中，u为o；q为嘧啶，在所述嘧啶的2和/或4位处具有至少一个硫酮、硫醇或硫醚；并且r5为h。

115、在本文公开的化合物或药学上可接受的盐的一些实施例中，脂质可以为十六烷氧基丙基、2-氨基十六烷氧基丙基、2-氨基二十烷基、月桂基、肉豆蔻基、棕榈基、硬脂基、二十烷基、山嵛基、木蜡基或鞘脂，如本文所述。

116、在本公开的进一步方面，组合物包含以下结构中的一者的化合物：

117、

118、或其药学上可接受的盐，其中

119、r5为h或d；

120、u为nh、ch2、chf、cf2、c＝ch2、c＝chf、c＝cf2、o或s；

121、e为ch2或cd2；

122、r1为下式中的一者：

123、

124、y为o或s；

125、y1为oh或bh3-m+；

126、脂质如本文所述；

127、每个x独立地为o、s、nh、nr8、nhoh、nr8oh、nhor8或nr8or8；

128、r2为oh、sh、nh2、or8、sr8、nhr8、nhoh、nr8oh、nhor8或nr8or8；

129、其中在式ip和iq中，x中的一个为s或r2为sr8，或者两个x均为s且r2为sr8；

130、其中在式ir中，至少一个x为s；

131、w为ch、n或cr8；

132、z为ch、n或cr8；

133、r8为氘代、甲基、三氟甲基、氟、碘、烯基、炔基、乙烯基、烯丙基、卤素、卤化烷基、羟基烷基、酰基、脂质、香叶基、c1-22烷基，其任选地经一个或多个相同或不同的r10取代；

134、r3、r4、r6、r7和r14各自独立地选自h、c1-22烷基、c2-22烯基、c2-22炔基、烯丙基、乙炔基、乙烯基、c1-22烷氧基、oh、sh、nh2、n3、cho、cn、cl、br、f、i或c1-22烷基，其任选地经一个或多个相同或不同的r10取代；

135、r3和r4与它们所连接的碳原子可以形成含有碳、氧、硫或氮的螺环并且任选地经一个或多个相同或不同的r10取代；

136、r7和r14与它们所连接的碳原子可以形成含有碳、氧、硫或氮的螺环并且任选地经一个或多个相同或不同的r10取代；并且

137、每个r10独立地选自烷基、氘代、卤素、硝基、氰基、羟基、氨基、巯基、甲酰基、羧基、烷酰基、氨基甲酰基、烷氧基、烷硫基、烷基氨基、(烷基)2氨基、烷基亚磺酰基、烷基磺酰基、芳基磺酰基、碳环基、芳基或杂环基，以及

138、第二抗病毒剂。

139、在本文公开的化合物或药学上可接受的盐的一些实施例中，e为ch2；u为o；并且y和z为ch。

140、第二抗病毒剂可以选自二噁沙利、普来可那立、吡罗达韦、伐喷达韦、波卡帕韦或其组合。在一些实例中，第二抗病毒剂选自二噁沙利、普来可那立、吡罗达韦、伐喷达韦、波卡帕韦或其组合，并且化合物选自：

141、

142、还描述了用于治疗或预防病毒感染的药物组合物，其包含如本文公开的组合物以及药学上可接受的载体。在一些实施例中，药物制剂包含eidd-2023或其药学上可接受的盐、伐喷达韦和药学上可接受的载体。

143、还描述了包含如本文公开的组合物以及药学上可接受的载体的脂质体组合物。

144、描述了治疗由rna和dna病毒引起的感染的方法，该方法包括向有需要的宿主施用有效量的如本文公开的组合物。rna或dna病毒可以为小核糖核酸病毒、心病毒、肠病毒、柯萨奇病毒a、b和c、柯萨奇a16、ev-d68、ev-a71、鼻病毒、脊髓灰质炎病毒、埃可病毒、马鼻病毒、肝病毒、嵴病毒、副肠孤病毒、捷申病毒、杯状病毒，其包括诺如病毒、札幌病毒、兔病毒、水疱疹病毒、星状病毒、披膜病毒、黄病毒、肝炎病毒、冠状病毒、动脉炎病毒、弹状病毒、线状病毒、副粘病毒、正粘病毒、汉坦病毒、呼肠孤病毒、轮状病毒、双核糖核酸病毒、金色病毒、囊状病毒、低毒病毒、分体病毒、托托病毒(totovirus)、慢病毒、多瘤病毒、乳头瘤病毒、腺病毒、圆环病毒、小病毒、红病毒、β小病毒、阿留申病毒(amdovirus)、浓核病毒(densovirus)、艾特拉病毒(iteravirus)、短浓核病毒(brevidensovirus)、烟色大蠊浓核症病毒(pefudensovirus)、疱疹病毒1、2、3、4、5、6、7和8、痘病毒或肝脱氧核糖核酸病毒。

145、在一些实施例中，rna和dna病毒是肠病毒。因此，提供了治疗或预防肠病毒感染的方法，该方法包括向有需要的宿主施用有效量的本文所述的组合物或其药学上可接受的盐。在具体实施例中，组合物包含eidd-2023或其药学上可接受的盐、伐喷达韦和药学上可接受的载体。肠病毒感染可以选自由柯萨奇病毒a、b和c、柯萨奇a16、ev-d68、ev-a71、鼻病毒、脊髓灰质炎病毒和埃可病毒组成的组。在具体实例中，肠病毒感染是柯萨奇病毒，诸如柯萨奇a16。在本文公开的方法的一些实施例中，被治疗的宿主可以是免疫抑制的。